MODELISATION DE LA DISSOLUTION D'UNE SPECIALITE PHARMACEUTIQUE

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Description

Niveau: Supérieur
MODELISATION DE LA DISSOLUTION D'UNE SPECIALITE PHARMACEUTIQUE DAREAU Elodie, Promo 2006, Ingénieur Mathématiques pour l'Aide à la Décision STAGE DE FIN D'ETUDE AUX LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

• chiffre d'affaires servier


• international de recherche thérapeutique


• développement


• ouverture des sites de production de médicaments de tjanjin


• biogaran co-leader sur le marché des génériques


• developpement mondial

Sujets

• Fabrication
• Servier
• Pharmacie
• Marche-en-Famenne
• People's Republic of China
• Orleans
• Croissy-sur-Seine
• Suresnes
• Arklow
• Russia

Informations

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Extrait

     

             

 

                                        

STAGE DE FIN D’ETUDE

UX LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE  

    MODELISATION DE LA DISSOLUTION D’UNE SPECIALITE

PHARMACEUTIQUE              DAREAU Elodie, Promo 2006, Ingénieur Mathématiques pour l’Aide à la Décision

 

 

 

SOMMAIRE :           

 

 

Sommaire  

I. PRESENTATION DES LABORATOIRES SERVIER .................................................... 3 

 

1.   SERVIER DANS LE MONDE EN QUELQUES CHIFFRES CLES .................................................. 3 2.   L ES GRANDES ETAPES D ’ UN DEVELOPPEMENT MONDIAL ..................................................... 3 3.   SERVIER EN F RANCE ET DANS LE M ONDE ......................................................................... 5 4.   E TAPES DE LA VIE D ’ UN MEDICAMENT :............................................................................... 8

II. LE PROCESSUS DE FABRICATION ............................................................................. 9  1.   L A GRANULATION .............................................................................................................. 10 2.   L A COMPRESSION .............................................................................................................. 13 3.   L E PELLICULAGE ............................................................................................................... 16 4.   L ES CONTROLES EN COURS DE FABRICATION ..................................................................... 17 a) sur le granulé ............................................................................................................... 17  b) sur le noyau .................................................................................................................. 17  c) sur le comprimé............................................................................................................ 18 

 

III. LA DISSOLUTION DU S6520 ....................................................................................... 20  1.   L E PRODUIT ....................................................................................................................... 20 2.   P QUEROBLEMATI ............................................................................................................... 20 3.   O RGANISATION DES DONNEES ........................................................................................... 25 a) Les niveaux................................................................................................................... 26  b) Les valeurs individuelles .............................................................................................. 28  c) L’unité de production ................................................................................................... 31  d) La base de données ...................................................................................................... 33  4.   M ITASILEDOON ................................................................................................................. 35 a) Modèles sans granulométrie ........................................................................................ 35  b) Modèles avec granulométrie........................................................................................ 39 

 

IV SUITE DE L’ETUDE ....................................................................................................... 43 

 

CONCLUSION : .................................................................................................................... 45 

REMERCIEMENTS : ........................................................................................................... 45 

BIBLIOGRAPHIE :............................................................................................................... 46 

ANNEXE ................................................................................................................................. 49 

 

 

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Présentation des laboratoires SERVIER  

