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Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Octobre 2006 Sources Étudiantes MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Les antibiotiques – Hilliare buys Année Universitaire 2007-2008 LES ANTIBIOTIQUES Introduction: - Chaque année en France: ? 100 millions de prescription d'ATB (antibiotiques) ? au moins 30 millions sont inutiles - la France est l'un des plus gros consommateurs européens d'ATB - usage excessif et désordonné des ATB ? émergence de résistances NB: Il existe néanmoins un espoir puisqu'il a été montré que si l'on prescrit correctement des ATB, les résistances diminuent. Historique: - fin XVIIème: Antoine Von Leeuwenhoek ?découverte d'animalcules (bactéries flagellées) - fin XIXème: Pasteur et Koch ?rôle des bactéries dans transmission des maladies. - 1929: Flemming, découverte fortuite de la pénicilline. - 1932: 1er sulfamide ?activité antibiotique ? 1939-1942: purification et utilisation de la pénicilline G en thérapeutique . Quelques définitions préalables: - Antibiotique: médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes. - Antibiogramme: examen de laboratoire permettant d'apprécier la sensibilité d'une bactérie prélevée chez un malade vis à vis de divers antibiotiques. - Bactériostatique (arrête la multiplication des bactéries) et bactéricide (tue les bactéries). - concentration minimale bactéricide (CMB) - concentration minimale inhibitrice (CMI) (importante dans le déterminisme des protocoles antibiotiques). – spectre d'activité (sous tend la prescription d'ATB).

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  • attention aux traitements pré-éxistants

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  • usage des locaux

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  • atb

  • allergie ? polaires

  • spectre d'activité


Publié le : dimanche 1 octobre 2006
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Octobre 2006
Sources Étudiantes
MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Les antibiotiques – Hilliare buys
Année Universitaire 2007-2008
LES ANTIBIOTIQUES
Introduction:
- Chaque année en France:
100 millions de prescription d’ATB (antibiotiques)
au moins 30 millions sont inutiles
- la France est l’un des plus gros consommateurs européens d’ATB
- usage excessif et désordonné des ATB
émergence de résistances
NB: Il existe néanmoins un espoir puisqu’il a été montré que si l’on prescrit correctement des ATB, les résistances
diminuent.
Historique:
- fin XVIIème: Antoine Von Leeuwenhoek
découverte d’animalcules (bactéries flagellées)
- fin XIXème: Pasteur et Koch
rôle des bactéries dans transmission des maladies.
- 1929: Flemming, découverte fortuite de la pénicilline.
- 1932: 1
er
sulfamide
activité antibiotique
1939-1942: purification et utilisation de la pénicilline G en thérapeutique .
Quelques définitions préalables:
- Antibiotique: médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes.
- Antibiogramme: examen de laboratoire permettant d’apprécier la sensibilité d’une bactérie prélevée chez un
malade vis à vis de divers antibiotiques.
- Bactériostatique (arrête la multiplication des bactéries) et bactéricide (tue les bactéries).
- concentration minimale bactéricide (CMB)
- concentration minimale inhibitrice (CMI) (importante dans le déterminisme des protocoles antibiotiques).
spectre d’activité (sous tend la prescription d’ATB).
Quelques questions à se poser:
- Faut-il prescrire une antibiothérapie ? (l’infection est elle bactérienne ?)
le médecin est il mauvais s’il n’en
prescrit pas..
- Faut-il faire un prélèvement bactériologique préalable ?
- Quel ATB choisir ?
- Quelle posologie ? (Dépend pharmacocinétique et pharmacodynamie).
monothérapie ou association ?
méconnaissance ATB
on donne 4 ou 5 ATB différents ce qui favorise
l’apparition de résistances.
Critères de choix d’un ATB:
- Liés à la bactérie et à sa sensibilité:
connaissance empirique
connaissance microbiologique
- du site infectieux
- du terrain:
état physiologique
état pathologique
NB: Attention aux publicités, vont pas forcément dans le sens de la santé publique (au contraire).
