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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
? ?%N?VUE?DE?LOBTENTION?DU? ?%0$5035%&-6/*7&34*5?%&506-064& ? $ÏLIVRÏ?PAR? $ISCIPLINE?OU?SPÏCIALITÏ? ? ? ? ? 0RÏSENTÏE?ET?SOUTENUE?PAR?? ? ? ?4ITRE? ? ? ? ? ? ? *529? ? ? %COLE?DOCTORALE? 5NITÏ?DE?RECHERCHE? $IRECTEURS ?DE?4HÒSE? 2APPORTEURS? LE? Institut National Polytechnique de Toulouse (INP Toulouse) Sciences de la Matière (SDM) Hydrogénation asymétrique de substrats azotés prochiraux en vue de l'obtention d'amines chirales primaires jeudi 22 avril 2010 Amandine FABRELLO Catalyse et Chimie de Coordination Madame Francine AGBOSSOU, D.R. CNRS, Université de Lille, ENSC Lille Monsieur Cornelis ELSEVIER, Professeur à l'Université d'Amsterdam Madame Carmen CLAVER, Professeur à l'Université de Tarragone Madame MyriamMALET-MARTINO, Professeur à l'Université Paul SABATIER de Toulouse Monsieur Philippe KALCK et Madame Martine URRUTIGOITY, Professeurs à l'INP - ENSIACET Madame Francine AGBOSSOU, D.R. CNRS, Université de Lille, ENSC Lille Monsieur Cornelis ELSEVIER, Professeur à l'Université d'Amsterdam Monsieur Philippe KALCK, Professeur à l'INP - ENSIACET, Toulouse Madame Martine URRUTIGOITY, Professeur à l'INP - ENSIACET, Toulouse Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), Equipe Catalyse et Chimie Fine

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Publié le : jeudi 1 avril 2010
Lecture(s) : 97
Source : ethesis.inp-toulouse.fr
Nombre de pages : 359
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Hydrogénation asymétrique de substrats azotés prochiraux en vue de l'obtention d'amines chirales primaires
*529฀ Madame Francine AGBOSSOU, D.R. CNRS, Université de Lille, ENSC Lille Monsieur Cornelis ELSEVIER, Professeur à l'Université d'Amsterdam Madame Carmen CLAVER, Professeur à l'Université de Tarragone Madame Myriam MALETMARTINO, Professeur à l'Université Paul SABATIER de Toulouse Monsieur Philippe KALCK et Madame Martine URRUTIGOITY, Professeurs à l'INP  ENSIACET
%COLE฀DOCTORALE฀ Sciences de la Matière (SDM) 5NITÏ฀DE฀RECHERCHE฀ Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), Equipe Catalyse et Chimie Fine $IRECTEURS ฀DE฀4HÒSE฀ Monsieur Philippe KALCK, Professeur à l'INP  ENSIACET, Toulouse Madame Martine URRUTIGOITY, Professeur à l'INP  ENSIACET, Toulouse 2APPORTEURS฀ Madame Francine AGBOSSOU, D.R. CNRS, Université de Lille, ENSC Lille Monsieur Cornelis ELSEVIER, Professeur à l'Université d'Amsterdam
Hydrogénation asymétrique de substrats azotés prochiraux en vue de l’obtention d’amines chirales primaires
Amandine FABRELLO Directeurs de thèse : Philippe KALCK, Martine URRUTIGOÏTY Responsables industriels : Fabrice LEBORGNE, Serge CALET, Philippe RIVIERE 
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«Ceux qui vivent, ce sont ceux qui luttent ; ce sont Ceux dont un dessein ferme emplit l'âme et le front, Ceux qui d'un haut destin gravissent l'âpre cime. Ceux qui marchent pensifs, épris d'un but sublime. Ayant devant les yeux sans cesse, nuit et jour, Ou quelque saint labeur ou quelque grand amour. … » Victor Hugo Paris, décembre 1848, Les Châtiments Je dédie ce travail à mes parents, Léon et Nicole qui, Quelle que soit la couleur du ciel, ont toujours été présents, A ma sœur, Julie, qui m’a ouvert les yeux et le cœur, A mon chéri, Alexis, mon plus impitoyable allié. A tous ceux qui, mus par une lumière intérieure avancent, toujours.