I. Présentation des laboratoires SERVIER    

1. SERVIER dans le monde en quelques chiffres clés     1 er Groupe Pharmaceutique français indépendant.   2 ème Groupe Pharmaceutique français au niveau mondial.   30 médicaments enregistrés en 30 ans.   17 500 collaborateurs dans le monde dont 2 500 dans le secteur de la Recherche et du Développement.   Chiffre d’Affaires consolidé pour l’exercice 2004/2005 : 2,8 milliards d’euros en croissance de 14,1%   80% de la consommation des médicaments SERVIER est faite à l’international.   Près de 25 % du Chiffre d’Affaires SERVIER sont consacrés à la Recherche et au Développement (moyenne sur les 5 dernières années)   Présent dans 140 pays dont 75 filiales.   27 molécules sont actuellement en Recherche et Développement : 14 en pré-clinique et 13 en clinique.       L’Unité d’Appui Clinique SERVIER à Gidy (près d’Orléans) est la plus grande unité de production de médicaments pour Essais Cliniques d’Europe.         2. Les grandes étapes d’un développement mondial       1954 : Fondation du groupe de recherche SERVIER par le docteur Jacques Servier qui emploie alors 9 personnes. L’entreprise est située rue Eugène Vignat à Orléans.         1955 : Lancement des 2 premiers médicaments issus de la recherche SERVIER : SARPAGAN (anti-hypertenseur) et GLUCIDORAL (antidiabétique)  

 

 

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Présentation des laboratoires SERVIER  

1956 : Construction de la première unité de production pharmaceutique industrielle à Fleury les Aubrais (l’actuelle UP2).   1960 : Ouverture du 1 er Centre de Recherche SERVIER à Suresnes     1962 : Acquisition des premiers groupes de Production Chimique Industrielle à Bolbec   1964 : Démarrage du développement international avec l’ouverture de la 1 ère filiale à Londres       1972 : Construction de « l’usine village » de Gidy dédiée à la production pharmaceutique rassemblant aujourd’hui la majeure partie de la production : UP1, UP3, UP4.       1975-80 : Premières implantations en Amérique du Nord, Amérique Latine, Chine, et Russie   1984 : Ouverture du 1 er International de Recherche Thérapeutique (CIRT) àCentre Londres   1988 : Servier est désigné par la revue scientifique britannique Script comme le « laboratoire le plus créatif sur le plan mondial »   1989-90 : Construction du 1 er site de production hors de France à Arklow, Irlande   1994 : Ouverture du 2 ème Centre de Recherche SERVIER à Croissy   1995 : 1 ère opération de croissance externe avec la prise de participation de 51 % du capital d’EGIS PHARMACEUTICAL (Hongrie)   1996 : Inauguration de l’Unité d’Appui Clinique de Gidy, la plus importante d’Europe Lancement de l’activité générique du groupe avec la création de BIOGARAN   1997 : 2 ème opération de croissance externe avec l’a Pologne   2001 : Après Paris, Bruxelles, Londres, Madrid, Melbourne, Montréal, Munich, Rome a ’Est, SERVIER ouvre son 10 è e m t e taoietnr enInertrc y h s e   e d c e h   e l de R l n e a s l     p    C Thérapeutique au Brésil. Il sera suivi du CIRT Pologne et du CIRT Chine.    

   

 

CIRT et filiale SERVIER - Rio de Janeiro

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Présentation des laboratoires SERVIER  

2002 : Remise du Prix Galien, consacrant la créativité de la Recherche SERVIER. BIOGARAN co-leader sur le marché des génériques en France.   2003 : Ouverture des sites de production de médicaments de Tjanjin en Chine et de Nouasseur au Maroc. Servier est le 1 er groupe pharmaceutique en Russie.   2004 : Mise en fonctionnement de l’UP4 sur le site de Gidy.   2005 : Lancement de PROTELOS (Ostéoporose). Obtention de l’Autorisation de Mise en Marché Européenne pour PROCORALAN (Cardiovasculaire). 17500 collaborateurs dont 2500 dans le secteur de la recherche et du Développement.       3. SERVIER en France et dans le Monde     Le groupe SERVIER est présent en France avec ses centres de recherche

, son centre de production chimique, ses centres de production pharmaceutique et ses unités directionnelles.       Le Groupe SERVIER en France :

   

 

 

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SERVIER dans le monde :

 

Présentation des laboratoires SERVIER  

SERVIER est présent dans 140 pays. 80% des médicaments du groupe SERVIER sont consommés à l’international. 

