Présentée pour obtenir le titre de

De
Publié par

Niveau: Supérieur
THÈSE Présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR Spécialité : Chimie Théorique Par Thomas FLEURENTDIDIER Etude théorique du mécanisme de la réaction d'Ing-Manske. Application à la synthèse stéréosélective du pyrazépate de méthyle Présentée devant le jury formé de : A. DEDIEU Directeur de Thèse A. VARNEK Co-directeur de Thèse A. MILET Présidente, Rapporteur Externe M. MIESCH Rapporteur Interne G. MONARD Rapporteur Externe J. LAGOUARDAT Examinateur Soutenue le 16 Novembre 2007, à l'Université Louis Pasteur de Strasbourg

  • belle-soeur isabelle

  • synthèse stéréosélective du pyrazépate de méthyle

  • sens aigü de la rigueur scientifique

  • rapporteur externe


Publié le : jeudi 1 novembre 2007
Lecture(s) : 28
Source : scd-theses.u-strasbg.fr
Nombre de pages : 223
Voir plus Voir moins




THÈSE


Présentée pour obtenir le titre de


DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ LOUIS PASTEUR

Spécialité : Chimie Théorique

Par

Thomas FLEURENTDIDIER



Etude théorique du mécanisme de la réaction
d’Ing-Manske.
Application à la synthèse stéréosélective du
pyrazépate de méthyle




Présentée devant le jury formé de :

A. DEDIEU Directeur de Thèse
A. VARNEK Co-directeur de Thèse
A. MILET Présidente, Rapporteur Externe
M. MIESCH Rapporteur Interne
G. MONARD Rapporteur Externe
J. LAGOUARDAT Examinateur

Soutenue le 16 Novembre 2007, à l’Université Louis Pasteur de Strasbourg
2

















Je tiens à remercier tout particulièrement Sanofi-Aventis pour le
financement de cette thèse et le soutien qu’ils ont pu m’apporter tout au
long de mon travail. Les rencontres avec M. Lagouardat et son équipe ont
toujours été fructueuses et ont beaucoup apporté à ce travail, de même que
les discussions avec les participants lors des annuelles « journées thèse ».

3
4




L'écriture de cette thèse n'aurait jamais pu s'écrire sans l'aide et le soutien d'un grand
nombre de personnes. Tout d'abord Alexandre « Sacha » Varnek qui par ses conseils avisés a
toujours réussi à appuyer là où il fallait et a permis d'aiguiller convenablement mes travaux.
Mais aussi Chantal et les « resquilleurs », que je ne dénoncerai pas ici, que je remercie pour
leur aide et leur bonne humeur contagieuse. Un grand merci aux membres de l'annexe pour
m'avoir appris l'intérêt de la pause de 10h, de midi, de 16h et l'existence de toutes celles entre
ces heures. Mention spéciale à Peyo pour la qualité de son jeu bloodbowlistique. Carole,
Sylvie et Lily pour toute l'aide apportée et parce que beaucoup savent tout le travail qu'elles
fournissent (ou ont fourni).
Je veux dédier cette thèse à mes parents et mes frères, car sans eux, sans leur soutien,
je me serai arrêté bien avant. Mais aussi à ma belle-soeur Isabelle et à mon neveu Lucas, les
deux seuls pour lesquels j'ai traversé la France en un week-end.
Je tiens à remercier Docteur Flo et Mister Seb et à celles qui les supportent pour nos
aventures virtuelles (ou pas) et capillaires (ou pas) et pour toutes celles qui restent à venir. A
mes « Lily et Marshall » (s'ils se reconnaissent), vous avoir comme amis et colloc' c'est
legen... dary! A mes sodales de la Tour du Renouveau qui m'ont vraiment aidé à tenir le coup,
surtout vers la fin. A tout mes ami(e)s de Baskie qui m'ont tant apporté depuis 10 ans déjà.
Je voudrai remercier deux de mes professeurs de prépa : M. Plaidy et Mme Champault
qui furent des professeurs qui ont beaucoup compté pour moi.
Mais je voudrais surtout remercier Aurélie, qui a partagé avec moi ces 3 années et qui
a su les embellir et en simplifier la fin.

Enfin, je voudrai dire à Alain plus que merci. Ces trois années m'ont appris bien plus
qu'un sens aigü de la rigueur scientifique dont vous êtes dépositaire. Votre patience, et on sait
qu'il en faut avec moi, et votre pédagogie ont permis à l'organicien que j'étais de devenir le
docteur que je suis. Je reste cependant un cas désespéré pour certains domaines, mais vous n'y
pouviez rien, je n'ai jamais été un grand lecteur.



« Dans le doute, obstines-toi »

5 Contexte de l’étude




Introduction et Contexte de l’étude




1-3
La réaction de Gabriel est une réaction très connue pour la synthèse d’amines
primaires à partir de dérivés halogénés (schéma 1).

O
OO
O
OH
+
NRRX N RNHK ++ O 2
O
O O
Schéma 1 : schéma de la synthèse de Gabriel


Mais les conditions de cette réaction (base forte, température élevée, temps de réaction
7
élevé) rendent son application difficile pour certaines molécules. La réaction d’Ing-Manske ,
en utilisant l’hydrazine, permet d’obtenir l’amine primaire dans des conditions plus douces et
avec de un temps de réaction diminué.

O
O
N H NH2 4
RNHNR 2+EtOH NH
O O
Schéma 2 : schéma de la réaction d’Ing-Manske


La réaction d’Ing-Manske présente aussi l’avantage de pouvoir être catalysée soit par
une base soit par un acide, en fonction de l’amine que l’on cherche à libérer. Cette réaction est
aussi couramment utilisée pour la déprotection d’amines inactivées par le groupement
phtalimide.

