Pharmacologie - résumés des cours 1-2-3

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Pharmacologie I. Cours n°1 La pharmacologie est l’étude des effets qu’une substance entraîne sur le corps, ainsi que l’étude de sa physiologie. Elle permet de trouver des substances qui provoquent des effets négatifs ou positifs et comprendre la physiologie des médicaments. Le médicament a plusieurs modes d’administration possible : $ Per Os (P.O) $ Intra Veineuse (I.V) $ Intra Musculaire (I.M) $ Rectale $ Sublinguale $ Sous$cutané Il finira par être absorbé et par passer dans la circulation sanguine. La circulation sanguine sert de transport. Le médicament sera donc transporté jusqu’aux cellules cibles où le principe actif agira. D’où l’importance de la solubilité des médicaments dans le sang. Ils doivent être hydrosolubles ou s’ils sont liposolubles, être liés à des globulines (ou protéines globulaires comme l’albumine). Les types de liaisons à ces globulines sont des liaisons de Van Der Waals ou ionique, donc faible et rapidement réversibles. Le principe actif d’un médicament est la molécule effectrice, le plus souvent, surtout dans les médicaments avec prescription per os où l’on trouve des mélanges à base de sucrose par exemple. On utilise le Kp, la constante de répartition huile/eau d’une molécule. Il donne la fraction de répartition de la molécule soit en majorité dans l’huile (liposoluble) soit en majorité dans l’eau (hydrosoluble) ou encore la même concentration dans l’eau et dans l’huile ensemble. Le logarithme de ...
Publié le : samedi 24 septembre 2011
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Pharmacologie I. Cours n°1 La pharmacologie est l’étude des effets qu’une substance entraîne sur le corps, ainsi que l’étude de sa physiologie. Elle permet de trouver des substances qui provoquent des effets négatifs ou positifs et comprendre la physiologie des médicaments. Le médicament a plusieurs modes d’administration possible :  - Per Os (P.O)  - Intra Veineuse (I.V)  - Intra Musculaire (I.M)  - Rectale  - Sublinguale  - Sous-cutané Il finira par être absorbé et par passer dans la circulation sanguine. La circulation sanguine sert de transport. Le médicament sera donc transporté jusqu’aux cellules cibles où le principe actif agira. D’où l’importance de la solubilité des médicaments dans le sang. Ils doivent être hydrosolubles ou s’ils sont liposolubles, être liés à des globulines (ou protéines globulaires comme l’albumine). Les types de liaisons à ces globulines sont des liaisons de Van Der Waals ou ionique, donc faible et rapidement réversibles. Le principe actif d’un médicament est la molécule effectrice, le plus souvent, surtout dans les médicaments avec prescription per os où l’on trouve des mélanges à base de sucrose par exemple. On utilise le Kp, la constante de répartition huile/eau d’une molécule. Il donne la fraction de répartition de la molécule soit en majorité dans l’huile (liposoluble) soit en majorité dans l’eau (hydrosoluble) ou encore la même concentration dans l’eau et dans l’huile ensemble. Le logarithme de cette constante donne des informations plus simples sur la liposolubilité ou hydrosolubilité d’une molécule. - Log (Kp)=0 : Cela correspond à une partition de 50% eau et 50% huile, autrement dit la molécule est amphiphile et a un Kp=1. - Log (Kp)>0 : Cela correspond à une partition majoritairement dans l’huile, autrement dit la molécule est liposoluble (lipophile) et a un Kp>0. - Log (Kp)<0 : Cela correspond à une partition majoritairement dans l’eau, autrement dit la molécule est hydrosoluble (hydrophile) et a un Kp<0. Le transporteur P-Glycoprotéine (Pgp) est une ATPase qui participe à la résistance aux chimiothérapies en capturant puis en rejetant le médicament (système de pompe à efflux). Au niveau intestinal, elle limite l’absorption du médicament. Au niveau rénal, elle favorise l’élimination. Au niveau de la barrière hématoencéphalique, elle protège en rejetant la substance. La complexation d’un médicament avec une protéine (globuline) ou sa forme libre va définir plusieurs choses :  - un principe actif complexé sera plus lent à faire effet car il mettra plus de temps à être absorbé mais aussi à être éliminé.