 

                                        SERVIER a souhaité élargir continuellement son portefeuille de produits innovants grâce à un capital d’expertise et des compétences destinées à servir la médecine de demain.  Aujourd’hui, ses spécialités constituent des prescriptions de référence pour l’ensemble du corps médical. Le portefeuille produits de l’entreprise compte en effet une trentaine de médicaments dans des domaines thérapeutiques aussi essentiels que :    Maladies cardiovasculaires :      cardiopathie ischémique,  arthérosclérose et thrombose      hypertension artérielle,    insuffisance veineuse      Système Nerveux Central et Psychiatrie :   maladies neurodégénératives (Alzheimer ou Parkinson)  maladies psychiatriques (dépression, anxiété, psychose)      Cancérologie     Diabète et métabolisme       umatologie (traitement de l’arthrose et de l’ostéoporose) Rh

   

 

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Présentation des laboratoires SERVIER  

 Avec ses 30 médicaments innovants reconnus par tous les praticiens et vendus dans le monde entier, SERVIER a démontré son savoir-faire et son expertise pharmacologique : SERVIER aura bientôt synthétisé 50000 molécules.     Les médicaments SERVIER dans le monde :      ARCALION  ARTEX  COVERSYL  DAFLON  DIAMICRON  FLUDEX  GLUCIDORAL  HYPERIUM  LOCABIOTAL  MEDIATOR  MUPHORAN  PNEUMONEL  PRETERAX  STABLON  TRIVASTAL  PROTELOS  VASTAREL  VECTARION  VITATHION  

   

 

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4. Etapes de la vie d’un médicament :        

 

Présentation des laboratoires SERVIER  

 

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Le processus de fabrication  

II. Le processus de fabrication    Afin de mieux comprendre les objectifs de ce stage, je vais détailler les différentes phases de fabrication du médicament à étudier (le S6520) ainsi que les contrôles effectués tout au long du processus.     Etapes de fabrication Contrôles en cours de fabrication

1 Mélange Lactose – Polyvidone K30 – S1520 

2 – Mouillagepar eau purifiée

3 - Granulation 

4 - Séchage 

5 - Refroidissement 

6 Calibrage -

7 – Introductiond’HPMC

8 - Homogénéisation 

9 – Calibrage des lubrifiants 

10 - Lubrification 

11 - Compression 

12 - Enrobage 

13 – Conditionnement 

 

Suspension d’enrobage blanc

Solution de polissage

 

1– Température³40°C Vitesse : 70±5 tr/min Durée215 min 

2em T – 65 pe :C  5 °uteréparlepoe vn Vitesse : 70±5 tr/min Durée : 2±1 min Débit om e : 3L/min 

3– Vitesse : 70 5 tr/min Durée : maxi 8 min ouampérage = 19 A  Pression hydraulique = 53 bars

4- Température³40°C   Vitesseσ10 tr/min Durée : 30±5 min Perte à la dessiccation : 0 5 à 2 0 % 

5T -  C30 °re  ratuempé Vitesseσ10 tr/min Durée : 30±5 min 

6 tr/min 10- Vitesse Durée : 10±5 min Rendement intermédiaire : 98,0 à 101,0 % Perte à la dessiccation : 0 5 à 2 0 

7– Réajustement d’HPMC si 98,0 % Rendement 101,0 % 

8– Vitesse : 7 tr/min 100 rotations 

9– Grille : 0,8 mm Diamètre du fil : 0,5 mm 

10– Vitesse : 7 tr/min  50 rotations Perte à la dessiccation : 0,5 à 2,5 % Rendement : 98,0 à 101,0 % 

11– Masse moyenne : 0,200 g Uniformité de masse : T1±7,5 %  T2±15 % Friabilité01 % Dureté : 60 à 100 N Epaisseur : 4,1 à 4,5 mm Rendement : 95,0 à 100,0 % 