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Remerciements Je tiens à remercier la société HOLIS Technologies et en particulier son président, Monsieur Philippe Rivière pour m’avoir accordé leur confiance et m’avoir permis de vivre cette expérience de contrat CIFRE et à cette occasion de découvrir le monde passionnant et rempli de défis des PME. Je voudrais remercier le Professeur Philippe Kalck pour avoir rendu possible cette collaboration et pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire. Merci d’avoir supporté mes questions et mes interrogations parfois matinales ! Merci au Professeur Philippe Kalck et au Professeur Martine Urrutigoïty, mes directeurs de thèse pour ces trois années intenses et riches en émotions qui auront été formatrices à bien des niveaux ! Je tiens à remercier Madame Francine Agbossou et Monsieur Cornelis Elsevier, les rapporteurs de ce travail pour avoir accepté de lire mon manuscrit ainsi que Mesdames Carmen Claver et Myriam Malet-Martino, membres du jury. Merci pour toutes leurs questions lors de la soutenance et la discussion qu’ils ont rendue possible ; leurs questions et leurs remarques me suivront dans la suite de mes recherches. Je tiens à remercier tous les membres de l’équipe Catalyse et Chimie Fine. Tout d’abord, son nouveau responsable, Philippe Serp, merci pour le soutien et les bons conseils ! Un grand merci ensoleillé à Boris pour sa bonne humeur, à Mustapha pour son sourire, merci à Sylvie pour son rire, aux Espagnoles Eva et Laura, sans qui rien n’aurait été pareil! Merci à Lucie pour le travail que nous avons réalisé ensemble, ce fut un plaisir, et pour ton sens inné du dépannage de mon autoclave, surtout en matière de fuites ! Merci à Julien, mon collègue de bureau de m’avoir supportée, merci pour les chansons et les discussions !!! Merci à Jérôme, pour ton implication dans le déménagement du laboratoire (que de souvenirs !!!) et le réaménagement (que de souvenirs aussi !), merci pour les dernières répétitions et les bons conseils !!! Un grand merci à tous les membres de l’équipe pour leur gentillesse, leur disponibilité et leur accueil ! Merci aux étudiants de l’école, et les étudiants en échange ERASMUS avec qui j’ai pu travailler et qui m’ont donné l’opportunité d’un échange très enrichissant ! Merci à tous, et bonne continuation à tous !!! Merci à tous mes collègues de la société HOLIS Technologies de Toulouse et du site de Lacq, de l’analytique, de la synthèse et du développement pour leur gentillesse, leurs conseils et leur savoir-faire ! Une pensée particulière à Daniel (DiopDiop ! !) et à Edgar, les collègues des premières heures, pour leur sourire et leur bonne humeur. Ces trois années de thèse furent l’occasion d’échanges particulièrement enrichissants tant au niveau de la chimie qu’au niveau humain. Un grand merci aux services de la Structure Fédérative en particulier à l’équipe de spectrométrie de Masse (Cathy Claparol, Eric Leroy, Nathalie Martins) et à l’équipe de diffraction des Rayons X (Laure Vendier et Sonia Ladeira) pour avoir répondu à toutes mes questions !!! Merci à Yannick Coppel du service RMN du Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) pour les études RMN sur le 500 MHz. Merci à l’équipe du Laboratoire de Physique et Chimie des Nano-Objets (LPCNO), Chiara Dinoi, Laurent Maron, et Lionel Perrin, pour leur travail réalisé en DFT, pour la richesse de leurs échanges et la rédaction de la publi ! Une attention et un merci tout spécial à l’équipe du libre service de RMN du LCC, Francis Lacassin et David Paryl, et du service d’électrochimie, Alix Saquet et Alain Moreau ! Merci Francis, Merci David pour toutes
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les heures de manips, les améliorations ‘aux petits oignons’ des manips et du logiciel de RMN ! Merci d’avoir joué le jeu de la sorte pour l’étude des rhodiums !!! Merci à Alix et Alain pour les analyses en Electrochimie ! Merci surtout pour la bonne humeur et la patience que vous avez eue ! Merci pour le plaisir d’avoir pu travailler avec vous et les cafés-sourires qui étaient comme des grandes bouffées d’oxygène !!! Un MERCI particulier à quelqu’un de particulier que j’ai découvert et appris à apprécier au fil des années, Odile Dechy-Cabaret. Plus qu’une collègue, oserais-je dire une amie, avec qui, des séances de piscine aux pauses chocolat, nous avons vécu beaucoup de choses. Je retiendrai ceci : 1. « l’ordre a trois vertus … » dont je ne me souviens jamais, 2. « vive les tableaux ! » 3. « quel est ton objectif ??? ». Tu retiendras… : 1. « Le temps règle toujours les choses, on n’y échappe pas », 2. « t’inquiète pas, ça se fera… » et, 3. « il en faut peu pour être heureux… » Merci pour le soutien moral (trop d’exemples !), physique (chocolat !), logistique (soutien technique de la visio le jour de la soutenance !!!), la franchise (au moins on sait où on en est !) et la pertinence scientifique (Ô, douceurs de la lecture et de la relecture !!!) qui ont fait la différence ! Un merci tout particulier à Françoise Sylvestre (un peu la « maman » de tous les chimistes à l’ENSIACET !) pour son implication dans le département chimie, sa gentillesse et ses gentils mots ! Merci aussi à Adeline Mourato de la scolarité de l’ENSIACET qui a toujours été présente et efficace durant mes 6 années à l’ENSIACET. Je tiens à remercier tous les personnels de l’ENSIACET, le service informatique, les services techniques, le service de la reproduction et l’administration. Merci à tous les personnels du Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC). Merci à eux pour avoir été toujours présents ces trois dernières années. Merci à Monsieur Topin et à Monsieur Henri Miclot (Société Top industrie) pour leur savoir-faire, leur expertise et leur disponibilité. Merci à Monsieur Perez (société Perkin-Elmer) et à Monsieur Griffaton et Monsieur Dupont (société Restek) pour leur aide et leur disponibilité dans le suivi de la maintenance des chromatos du laboratoire ! Je ne citerai pas tous ceux auxquels je pense, je sais qu’ils se reconnaîtront