 - un principe actif libre sera plus rapide à faire effet car sous sa forme libre et selon la diffusion, il mettra peu de temps à être absorbé mais sera aussi éliminé rapidement. La concentration plasmatique d’un médicament est donnée en fonction de sa fraction complexée sur sa fraction sous forme libre. - (fraction complexée * 100) / (fraction libre * 100) = rapport de concentration plasmatique de la molécule solubilisée. Elimination du médicamentSon élimination a lieu d’abord dans le foie puis dans le rein. Le foie va transformer les molécules lipophiles pour les rendre hydrosolubles sans quoi, elles ne pourront être éliminées par le rein. Cette dernière fonction du foie a pour effet d’inactiver nombre de médicaments mais pour certains, une petite partie qu’on appelle les prodrogues, deviennent actives après l’action du foie. Il contient toute la machinerie enzymatique et est anatomiquement spécifique pour cette fonction grâce au grand débit de sang qu’il reçoit par l’artère hépatique et la veine porte. Il existe deux types de réactions, les réactions de phase 1 (rapides) et de phase 2 (lentes) effectuées par le foie. Lors d’insuffisance hépatique c’est en premier les réactions de phase 1 qui sont altérées rapidement. Les réactions de phase 1 sont de petites réactions comme les hydrolyses, les déshydrogénations, etc, alors que les réactions de phase 2 sont des réactions plus lourdes qui servent à solubiliser les éléments dans le sang. Par ajout de molécules, comme un glucoronyl, un sulfamine ou un acylamine sur les molécules lipophiles. Ainsi elles seront hydrosolubles et pourront être éliminées par filtration glomérulaire par le rein. Ces réactions sont catalysées par des isoenzymes que l’on appelle des cytochromes P450, ce sont des oxydases à fonctions mixtes, des enzymes qui vont oxyder les molécules. Elles sont réparties en famille, sous-famille, isoenzymes qui sont spécifiques à certains substrats (médicaments). Le plus important CYP3A4/5/7 (environ 30%) et CYP2D6. Un inducteur a la propriété de stimuler la synthèse d’isoenzymes et cet effet est évidemment plus long à apparaître, ensuite le métabolisme du médicament sera augmenté avec une diminution de sa concentration plasmatique. A l’inverse, l’inhibiteur augmentera la concentration plasmatique en bloquant l’effet des cytochromes P450. Ce qui est important par rapport à la nephrotoxicité ou encéphalotoxicité d’un médicament, ainsi il est difficile de prévoir tous les effets de prescriptions de plusieurs médicaments en même temps. Les cytochromes P450 sont soumises au polymorphisme génétique, c’est-à-dire que l’on peut trouver différents phénotype de métaboliseur dû aux différences d’activité des enzymes. Plus spécifiquement CYP2D6 et CYP3A4. L’exemple suivant montre l’importance de la prise en considération de ce polymorphisme. La codéine est extraite d’une plante et permet la synthèse de morphine par l’organisme, plus spécifiquement par CYP2D6, mais selon l’activité de cette enzyme, qu’elle soit rapide ou lente une réaction parallèle se fera. Celle de synthèse de norcodéine par CYP3A4.