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Principes de prescription: recommandations de l’AFSAPS 2001:
Prescrire uniquement s’il existe une indication
Choisir l’ATB de rapport bénéfice / risque le plus favorable
Choisir l’ATB efficace avec le spectre le plus étroit possible
Prescrire une posologie adéquate
Choisir l’ATB avec le moins d’effet indésirable possible
Choisir le médicament le moins cher à efficacité égale
Effectuer un prélèvement avec antibiogramme lorsque c’est possible et exploitable
Attention aux traitements pré-éxistants
Association d’ATB:
Une monothérapie bien choisie suffit
sinon production d’effets secondaires et risque de résistance.
Objectif association:
- élargir le spectre (en cas d’infections à germes multiples, en cas de traitement empirique)
- obtenir une synergie ( essentiellement en associant 2 ATB bactéricides)
- diminuer l’émergence de sources résistances (tuberculose, infection nosocomiales).
NB: il s’agit d’associer 2 ATB qui n’agissent pas sur les mêmes mécanismes sinon 1 suffit.
Mauvais usages ?
traitement inutile
absence de prélèvement avant traitement
non prise en compte de l’écologie locale (résistances différentes selon le pays)
choix de molécules inappropriées (spectre insuffisant ou trop large)
- traitement mal conduit:
doses insuffisantes / trop élevées
intervalles trop courts / trop longs
surdosage ou résistance
voie d’administration inadaptée
- risque toxique non pris en compte
- pas d’adaptation aux résultats bactériologiques
rectifier toujours le traitement.
Index thérapeutique
= dose toxique
÷
dose thérapeutique (si effets secondaires dépendent de la dose).
On recherche toujours un index élevé car moins de risque d’effets secondaires + résistances.
Index élevé: pénicilline
Index faible: aminosides
la dose toxique est proche de la dose thérapeutique.
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Relation pK / pD (pharmacocinétique / pharmacodynamie):
Permet de modéliser l’efficacité des ATB.
Anticipation émergence nouvelles sources résistantes ?
Le dosage STP (Suivi Thérapeutique Pharmacologique):
Pour les ATB à index thérapeutique faible il faut doser l’ATB et faire un STP pour déterminer si la [C] est
efficace, si elle est toxique. Le STP permet de proposer une thérapeutique efficace chez les insuffisants rénaux, les
obèses, les diabétiques, c’est à dire ceux qui ont une pK modifiée. Le STP est aussi intéressant pour les index
thérapeutiques larges dans certaine population où l’on manque de données pK (sur patient insuffisant hépatique ou
rénal terminal par exemple).
Evolution des concentrations
Remarques:
CMI = concentration qu’il faut à minima pour empêcher la croissance bactérienne.
Attention C min et Cmi = 2 choses différentes.
Il existe plusieurs périodes:
C max toujours > à CMI
Période hachurée > CMI
Période < CMI
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On classe les ATB en deux grandes familles:
- Les ATB concentration-dépendants:
Leur concentration augmente en peu de temps d’où un
pic élevé >>> CMI.
C’est le cas des aminosides, des imidazolés et des fluoroquinolones.
De là découlent les différents types de posologie: avant on donnait les aminosides 3 X / jour pour « tuer vite et bien ».
1980, plus que 2 X / jour car on se rend compte que même efficacité + diminution de 20 à 30 % du taux de surdité
(effet secondaire indésirable). Aujourd’hui, 1 X / jour = aussi efficace et moins toxique (on a augmenté le rapport
bénéfices / risques).
- Les ATB temps-dépendants:
Ce sont ceux qui ont une concentration le plus longtemps possible > CMI (leur concentration augmente plus
lentement).
On retrouve entre autres les bêta lactamines (sauf rocéphine), les macrolides et les glycopeptides.
Classification des ATB:
On peut les classer selon différents critères:
-la structure chimique
-le mode d’action
-l’action antibactérienne
Choix « hybride »: action
structure
Exception: antituberculeux
action antibactérienne
Béta-lactamines:
- Pénicillines:
- pénicilline G
- pénicilline V: oracilline
- pénicilline M: Méthicilline
- pénicilline A: Ampicilline, Amoxicilline
- carboxy et uréido pénicillines: Pipéracilline
- Céphalosporines:
- 1
ère
génération: céphaloridine
- 2
ème
génération: céphamandole
- 3
ème
génération: ceftriaxone
Macrolides:
- Erythromycine
- Spiramycine
Quinolones:
infections urinaires et broncho-pulmonaires
- Quinolones de 1
ère
génération
acide nalidixique
- Fluoroquinolones:
- Péfloxacine
- Norfloxacine
Aminosides:
- Néomycines
préparation à usage local car toxique +++
- Gentamicine
Tétracyclines:
Doxycycline
Sulfamides:
Sulfaméthoxazole
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Mécanisme d’action
Pharmacodynamie:
- Plusieurs classes d’ATB ont le même mécanisme d’action. Ca ne sert donc à rien d’associer des
médicaments à l’intérieur de ces classes (risque de surdosage pour une efficacité qui ne sera pas augmentée
« comme si 2 pieds sur le même accélérateur ».