et qu’ils savent combien ils ont compté et comptent pour moi ; je dirai seulement un grand et très profond merci à tous mes amis, ceux des pauses cafés, des soirées improbables, desweek-endsinoubliables, ceux qui étaient là, ceux qui étaient plus loin, parfois trop loin, qui me rappelaient qu’il y avait une vie autour et combien elle était précieuse ! Merci à mes profs de danse. Merci à vous qui m’avez permis de m’évader et de trouver un équilibre. Je vous souhaite beaucoup d’amour et de bonheur dans vos vies. Merci à chacun des membres de ma famille car chacun à sa manière m’a aidée à me construire au fil des années. Merci à mes grands-parents qui, encore présents ou non, sont comme des pierres vivantes en moi et m’ont transmis des valeurs fondamentales de travail et de persévérance. Un immense merci à mes parents, Nicole et Léon, et à ma sœur, Julie, qui m’ont toujours soutenue et supportée, qui ont toujours su trouver les mots quand il le fallait, quand je doutais, pour me faire avancer. Merci à eux de m’avoir toujours rappelé combien il est important d’être fidèle à soi-même. Merci à mon chéri, Alexis, pour avoir résisté à mes angoisses, mes accès d’humeur, « mes envies de chocolat » et pour son sens critique parfois acerbe, mais qui a contribué à me construire et à me faire progresser. Une marche est franchie, reste à construire la suite.
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Sommaire Sommaire REMERCIEMENTS ........................................................................................................................................................ 5SOMMAIRE ..................................................................................................................................................................... 9ABREVIATIONS ........................................................................................................................................................... 13INTRODUCTION GENERALE AU TRAVAIL DE THESE .................................................................................... 17CHAPITRE ISYNTHESE ET CARACTERISATION DES IMINES, ENAMINES ET OXIMES MISES EN ŒUVRE EN HYDROGENATION ET DES AMINES ETALONS ........................................................................... 22I.PRESENTATION DES MOLECULES CIBLES:ACTIVITE ET SYNTHESE...................................................................... 23I.1.Etude bibliographique sur les dérivés des 2-aminotétralines ................................................................... 23I.1.1Synthèse par amination réductrice pour accéder à la 2-aminotétraline ..................................................................23I.1.2Synthèse par hydrogénation catalytique homogène de l’aminotétraline ................................................................26I.2.29Etude bibliographique des dérivés benzoxathiépines et leur utilisation comme principes actifs ............. I.3.Etude bibliographique des dérivés d’aminoindanes ................................................................................. 32II.SYNTHESE DINTERMEDIAIRES INSATURES AZOTES ET DES AMINES RACEMIQUES CORRESPONDANTES............... 36II.1.Etude bibliographique de la synthèse d’intermédiaires insaturés azotés et de leur réduction ................. 36II.1.1Synthèse des imines et des énamines .....................................................................................................................36II.1.2Synthèse des oximes ..............................................................................................................................................41II.1.3Synthèse d’étalons racémiques par réduction chimique stœchiométrique..............................................................42II.2.Mise en œuvre et caractérisation .............................................................................................................. 46II.2.1Synthèse d’imines et d’énamines modèles et réduction .........................................................................................46II.2.2Synthèse et réduction des imines et énamines des molécules cibles ......................................................................54II.2.3Synthèse et caractérisation des oximes et de l’amine primaire correspondante .....................................................6815 III.CARACTERISATION PARRMNN :MISE EN ŒUVRE DE LA SPECTROSCOPIERMNDANS LA DETERMINATION , DE LA STRUCTURE DES INTERMEDIAIRES AZOTES INSATURES ET SATURES................................................................... 76III.1.76Eléments techniques de mise en œuvre ..................................................................................................... 14 15 III.1.1Présentation générale des caractéristiques des noyaux N..........................................................................76N et 15 III.1.2Facteurs expérimentaux du noyau N : .................................................................................................................77III.1.3Déplacements chimiques de l’azote .......................................................................................................................78III.2............................................................................. 81Construction de l’échelle des déplacements chimiques III.2.1Caractérisation d’amines et d’énamines.................................................................................................................81III.2.2Etude des imines et des oximes..............................................................................................................................86III.2.3Etude du liquide ionique [BMIM][PF6] .................................................................................................................91III.2.4Conclusion récapitulative des familles...................................................................................................................91III.3.92Mise en œuvre dans la détermination d’un mélange imine/énamine ........................................................ CHAPITRE IISYNTHESE D’AMINES PRIMAIRES PAR HYDROGENATION DE DIFFERENTS SUBSTRATS AZOTES PROCHIRAUX. .................................................................................................................... 98I.ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE LHYDROGENATION DES SUBSTRATS PROCHIRAUX AZOTES.................................. 98I.1.Etude bibliographique de l’hydrogénation des énamines, des imines N-benzylées. Cas particulier des énamides.................................................................................................................................................................. 98I.1.1Réactivité des systèmes catalytiques......................................................................................................................99I.1.2Mécanismes d’hydrogénation ..............................................................................................................................120I.1.3Hydrogénation en milieu liquide ionique.............................................................................................................126I.2.Etude bibliographique de l’hydrogénation des oximes ........................................................................... 128I.2.1Hydrogénation des oximes en amines primaires par des catalyseurs hétérogènes ...............................................129I.2.2Hydrogénation des oximes en amines primaires par des catalyseurs homogènes ................................................131I.2.3Les oximes, réactifs dans la synthèse des énamides.............................................................................................133I.2.4Mécanisme d’hydrogénation des oximes .............................................................................................................137II.ETUDES CATALYTIQUES SPECIFIQUES................................................................................................................ 138II.1........................................................................ 139Etude de l’hydrogénation d’imines N-benzylées modèles II.1.1Hydrogénation de l’imineN-benzylée de la cyclohexanone ................................................................................139II.1.2Hydrogénation de laN-benzyl-(1-phényléthylydène)-amine ...............................................................................141II.2.143Etude de l’hydrogénation du Projet II .................................................................................................... II.2.1Mise en œuvre de la voie benzylamine ................................................................................................................144II.2.2Mise en œuvre de la voiea-méthylbenzylamine .................................................................................................152II.2.3Synthèse des points clés.......................................................................................................................................155II.3................................... 156Hydrogénation de l’énamine de la N-méthylbenzylamine 7-méthoxy-2-tétralone III.HYDROGENATION DES OXIMES..................................................................................................................... 163
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Sommaire III.1.Hydrogénation de l’oxime de l’indanone................................................................................................ 163III.2.175Mise en œuvre de l’hydrogénation d’autres substrats oximes ................................................................ III.2.1Hydrogénation de l’oxime de la cyclohexanone ..................................................................................................175III.2.2Hydrogénation de l’oxime de la 1,5-benzoxathiépin-3-one .................................................................................177CHAPITRE IIIETUDE DU CYCLE CATALYTIQUE ET DU MECANISME D’HYDROGENATION .... 182I.ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE DES CATALYSEURS DHYDROGENATION.............................................................. 182I.1.182Propriétés des ligands dans les complexes métalliques porteurs de ligands phosphorés....................... I.1.1Introduction des ligands phosphorés en catalyse homogène ................................................................................182I.1.2Propriétés des ligands phosphorés .......................................................................................................................186I.1.3Chiralité des ligands phosphorés..........................................................................................................................189I.2.Etudes par RMN des complexes du rhodium contenant des ligands phosphorés ................................... 19231 I.2.1P .......................................................................................................................................192Spectroscopie RMN 103 I.2.2Spectroscopie RMN Rh ...................................................................................................................................196I.3.Etudes théoriques et spectroscopie utilisées comme outils de compréhension du mécanisme d’hydrogénation .................................................................................................................................................... 202II.ETUDE SPECTROSCOPIQUE ET THEORIQUES DES PRECURSEURS DU RHODIUM.................................................... 204II.1.Etude préalable du complexe précurseur dimère du rhodium. ............................................................... 204II.2.Etude d’une famille de complexes cationiques du rhodium en RMN multinoyaux ................................. 2061 31 31 II.2.1de la sphère de coordination..................................................................................207et P H, C Etude en RMN 103 II.2.2Influence sur le déplacement chimique du Rh .................................................................................................214II.3.Corrélation des données spectroscopiques et des calculs théoriques..................................................... 