. Codéine – CYP2D6 -> morphine (chez un métaboliseur rapide, c’est-à-dire chez une personne ayant un phénotype de CYP2D6 qui a une activité rapide et qui donc commencera cette réaction avant l’autre enzyme, CYP3A4) . Codéine – CYP3A4 -> norcodéine (chez un métaboliseur lent, c’est-à-dire chez une personne ayant un phénotype de CYP2D6 qui a une activité lente et qui donc est « dépassée » par CYP3A4) Les réactions de phase 2 (ou de conjugaison) mettent en jeu des acyl/suflamino/glucoronyl transférases dans leurs réactions de conjugaison permettant d’augmenter l’hydrosolubilité du substrat. La filtration glomérulaire qui permet d’éliminer ces médicaments (se référer aux cours sur le système urinaire) peut laisser diffuser des molécules jusqu’à 5000 Da qui iront former l’urine primaire dans l’espace de Bowman. Certains médicaments peuvent aussi être sécrétés dans le tubule distal ou réabsorbés selon leur gradient chimique (mais pour cela la molécule doit être suffisamment liposoluble, caractéristique dépendant de son pKa). Grâce à cela, on peut intervenir et réguler l’élimination d’un médicament en faisant varier le pH de l’urine. II. Cours n°2Principes de pharmacocinétine, savoir ce que le corps fait au médicament. On dispose de modélisation, un particulier qu’on nomme par l’acronyme ADME qui consiste en 4 étapes distinctes :  - A : Absorption  - D : Distribution  - M : Métabolisme  - E : Elimination Il est à prendre en considération que, bien qu’on simplifie en étudiant chaque étape distinctement, toutes celles-ci ont lieu en même temps. Le sang est un compartiment de mesure, il est le reflet de la quantité de substance dans l’organisme. Ce qui permet donc d’effectuer des analyses. Avant tout, il faut présenter le deux modèles empiriques. L’un par voie intraveineuse et l’autre per os ou par oral. Lorsqu’on injecte à un patient une substance en intraveineuse, sa concentration dans le sang en fonction du temps est définie par le point de départ t=0 et est de C=x. X étant la concentration du produit injecté. La fonction sera sous forme d’une exponentielle, car dès l’entrée dans les veines du produit, il sera absorbé et éliminé peu de temps après, ce qui va entraîner une baisse de concentration sur une échelle de temps plus ou moins étalée. On peut calculer la concentration en fonction du temps, elle est donnée par la loi suivante : -kt C(t) = C0* e Où C0est la concentration initiale du produit, juste au moment de l’injecter et k, la constante de vitesse de disparition de la molécule x. Grâce à cette loi, on peut calculer la concentration de la molécule x après t valeurs de temps. On peut appliquer une loi similaire pour la prescription per os de la molécule x. La grande différence est la phase d’absorption, qui est une phase de latence où la concentration de x va augmenter exponentiellement selon son absorption. Petit rappel, ce médicament empruntera les voies digestives à savoir œsophage, estomac, duodénum, puis sera
absorbé au niveau du junjénum dans l’intestin grêle. Là où l’absorption de médicaments est optimale. C’est après avoir passé les entérocytes et selon la nature du médicament qu’il sera absorbé dans la circulation sanguine. Il sera bien entendu absorbé dans la circulation porte qui mène au foie par la veine porte. Ainsi, on doit tenir compte de l’absorption du médicament avant de pouvoir calculer sa concentration plasmatique en fonction du temps. Il va atteindre à un temps t, sa Cmax où concentration maximale plasmatique et c’est à ce moment qu’elle commencera à diminuer. Pour calculer ceci, on combine la vitesse d’apparition et de disparition dans l’équation : -kt -k’t Cx = Z * (e – e ) Où Z correspond à C0et signifie la concentration de x qu’on prescrit au sujet au moment t=0, donc avant observation. La constante k correspond à la constante de vitesse de disparition de x dans le sang et la constante k’ correspond à la constante de vitesse d’apparition de x dans le sang. On doit la soustraire, sans quoi, on ne prend pas en compte l’absorption du médicament avant son élimination. Absorption Comme dit plus haut, le médicament va passer par le tube digestif et va être soumis à toutes sortes de dégradation dont il devra résister pour pouvoir attendre la circulation sanguine et être absorbé pour avoir son effet physiologique. Le passage le plus délicat se situe dans l’estomac à cause du pH très bas (~2) et des pepsines présentes qui vont tendre à cliver les protéines. Le médicament est donc en général mélangé à de la galénique, qui est une substance le protégeant de la dégradation par ces enzymes et du pH acide. Une fois le muscle du pylore relaxé pour permettre le passage du chyme contenant le médicament, il atteint le