- Il existe des radicaux communs à chacune de ces classes (grande homogénéité de structure). Le jaune de
quinoléine (colorant) a un noyau commun avec les quinolones et fluoroquinolones.
Quand allergie, l’ATB peut
provoquer un choc anaphylactique.
- Les Bêta-lactamines: noyau bêta-lactame + une chaîne latérale
l’ampicilline et l’amoxicilline ont juste un
OH de différence.
Si une personne est allergique au noyau, elle est allergique à tous les bêta-lactamines (très grave car pas d’ATB de
« rechange »). Si elle n’est allergique qu’à la chaîne latérale, on pourra trouver un autre ATB de la même classe
susceptible de stopper l’infection.
Pharmacocinétique:
Pénicillines:
voie IV ou VO (voie orale) (pénicilline A et V)
faible liaison aux protéines
bonne diffusion tissulaire
métabolisme faible, peu intense ou inconnu !
demi-vie courte
excrétion essentiellement rénale (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, sauf péni V et M)
80%
d’excrétion rénale, 20% restant ?
méconnaissance métabolisme des bêta-lactamines
responsable
allergies ?
Glycopeptides:
- Teicoplanine:
usage hospitalier oral (colites et préparations digestives)
usage parentéral (germes sensibles)
- Vancomycine:
usage hospitalier parentéral (germes sensibles).
Utilisées sur germes méthicilline résistants.
Pratique d’un suivi des concentrations plasmatiques.
Index thérapeutique assez faible, il faut suivi thérapeutique (certaine concentration pour avoir efficacité).
Aminosides
( = Aminoglycosides, ce sont des sucres):
extrême parenté chimique entre les aminosides
très peu d’allergie
polaires +++ donc ne sont pas résorbés par voie digestive, on ne les utilise pas par voie digestive sauf pour
stérilisation et désinfection du tube digestif
très peu métabolisé (éliminés sous forme inchangée)
retrouvés tous au niveau urinaire
peu de liaison protéique
sites de distribution:
> +++ liquide synovial, ap. urogénital
> + placenta
> +/- oeil
> faible au niveau de l’os, bronche, LCR
> variable dans la salive
aminosides s’accumulent dans l’oreille
demi-vie dans l’oreille d’un aminoside = 80 à 150 heures
lésions in situ des cellules de la cochlée et surdité
irréversible + l’accumulation entraîne un problème nephrotoxique donc il y a diminution de l’excrétion des
aminosides et augmentation de la toxicité.
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Monitoring des concentrations sériques :
- traitement court (3 à 5 jours), contrôle:
de la valeur du 1
er
ou 2
ème
pic
de la valeur d’une vallée (C min) si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables.
- traitement long(illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée.
Remarque: les traitements par aminosides peuvent durer des mois à l’hôpital (sinon mort par infection). Dans
ces cas là, un contrôle très régulier est indispensable pour repérer l’apparition d’une insuffisance rénale.
Quinolones:
NB: travaille sur greffe de radicaux sur le noyau quinoléine commun
synthèse de meilleurs fluoroquinolones.
On divise les quinolones en génération:
1
ère
génération: acide nalidixique, pipémidique, etc.., actifs sur Gram négatif, traitement infection urinaire.
2
ème
génération (Fluoroquinolones) ATB systémiques:
- 2G « précoces » (péflo, norflo, oflo, lévo, ciprofloxacine) actives sur Gram positif sauf
streptocoques.
- 2G « tardives » (sparfloxacine) début d’activité sur pneumocoque.
3
ème
génération (trovafloxacine, moxifloxacine), ATB systémiques, activité sur Gram positifs
et anaérobies. Moxifloxacine efficace sur infection pulmonaire. Trovafloxacine retiré du
marché pour effets secondaires graves et mortels + pas si efficaces que ça.