12– 3 turbines Pelliculage Débit : 250±20 g/min  T°air sortant : 45±3 °C Polissage Débit : 250±20 g/min  T° air sortant : 45±3 °C Refroidissement T°air sortantσ31 °C  Masse moyenne : 0,195 à 0,215 g  Rendement enrobage : 99,0 à 101,0 %  Rendement fabrication : 92,0 à 102,0 % 

13– Contrôles selon la procédure en vigueur  

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Le processus de fabrication  

 1. La granulation     La granulation permet de transformer des pulvérulents en agrégats solides plus ou moins denses et poreux appelés granulés. Le but de la granulation est d’améliorer les propriétés du granulé par rapport à un simple mélange de poudres. La granulation présente un certain nombre d’avantages comme :   Une meilleure homogénéité et une meilleure stabilité du mélange Une amélioration des propriétés rhéologiques : un meilleur  écoulement du granulé et une meilleure dureté des futurs comprimés Une amélioration de la dissolution : la porosité du granulé favorise la  désagrégation Une plus grande aptitude à la compression et de ce fait une meilleure  cohésion des comprimés Une diminution de l’empoussiérage.     Principe:     Deux principes existent pour fabriquer un granulé : la voie sèche et la voie humide. Pour notre étude, nous nous intéressons uniquement à la voie humide. Pour information la voie sèche permet d’obtenir un granulé par compactage puis par broyage ou par simple mélange de poudre.     La voie humide qui concerne notre produit, est la voie la plus souvent utilisée malgré le fait qu’elle soit plus difficile techniquement. En effet, elle permet d’obtenir un grain avec une meilleure cohésion.   Le principe de la voie humide est une adhésion entre les particules obtenues par pulvérisation soit d’une solution liante (agent liant + solvant) : celle-ci se dépose à la surface des particules qui vont alors adhérer les unes aux autres. Après l’élimination du solvant par séchage, les particules restent liées pour former le granulé, le liant servant de ciment inter-particulaire.   soit par pulvérisation d’un solvant seul : la cohésion entre particules

est d’abord assurée par les forces existant entre les grains de solides et les gouttelettes de liquide de mouillage. Une certaine quantité de solide peut passer en solution dans cette eau inter-particulaire. Lorsque celle-ci s’évapore, des ponts solides se créent entre les particules et renforcent la cohésion de l’édifice.   C’est la deuxième méthode qui est utilisée pour les opérations de granulation rentrant dans le procédé de fabrication du S6520. Le liant (la povidone) est mélangé au diluant (le lactose) et au principe actif (le S1520); il est dit en phase interne. Le solvant utilisé est l’eau purifiée.

   

 

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Description de la Turbosphère (ou granulateur) :  

Schéma de la Turbosphère :

Le processus de fabrication  

    Elle est constitu   - d’unecuve sphérique en acier inoxydable. Sa forme sphérique favorise le brassage des poudres. Elle est équipée d’une buse d’injection du liquide de mouillage et de sondes de température et de pression.   - d’unedouble enveloppe.Un système de refroidissement et de chauffage l’alimente en eau ou en vapeur.   d’uneturbine tripalesituée en fond de cuve. Cette turbine refoulante est - constituée de 3 pales reliées entre elles au niveau de l’axe de rotation et épouse la forme de la cuve en remontant jusqu’à l’équateur.   - d’undisperseur.Sa situation latérale permet un émottage de la poudre et la fragmentation des agglomérats pendant les étapes de mouillage et de granulation.   - d’unsystème de mise sous videéquipé d’une pompe permettant d’obtenir un vide poussé jusqu’à 15 mbars.   - d’uncondenseurcirculation d’eau. Ce condenseur a pour but derefroidi par piéger les vapeurs du liquide de mouillage pendant le séchage, vapeurs qui sont alors récupérées dans une recette équipée d’une sonde de niveau. Cette sonde permet de connaître la quantité de liquide extraite au cours du séchage. 

   

 

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