duodénum. En cet endroit le pancréas et le foie déversent toutes sortes d’enzymes mais surtout du bicarbonate et des sels billaires. Cela aura pour effet de tamponner et neutraliser le pH voire de le rendre basique, ce qui est un environnement optimale pour le médicament. Son absorption aura lieu dans le junjénum où il finira par être drainé dans la circulation porte afin d’atteindre le foie. Comme nous l’avons vu, le foie va tenter de métaboliser le médicament et de l’inactiver (sauf si c’est une prodrogue), ainsi, il y aura une perte de la concentration du médicament à cause de l’action du foie. On appelle cela l’effet de premier passage hépatique. Il peut se produire le même effet dans la paroi intestinale ou ailleurs, lorsqu’il y a présence de cytochrome P450, mais la plus forte concentration de ceux-ci se trouve dans le foie. C’est pourquoi on a instauré la notion de « biodisponibilité ». Ce qui signifie, la fraction du médicament qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée, par définition elle est de 100% pour le mode d’administration intraveineuse car biodisponibilité=1. L’aire sous la courbe (AUC) donne cette information et permet d’estimer la biodisponibilité.  AUC = F * Cx/ Cl Où F est la biodisponibilité, Cl la clearance et C la concentration de la molécule x administrée. On estime la biodisponibilité par l’aire sous la courbe pour l’administration orale sur l’aire sous la courbe pour l’administration intraveineuse et on obtient une fraction qu’on met en %. Une biodisponibilité trop basse ne provoquerait que peu d’effet et on serait donc contraint à utiliser la voie intraveineuse. On peut ainsi juger du mode d’administration du médicament.
La biodisponibilité dépend donc de :  - la libération du principe actif depuis sa forme pharmaceutique  - son passage dans la paroi gastro-intestinale  - premier passage intestinal  - premier passage hépatique Par exemple, le paracétamol a une biodisponibilité de 90%, la dose que je dois administrer po est la même que celle que je dois administrer en iv car il n’y a que peu de différence entre 90% et 100%. La morphine a une biodisponibilité de 30%, la dose que j’administre po correspond à 3 fois la dose iv pour obtenir le même effet. Le Tmax est le temps qu’il faut pour que la concentration de la molécule soit maximale dans la circulation sanguine. Par exemple, le paracétamol effervescent à un Tmax=27 min. Ce qui signifie que le principe actif ne fera effet qu’à partir de 30 minutes environ après sa prise po. Distribution Depuis le sang la substance est distribuée dans les tissus, c’est un transfert réversible vers les différents organes. C’est un processus rapide en principe, mais parfois elle est plus lente que l’élimination du médicament ce qui fait qu’on obtient 2 valeurs très différentes pour la disparition de la molécule. Par exemple, le flunitrazepam qui a une distribution rapide mais une élimination très lente. On calcule 2 demi-vies différentes. La demi-vie de la distribution : t1/2α = 2h La demi-vie de l’élimination : t1/2β = 20h On remarque ainsi qu’il faut 10 fois plus de temps pour éliminer la moitié de la concentration de flunitrazepam par rapport à sa distribution. La demi-vie est une caractéristique de l’équation vue au début du cours, lorsque l’on calcule la concentration en fonction du temps. La demi-vie d’un médicament est le temps qui s’est écoulé pour que sa concentration dans le sang diminue de 50%. Notée par t1/2et exprimée en unité de temps. La diffusion du médicament peut se faire dans plusieurs endroits. Elle peut être extracellulaire, intracellulaire, intra et extracellulaire ou dans le sang. C’est pourquoi on nuance cela par le volume de distribution Vdqui correspond à la quantité de volume où se trouve la plus grande partie du médicament. On la calcule ainsi :  Vd= mx (dose)/ Cplasm aOù mxest la masse du médicament en milligrammes (mg) et Cplasm ala concentration plasmatique du médicament. S’il en reste beaucoup dans le sang, le médicament aura peu diffusé et aura donc un volume de distribution faible proche du volume sanguin (3-4 litres). Si le médicament diffuse essentiellement dans l’eau corporelle, le volume de distribution sera de 50 litres. Si le médicament diffuse dans les tissus, elle aura un volume de distribution très grand, de l’ordre de 1000 litres. Lorsque l’on est en présence du dernier cas, un grand volume de distribution, il faut ajouter une certaine quantité de médicament pour obtenir une concentration plasmatique souhaitée, dans le but, que l’élimination et la distribution s’annulent. On appelle cela la dose de charge :  Dose de charge = C * V plasm atique souhaitée d
