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THESE Présentée pour obtenir le grade de DOCTEUR DE l'UNIVERSITE LOUIS PASTEUR Discipline : Sciences Pharmaceutiques Spécialité : Pharmacologie cellulaire et moléculaire par Véronique FREUND-MICHEL Le facteur de croissance des nerfs NGF dans l'inflammation et le remodelage bronchique dans l'asthme Soutenue le 26 juin 2006 Jury de thèse : Rapporteur externe Pr Dominique ISRAËL-BIET Rapporteur externe Dr Pascal CHANEZ Rapporteur interne Pr Dominique WACHSMANN Directeur de thèse Dr Nelly FROSSARD

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Publié le : jeudi 1 juin 2006
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THESE
Présentée pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE l’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR

Discipline : Sciences Pharmaceutiques
Spécialité : Pharmacologie cellulaire et moléculaire


par

Véronique FREUND-MICHEL






Le facteur de croissance des nerfs NGF
dans l’inflammation et le remodelage bronchique
dans l’asthme




Soutenue le 26 juin 2006



Jury de thèse :

Rapporteur externe Pr Dominique ISRAËL-BIET
Rapporteur externe Dr Pascal CHANEZ
Rapporteur interne Pr Dominique WACHSMANN
Directeur de thèse Dr Nelly FROSSARD





A Philippe,
Merci pour ta présence, ta précieuse aide,
et ton soutien de tous les instants.




A mes parents,
Merci de m’avoir soutenue et encouragée
tout au long de ce doctorat.
Vous m’avez permis de ne pas douter,
d’aller toujours de l’avant
et de mener à bien ce travail.




A la Chap’s Family,
Merci à tous les cinq
pour votre soutien toujours présent
même à distance.











Ce travail a été réalisé sous la direction de Madame le Docteur Nelly
Frossard au sein du laboratoire INSERM U425 puis EA 3771 à la Faculté de
Pharmacie. Je tenais à la remercier pour ses qualités humaines et scientifiques
ainsi que pour la confiance qu’elle m’a accordée très tôt dans mon cursus. Mes
premiers pas dans la recherche ont été faits sous sa direction, et la patience et la
disponibilité dont elle a fait preuve m’ont permis de pleinement apprécier ce
domaine, de m’épanouir dans cette voie et de mener à bien ce travail.







Madame le Professeur Dominique Wachsmann m’a fait l’honneur d’accepter
de juger ce travail en tant que rapporteur interne. Qu’elle reçoive ici l’expression de
ma gratitude et de mon profond respect.



Madame le Professeur Dominique Israël-Biet a accepté de faire partie de ce
jury en tant que rapporteur externe. Je l’en remercie très sincèrement et lui exprime
toute ma gratitude.



Je remercie très sincèrement Monsieur le Docteur Pascal Chanez de l’intérêt
qu’il a porté à ce travail en tant que rapporteur externe. Je lui adresse toute ma
reconnaissance.



Enfin, un grand merci aux membres du laboratoire EA3771 pour tous les
bons moments passés au cours de ce doctorat. Un grand merci en particulier à
Julien pour sa gentillesse, sa bonne humeur et son enthousiasme débordant qu’il
réussit toujours à transmettre à son entourage, même dans des domaines
« para-scientifiques ». Merci aussi à Manu et Laurent pour l’animation dans notre
bureau, les pauses café à toute heure de la journée, mais aussi et surtout pour leur
apport scientifique et technique dans des domaines où j’ai pu progresser grâce à
eux. Merci enfin à Carine, loin désormais, mais qui a largement contribué à
l’atmosphère chaleureuse dans laquelle j’ai mené à bien ce travail.










SOMMAIRESommaire
Liste des abréviations

Résumé

PREFACE

INTRODUCTION 1

1. LE FACTEUR DE CROISSANCE DES NERFS 1
1.1. Découverte du NGF 1
1.2. Structure du 7S-NGF 2
1.3. La sous-unité β ou β-NGF 3
1.3.1. Transcription du β3
1.3.1.1. Structure du gène codant pour le β-NGF 3
1.3.1.2. Structure du promoteur du gène du β-NGF 4
1.3.1.3. Les différents transcrits du β-NGF 4
1.3.1.4. Régulation de la transcription du β-NGF 6
1.3.1.4.1. Conditions pro- et anti-inflammatoires 6
1.3.1.4.2. Lésions tissulaires 7
1.3.1.4.3. Activation des récepteurs de la vitamine D3 et β2-adrénergiques 7
1.3.1.4.4. Polymorphismes 8
1.3.2. Traduction du β-NGF 8
1.3.3. Structure protéique du β-NGF 9
1.4. Les sous-unités α et γ 11
1.4.1. La sous-unité α11
1.4.2. La sous-unité γ 12