Caractéristiques:
résorption digestive très bonne, exception : norfloxacine (50%)
liaison protéique faible (> ou = 30%)
distribution tissulaire importante
demi-vie comprise entre 3 et 10 heures
peu bio transformées
excrétion : - voie rénale et non rénale pour norflo, cipro, éno, fléroxacine
- voie rénale pour ofloxacine (risque si insuffisance rénale).
Macrolides:
Administration orale
1
er
passage hépatique
cycle entéro-hépatique
demi-vie variable de 1,5 à 40 heures (40h
attention au risque d’accumulation)
métabolisation hépatique +++ (> 87%)
élimination essentiellement biliaire et par les fèces
+++ : sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4
interactions qui
peuvent être très graves.
risque variable selon les molécules + selon équipement enzymatique de la personne : -
élevé : érythromycine
- modéré : clarithromycine, josamycine, midécamycine, roxythromycine
- faible : spiramycine, azithromycine, dirithromycine.
Sulfamides:
hypersensibilité, croisée
troubles hématologiques : anémie hémolytique aiguë, agranulocytose, anémie aplastique
reins : anurie, oligurie
reviennent à la mode
attention +++ risque agranulocytose
infections nosocomiales (faire NFS)
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Notes sur les 2 tableaux joints à ce cours:
Quinolones:
SNC: délires, hallucinations (surtout par voie IV
dose dépendant), convulsions, surtout
chez les personnes âgées (on leur donne des neuroleptiques alors qu’il suffit de diminuer la
dose). On note par ailleurs que les anti-paludéens peuvent avoir les même effets.
Tendinite: à 90% du tendon d’Achille très gênant chez personne âgées. Les FQ
s’accumulent dans les tendons
vasoconstriction + ischémie tendon
se casse au
moindre choc
facteur de risque = sport, il faut mettre des petits talons et descendre
doucement de son lit ! Il faut prévenir le patient : à la moindre douleur au niveau du talon, il
doit arrêter le traitement.
Phototoxicité: brûlure 2
ème
degré chez patients atteints de pneumocoxie à cause
phototoxicité due au traitement.
Tétracycline:
syndrome d’hypersensibilité (différent de l’allergie)
œdème, atteinte viscérale (poumon,
foie, rein, glande thyroïde, cœur).
Modifient sécrétion cytokines
lupus
Rifampicine: Induction enzymatique +++
Le mot de la fin:
Je crois avoir restitué le cours le plus fiablement possible mais il faut quand même préciser que
Mme Hilliaire a tenté de caser 2h en 1h30 ce qui ne rend pas forcément les choses plus faciles.
En conséquence si vous avez des critiques à apporter ou des éléments à ajouter n’hésitez pas à
nous contacter. Bon courage.
Familles d’antibiotiques
Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
Macrolides
- Diarrhées
- Douleurs gastriques
- Nombreuses interactions
médicamenteuses
- Syndrome cholestatique
- Nausées
- Vomissements
Quinolones
Fluorées ou non
- système nerveux central
- diarrhées
-tendinites,ruptures
tendineuses
- phototoxicité
- rashs
- choc anaphylactique
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Familles d’antibiotiques
Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
Pénicillines
- allergie
- bronchospasme
- anaphylaxie
- rashs, erythèmes
- arthralgies
- diarrhées
- colites
pseudomembraneuses
- convulsions (doses
élevées)
- anémie hémolytique
- neutropénie
Céphalosporines
- néphrotoxicité
(céphaloridine)
- rashs
- encéphalopathies (doses
élevées)
- hématologiques
- colite pseudo-
membraneuse
(sévère)
Familles d’antibiotiques
Effets secondaires ou toxiques
Fréquents (importants)
Rares
Aminosides
- néphrotoxicité
- ototoxicité
- rash
- urticaire
Tétracyclines
- néphrotoxicité
- hépatotoxicité (doses iv)
-
coloration
dentaire
(enfants)
- syndrome d’hs, lupus
induits
( minocycline++++)
- diarrhées
- rashs
- candidose
Rifampicine
- hépatotoxicité
- néphrotoxicité
- nombreuses IAM
Induction +++
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