 Dose d’entretien = Csouhaitéeplasm atique * Cl * τ Par exemple, l’amiodarone a un volume de distribution de 4900 litres, la concentration plasmatique souhaitée pour un traitement à long terme est de 1,02 mg/l. Pour cela il faudrait donc une dose de charge de :  Dose de charge = 4900 * 1,02 = 5000 mg Soit environ 5 g, ce qui est impossible à administrer. On effectue alors ce qu’on appelle des doses d’entretien qui vont dépendre de la concentration plasmatique souhaitée de la substance, la clearance de la substance et de l’intervalle de dosage de la substance. Par exemple pour une concentration plasmatique souhaitée de 1,02 mg/l et une clearance de 500 ml/min et un intervalle de dosage de 24h. On aurait 24 * 60 min * 0.5 l/min * 1.02 mg/l = environ 734 mg. Métabolisme Transformation du médicament par des réactions enzymatiques. Du point de vue cinétique, c’est une disparition de la substance par transformation chimique. Elle est essentiellement effectuée par le foie. -> Se référer au Cours n°1. Elimination Les principales voies d’élimination du médicament sont :  - L’urine  - Les sels billaires  - Les selles Du point de vue cinétique, c’est une disparition physique de la substance du sang. La clearance est la capacité à éliminer une substance donnée. Elle existe sous plusieurs formes : - Clearance hépatique : capacité du foie à éliminer un médicament donné en le métabolisant ou en le sécrétant dans la bile. - Clearance rénale : capacité du rein à éliminer le médicament dans l’urine. - Clearance totale ou systémique : capacité globale du corps à éliminer le médicament, somme des différentes clearances. La clearance est quantifiée comme un volume de sang épuré par unité de temps (ml/min). On détermine la demi-vie d’une substance en se basant sur les lois de la cinétique chimique : -kt  Ct= C0* e Ln(Ct) = Ln(C0) * (-kt) [Pour trouver t1/2-> C(t) / C(0) = 0,5 = ½]
 Ln(0,5) = -k * t1/2-0,693 = -k * t1/2 t1/2= 0,693 / k La représentation graphique peut être soit linéaire soit parabolique de type exponentielle. La vitesse d’élimination étant fonction de la clearance et du volume de distribution, il est possible d’exprimer k en fonction de ces 2 paramètres :  k = Cl / Vdunité : 1/min  -> t1/2= 0.693 * Vd/ Cl On peut donc faire varier la demi-vie d’une substance en modifiant la clearance d’un médicament, par exemple, en changeant le pH de l’urine. Pour tout médicament donné, on utilisela règle des 7 demi-vies, c’est-à-dire, qu’on estime une substance comme ayant été éliminée de l’organisme après 7 demi-vie. Ce qui correspond à un reste de moins de 1% de la substance dans le plasma. (1 -> 50% ; 2 -> 25% ; 3 -> 12,5% ; …) Laperfusion continuen’est pas très utilisée en clinique, cela correspond à administrer par perfusion un médicament en continue. On remarque qu’après un certain temps la concentration plasmatique de la substance cesse d’augmenter. Par exemple, une substance dont la demi-vie est de 8h, au bout de 16h on aura deux fois la demi-vie donc 75% de la concentration de la substance dans le plasma, après 24h on atteint trois fois la demi-vie et donc 87,5%. Finalement après quatre demi-vies, on obtient 93,75% qu’on considère par convention comme étant le seuil de concentration atteint. Ceci correspond à larègle des 4 demi-vies, après cette durée de temps atteinte, la vitesse d’élimination est égale à la vitesse de perfusion. Autrement dit la vitesse de disparition de x est égal à la vitesse d’apparition de x, ce qui fait qu’on obtient notre seuil de concentration plasmatique qui n’augmentera pas d’avantage. L’état d’équilibre est donc atteint après 4 demi-vies. On peut observer un autre phénomène, la cinétique des doses répétées qui ont pour conséquences une accumulation. Cela s’explique par le fait que la substance n’a pas pu être éliminée entièrement et le reste de la concentration dû au premier dosage va s’accumuler avec celui du second dosage. Cette accumulation va dépendre de l’intervalle d’administration (appelé τ), plus il sera petit, plus l’accumulation sera élevée. Par exemple, si on administre à un patient 10mg d’une substance par intervalle de 8h alors que la demi-vie de ce produit est de 16h, il y aura une accumulation de plus en plus élevée jusqu’à finalement atteindre le seuil de 2 fois la concentration de base. Ici, ce serait 20 mg qu’on atteindrait. C’est lephénomène d’accumulation. Note : On ajoute toujours la même concentration de la substance, sans quoi, les résultats n’auraient plus aucun sens si on changeait la concentration en cours de traitement, ce serait différent. L’équilibre est atteint après 4 demi-vies, voir la règle des 4 demi-vies qui s’applique ici.  Csteady state (concentration plasm atique)= mx (dose)/τ * Cl Où mxcorrespond à la dose d’entretien.