2. RECEPTEURS DU NGF ET VOIES DE SIGNALISATION 13
2.1. Le récepteur TrkA 13
2.1.1. Gène codant pour le récepteur TrkA 14
2.1.2. Structure du récepteur 14
2.1.3. Les différentes isoformes du récepteur TrkA 16
2.1.4. Caractéristiques de liaison du NGF au récepteur TrkA 17
2.1.4.1. Affinité du NGF pour le récepteur TrkA 17
2.1.4.2. Interactions entre le NGF et le récepteur TrkA 18
2.1.5. Voies de signalisation du récepteur TrkA 20
2.1.5.1. Transphosphorylation du récepteur TrkA 20
2.1.5.2. Voie Ras/Raf 21
2.1.5.3. Voie PLC/PKC 22
2.1.5.4. Voie PI3K 22
2.1.6. Transactivation du récepteur TrkA par les RCPG 23
2.1.7. Internalisation et transport rétrograde du récepteur TrkA 25
2.1.7.1. Mécanismes d’internalisation du récepteur TrkA 25
2.1.7.1.1. Internalisation par la voie de la clathrine 26
2.1.7.1.2. Internalisation par la voie des cavéoles 26
2.1.7.1.3. Internalisation par macropinocytose 27 Sommaire
2.1.7.1.4. Rôle de la kinase du récepteur TrkA dans son internalisation 27
2.1.7.2. Mécanismes du transport rétrograde 28
2.1.7.3. Notion d’endosome de signalisation (« Signalling endosome ») 30
2.1.7.4. Voies de signalisation activées 30
2.1.7.4.1. Signalisation locale dans la terminaison nerveuse 30
2.1.7.4.2. Signalisation au niveau du corps cellulaire 31
2.1.8. Dégradation et recyclage du récepteur TrkA 31
NTR2.2 Le récepteur p75 33
NTR
2.2.1 Gène codant pour le récepteur p75 33
NTR
2.2.2 Structure du récepteur p75 34
2.2.2.1 Domaines extracellulaire et transmembranaire 35
2.2.2.2 Domaine intracellulaire 35
NTR2.2.3 Les différentes formes du récepteur p75 37
2.2.4 Caractéristiques de liaison avec le NGF 38
NTR2.2.4.1 Affinité du NGF pour le récepteur p75 38
NTR2.2.4.2 Interactions entre le NGF et le récepteur p75 38
2.2.4.2.1 Sites d’interactions avec le NGF 39
NTR 2.2.4.2.2 Stœchiométrie du complexe NGF-p75 40
NTR2.2.4.3 Liaison des pro-neurotrophines au récepteur p75 41
NTR
2.2.5 Voies de signalisation du récepteur p75 42
2.2.5.1 Voies de signalisation conduisant à l’apoptose 42
2.2.5.1.1 Voies de signalisation conduisant à l’activation de JNK 43
2.2.5.1.1.1 Recrutement de protéines adaptatrices 43
2.2.5.1.1.1.1 NRIF (« Neurotrophin Receptor Interacting Factor ») 43
2.2.5.1.1.1.2 NRAGE (« Neurotrophin receptor-interacting MAGE ») 44
NTR2.2.5.1.1.1.3 NADE (« p75 -associated cell death executor») 45
2.2.5.1.1.1.4 SC-1 (« Schwann cell factor-1 ») 45
2.2.5.1.1.2 Synthèse des céramides 45
2.2.5.1.1.3 Activation de la protéine Rac1 46
2.2.5.1.2 Activation de la MAPK JNK et induction de l’apoptose 47
2.2.5.2 Voies de signalisation conduisant à la survie cellulaire 48
2.2.5.2.1 Voies de signalisation activant le facteur de transcription NF κB 48
2.2.5.2.1.1 Recrutement de TRAF et activation de IRAK et PKCi 48
2.2.5.2.1.2 Rela protéine adaptatrice RIP-2 49
2.2.5.2.1.3 Activation des protéines PI3K et PKB 49
2.2.5.2.2 Activation du facteur de transcription NF κB 50
2.2.5.3 Autres voies de signalisation 51
NTR
2.2.6 Les co-récepteurs du récepteur p75 52
2.2.6.1 Interactions avec le récepteur TrkA 52
2.2.6.2 Interactions avec le récepteur NogoR 55
2.2.6.3 Interactions avec la sortiline 55
NTR2.2.7 Internalisation, dégradation et recyclage du récepteur p75 56