Le mécanisme précis de cette réaction reste cependant largement ignoré, alors que son
utilisation peut parfois mener à des résultats inattendus. Ainsi, l’équipe de Sanofi-Aventis fut
récemment confrontée à un problème de sélectivité lors de la synthèse de la molécule du

7 Contexte de l’étude
pyrazépate de méthyle par cette réaction (schéma 3). Alors que la réaction avec le (S,S)-
phtalapyrazépate mène au produit attendu, le (S,S)-pyrazépate de méthyle, l’autre
diastéréoisomère (le (S,R)-phtalapyrazépate) réagit différemment et mène à une impureté. Les
expérimentations menées en laboratoire n’ont pas permis de comprendre les raisons de cette
diastéréosélectivité, ni d’obtenir le produit (S,R). L’explication à donner à cette observation a
constitué le point de départ de notre étude.



O
O
N
N
10 1) N H , EtOHN 2 2 4 Produit (S,S) O 10 2N
2) AcOH, H ON 2
OO NH2OOMe O
O
OMe
NH
210 N O
N
HO O
O Impureté
OMe
N
1) N H , EtOH
2 4
10 2N O
2) AcOH, H O2 O
N
OO
OMe N
O
10 2 Produit (S,R) N
NH2O
O
OMe
Schéma 3 : schéma réactionnel de la déprotection du phtalapyrazépate de méthyle



Comme le protocole expérimental de l’équipe de Sanofi-Aventis faisait état de
l’utilisation d’éthanol comme solvant ainsi que de conditions acides, nous avons cherché à
déterminer le mécanisme de la réaction dans ces conditions. Bien que plusieurs études
cinétiques aient été réalisées sur le mécanisme de la réaction d’Ing-Manske en milieu basique
4,5, aucune, à notre connaissance, n’a été menée en milieu acide. Toutefois, une étude
6
éxpérimentale de Mc Murry et al. mettent en avant deux voies réactionnelles. (Schéma 4)





8 Contexte de l’étude


N H O O2 4 O
H N2 N HN HNR
HNRNH

3 O +RNH O O 21 Voie A 5A

Voie B
-H O2
O R
HN

H N N2 N

6 RNH N2 O 5B H

O
Schéma 4 : mécanismes proposés pour la réaction d’Ing-Manske.

Les deux voies suivent le même principe, mais le produit final pour l’une est le
phtalhydrazide 5A tandis que pour l’autre, le produit final est un bicycle à 9 atomes : le N-
aminophtalimide 5B.

A priori les conditions réactionnelles orientent la réaction vers l’un ou l’autre des
mécanismes. Ainsi, dans des conditions acides et thermodynamiques, le premier mécanisme
(appelé « Voie A ») est préféré. Dans des conditions basiques et avec un excès d’hydrazine, le
second mécanisme (appelé « Voie B ») servirait à former le N-aminophtalimide 5B qui
4,5 servirait d’intermédiaire avant la formation du phtalhydrazide 5A selon le mécanisme
réactionnel montré par le schéma 5 :
O OO
- H O H NOH 2 2H N N2 N
H N N2H RNH
RNH
ORNHO O 3 H O 2
-RNH2
- OH
O
O O
NH NHHN 2
H N N 2
HN NH NH 2

5B OO5A O

Schéma 5 : mécanisme postulé en présence d’un excès d’hydrazine et en milieu basique




9 Contexte de l’étude
6Toutefois, McMurry et al. font état dans leur publication de l’impossibilité d’obtenir
le produit 5B malgré les nombreuses tentatives expérimentales mises en œuvre. Il semble
donc que la voie B soit difficilement réalisable dans les conditions expérimentales mises en
place par l’équipe de Sanofi-Aventis.

L’intermédiaire phtalazinone 6 quant à lui aurait pu être un intermédiaire logique à
7-9 6
l’utilisation de l’hydrazine . Mais les expériences qui ont été menées par McMurry et al.
ont aussi toutes montré l’impossibilité d’obtenir le phtalazinone 6 dans ces conditions. La
possibilité de la formation du phtalazinone ayant été démentie expérimentalement, nous
n’avons pas orienté nos recherches en ce sens et nous avons donc centré nos études sur le
mécanisme des voies A et B. Ce type de mécanisme laisse penser que les états de transition
pourraient être des états zwitterionniques permettant le transfert de protons d’un azote vers
l’autre, voir le schéma 6.











La thèse présente dans un premier temps (chapitre I) les calculs de calibration que
nous avons réalisé afin de déterminer la méthodologie la plus adaptée à ce type de molécules.
Le modèle choisi est le N-méthylphtalimide, où le groupement CH modélise les groupements 3
alkyles protégés par le phtalimide (schéma 4), et le solvant considéré est le méthanol.

Le chapitre II présente ensuite les résultats obtenus en phase gazeuse pour le N-
méthylphtalimide. Les interactions avec le méthanol ont été prises en compte tout d’abord par
l’utilisation de molécules explicites (chapitre III) mais aussi en tenant compte des effets à
longue distance grâce à l’utilisation de la méthode PCM (chapitre IV). Nous avons ensuite
recherché une méthodologie (chapitre V) qui permettrait de modéliser le N-méthylphtalimide
afin de faciliter l’étude de la réaction d’Ing-Manske avec d’autres substituants plus étendus
que le méthyle. Le dernier chapitre de ce travail montre l’application des résultats aux
molécules de pyrazépate

O
O
N H NH2 4
CH NHNMe 3 2+Méthanol NH
O O
Schéma 4 : schéma réactionnel de la réaction modèle étudiée

10

Soyez le premier à déposer un commentaire !

17/1000 caractères maximum.

Diffusez cette publication

Vous aimerez aussi