222II.3.1Etude structurale par DFT....................................................................................................................................223II.3.2Etude de l’influence du diène...............................................................................................................................225II.3.3Etude des propriétés du ligand .............................................................................................................................227III.ETUDE DE LA REACTIVITE DES PRECURSEURS CATIONIQUES......................................................................... 230III.1.1nioaténogdrHysruesrucérpsed....ues.oniqcati................231....................................................................................III.1.2..............................................245Réactivité des complexes sous pression en présence de l’oxime de la 1-indanone 103 III.1.3Comparaison des déplacements chimiques Rh mesurés...................................................................................253CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES................................................................................................. 256CHAPITRE IVPARTIE EXPERIMENTALE GENERALE ............................................................................ 260I.OUTILS ANALYTIQUES ET MISE EN ŒUVRE........................................................................................................ 260I.1.Chromatographie sur couche mince (CCM) et colonne séparative ........................................................ 260I.2.Appareillage utilisé en Chromatographie en Phase Gazeuse................................................................. 260I.3.261Chromatographie couplée masse GC-MS............................................................................................... I.4.262Appareillage et méthodes en HPLC........................................................................................................ I.5.Analyses en LC-MS ................................................................................................................................. 262I.6.263Appareillage des analyses en spectrométrie de masse............................................................................ I.7.............................................................................................................................. 263Analyses élémentaires I.8.Mesures du pouvoir rotatoire ................................................................................................................. 263I.9.263Appareillage utilisé en Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ......................................................... I.10.264Appareillage Infra-Rouge (IR)................................................................................................................ I.11................................................................................................... 264Analyses par diffractions des Rayons X I.12.Caractéristiques générales des matériels mis en jeu et présentation des résultats................................. 265II.PROTOCOLES DES SYNTHESES ORGANIQUES ET CARACTERISTIQUES DES REACTIFS ET DES PRODUITS OBTENUS266II.1........................... 266Références et caractérisations techniques et analytiques des composés commerciaux II.1.1Cétones commerciales .........................................................................................................................................266II.1.2........les.....moemcraimAnisec............................................................................................................2.76................II.1.3................................................................................................962......laicremm.......ecoeimOx................................II.1.4Références et caractérisations des réactifs ...........................................................................................................269II.2.269Protocoles de synthèse des imines et énamines ...................................................................................... II.2.1Présentation des protocoles généraux ..................................................................................................................269II.2.2....selèdomseluécolmesdesudEt........................................................................................................71.2................II.2.3Caractérisation des amines obtenues par réduction..............................................................................................274II.3.276Molécules Projet I................................................................................................................................... II.3.17-méthoxy-3,4-dihydro-1H-naphthan-l-2-one ou 7-méthoxy-2-tétralone ............................................................276II.3.2(7-méthoxy-3,4-dihydro-naphthalèn-2-yl)-(1-phényl-éthyl)-amine .....................................................................277II.3.3Noxy-méthdihy3,4-anhprd-onè2-htlami-al)-y......ne................eB-lyzn-7(-................................................27..7........II.3.41-(7-Méthoxy-3,4-dihydro-naphthalèn-2-yl)-pipéridine: .....................................................................................278II.3.5Synthèse de l’intermédiaire au chrome ................................................................................................................279II.3.6Synthèse de l’oxime de la 7-méthoxy-2-tétralone................................................................................................279II.3.7Synthèse d’étalons par amination réductrice indirecte :N-méthylbenzyl-7-méthoxy-2-tétraline.........................281
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