3. EXPRESSION DU NGF DANS LES VOIES AERIENNES 58
3.1. Sources cellulaires de NGF 58
3.1.1. Etudes in vitro 58
3.1.1.1. Cellules inflammatoires 58
3.1.1.2. Cellules structurales des voies aériennes 58
3.1.2. Etudes in vivo59 Sommaire
3.2. Régulation de la synthèse de NGF dans les voies aériennes 60
3.2.1. Régulation en fonction de la densité cellulaire 60
3.2.2. Conditions inflammatoires 61
3.2.3. Conditions anti-inflammatoires 62

4. EFFET DU NGF DANS LES VOIES AERIENNES 63
4.1. Effet du NGF sur les cellules neuronales 63
4.2. Effees cellules inflammatoires 64
4.2.1. Effet sur les mastocytes 64
4.2.1.1. Effets in vitro 64
4.2.1.2. Effets in vivo 64
4.2.2. Effet sur les lymphocytes 65
4.2.2.1. Effets in vitro 65
4.2.2.2. Effets in vivo 66
4.2.3. Effet sur les éosinophiles 66
4.2.3.1. Effets in vitro 66
4.2.3.2. Effets in vivo 67
4.2.4. Effet sur les monocytes / macrophages 68
4.2.5. Effet sur les basophiles 68
4.2.6. Effet sur les neutrophiles 69
4.3. Effet du NGF sur les cellules structurales 69

5. ROLE DU NGF DANS L’ASTHME 70
5.1. Expression et libération de NGF dans l’asthme 70
5.2. NGF, innervation et hyperréactivité bronchique 70
5.3. NGF et inflammation des voies aériennes 72
5.4. NGF et remodelage bronchique 73
5.4.1. Le remodelage bronchique dans l’asthme 73
5.4.2. Rôle potentiel du NGF dans le remodelage bronchique 73

OBJECTIFS 75

RESULTATS77

Publication N°177
Nerve Growth Factor secretion by human lung epithelial A549 cells in pro-
and anti-inflammatory conditions
European Journal of Pharmacology 2001 ; 428 : 365-369.




Publication N°2 78
Upregulation of nerve growth factor expression by human smooth muscle
cells in inflammatory conditions
European Respiratory Journal 2002 ; 20 : 458-463.

Publication N°379
???Sommaire
TrkA signalling pathways in human airway smooth muscle cell proliferation
Cellular Signalling 2006 ; 18 : 621-627.

Publication N°4 80
Trafficking of the TrkA receptor in human airway smooth muscle cells in culture
Cellular and Molecular Biology 2006 ; soumis.

DISCUSSION ET PERSPECTIVES 82

BIBLIOGRAPHIE91

LISTE DES PUBLICATIONS 115

ANNEXES 118

Annexe N°1119
Le facteur de croissance des nerfs : un nouveau médiateur de l’inflammation ?
Revue Française d’Allergologie et d’Immunologie Clinique 2001 ; 41 : 571-578.

Annexe N°2120
Expression of nerve growth factor in the airways and its possible role in asthma
Progress in Brain Research 2004 ; 146 : 335-346.

Annexe N°3 121
Le facteur de croissance des nerfs (NGF) dans l’inflammation et l’asthme
Revue des Maladies Respiratoires 2004 ; 21 : 328-342.

Annexe N°4122
Nerve growth factor and its receptors in asthma
European Journal of Pharmacology 2004 ; 500 : 453-465.

Annexe N°5123
Le facteur de croissance des nerfs (NGF) : nouveau rôle d’un médiateur
du système nerveux dans le système bronchique
Pathologie Biologie 2006 ; 54 : 122-124 (Editorial).


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