La concentration plasmatique est proportionnelle à la masse de la substance et inversement proportionnelle à la clearance, ce qui est logique car si la clearance est élevée il y aura peu de substance dans le sang. Css min correspond à la dose qu’on obtiendrait si, en partant de 0, une élimination complète de la molécule, on essaierait d’accumuler. Cela correspond à la dose initiale. La cinétique chimique de la plupart des médicaments est linéaire, ce qui veut dire que cela correspond à des réactions d’ordre 1. Une fois l’équilibre atteint, les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Certaines substances comme l’alcool, phenoytoine, salycilates ont une cinétique non linéaire, d’ordre 0, où la concentration n’est pas fonction. Les concentrations à l’état d’équilibre ne sont plus proportionnelles à la dose administrée. Les modèles décrits dans le cours ne sont pas compatibles avec ces substances. Par exemple, l’alcool est une molécule dont la consommation va augmenter graduellement jusqu’au moment où elle va arriver à saturation et les réactions d’éliminations seront plus lentes car toutes les enzymes seraient occupées. III. Cours n°3 La pharmacodynamie est l’étude de ce que fait le médicament au corps, qui se caractérise par sa liaison à un ou plusieurs récepteurs donnés du corps. Il existe 4 types de récepteurs dans le corps :  - Couplé à des protéines G  - Cascade enzymatique  - Canal ionique  - Récepteur intracellulaire (la substance doit traverser la membrane de la cellule avant de pouvoir faire effet) La substance agit en fonction de sa liaison sur le récepteur, avec certaines caractéristiques qu’on appelle sélectivité ou spécificité. La sélectivité de la substance est une liaison préférencielle à un récepteur particulier mais à forte concentration (excès) elle ira se lier à d’autres récepteur. On nuance le niveau de sélectivité, il peut être faible, moyen ou élevé, c’est-à-dire que la substance se liera, dépendant de sa concentration, plus ou moins facilement à d’autres récepteurs créant des effets non cherchés. La spécificité de la substance est le fait qu’elle ne se lie qu’à un seul récepteur même lorsqu’elle est en excès. Dans la pratique pharmaceutique on ne possède que des médicaments hautement sélectifs, donc ayant un seuil d’excès assez élevé et une faible affinité pour les autres récepteurs, mais on cherche toujours à obtenir des substances spécifiques pour créer le moins d’effets pléiotropes possibles. La substance agit comme agoniste ou antagoniste, c’est-à-dire comme un inhibiteur ou comme un activateur de réaction par sa liaison sur le récepteur cible. L’agoniste va provoquer l’effet alors que l’effet de l’antagoniste c’est de se lier mais sans déclencher l’effet. On a observé en laboratoire, certaines substances ayant des effets un peu étrange. Une substance qui ne déclenche qu’une partie de l’effet, par exemple 50%, est appelée un agoniste partiel. C’est-à-dire qu’elle va déclencher la réaction mais que l’effet sera diminué comparé à un bon agoniste. A l’instar, l’agoniste inverse, qui agit dans l’absolu comme un antagoniste, effectue la même chose. Il déclenche la réaction qui normalement provoque l’effet recherché sauf qu’au lieu d’être simplement diminué, il est absent.
Dès lors, on parle de relation dose-effet (on injecte une dose d’une certaine concentration de produit à un patient mais pas une concentration !). On étudie en laboratoire l’effet de médicaments sur des organes isolés, ce qui explique les effets secondaires. On trouble l’homéostasie du système et il tend à compenser ce trouble. Ainsi on est capable de trouver la bonne dose de médicament à prescrire pour obtenir l’effet cherché/observé. On va ensuite établir des courbes dose-réponse chez l’animal (qui substitue l’homme) et chez l’homme. Cela va permettre de pouvoir décrire graphiquement l’efficacité du médicament en fonction de sa concentration plasmatique. La relation n’est pas linéaire et dépend de l’affinité médicament-récepteur, de la saturation des récepteurs. L’effet maximal est atteint lorsque les récepteurs sont saturés ou parce que la signalisation cellulaire est limitante (on a beau augmenter les proportions de récepteurs saturés mais rien ne change). On a mis au point les mêmes notions que celles des enzymes et de la Km. ED50 correspond à la Kmce qui signifie que c’est la concentration plasmatique du médicament pour lequel l’effet correspondant est de 50%. Il correspond à la puissance d’un médicament ou la capacité à produire un effet à faible concentration. Em axest l’efficacité maximale, à cette concentration, si on l’augmente l’excès ne servira à rien, il sera même plutôt toxique pour l’organisme. Les énantiomères sont des molécules de même formule et composition chimique mais ayant une configuration différente, on fait la distinction entre configuration s et r (on appelle racine racémique) d’énantiomères car ils n’ont pas le même effet physiologique. Par exemple, l’oméprazole est un mélange racémique de deux énantiomères dont un seul est pharmacologiquement actif l’autre non. Ainsi on peut isoler seulement la molécule avec la configuration qui la rend active. La toxicité qui apparaît après un excès de dose d’un médicament est logique. Toute substance est un poison lorsqu’il est en excès. L’excès est le seuil de concentration de la substance dans le sang qui provoque les effets toxiques voire létales. La marge (fenêtre) thérapeutique est la différence entre les courbes dose-effet et dose-toxicité chez l’homme, elle représente une fenêtre de surdosage durant laquelle on observe aucun effet toxique. A partir du seuil, la toxicité apparaît et augmente exponentiellement jusqu’à atteindre la dose toxique maximale. Le TD50(LD50chez l’animal -> lethal dose, dose à laquelle 50% des animaux meurent et chez l’homme cela représente au 50% de la population qui ont l’effet toxique) est la concentration de la substance pour laquelle on atteint 50% de toxicité pour l’organisme. Grâce à ces deux valeurs, on peut obtenir un index en effectuant leur rapport, ce qui nous permet de quantifier la fenêtre thérapeutique et souvent, d’adapter les traitements en conséquences.  LD50/ ED50= TD50/ ED50= index thérapeutique On recherche donc, pour un médicament donné, un index élevé, ce qui nous permet d’avoir la plus grande marge possible. En dehors des effets toxiques, il existe les effets indésirables ou effets secondaires. Voici une liste de ceux-ci :  - A (augmented) : réponse qualitativement normale mais exagérée, nécessite une adaptation de la posologie. Le patient réagit « trop bien » au traitement.  - B (bizarre) : réponse inattendue et rare qui entraine l’arrêt du traitement, souvent inexplicable mais d’origine génétique ou immunologique.  - Idiosyncrasie : réaction individuelle différente de celle « normale » sans sensibilisation au préalable.
 - Allergie : réponse immunologique au médicament et risques d’anaphylaxie, apparait après la seconde exposition du corps à l’antigène. Les effets indésirables liés à la dose du médicament peut être soit à cause du surdosage, soit de la sensibilité accrue du sujet, soit de l’absence de spécificité de la substance pour le récepteur ou pour l’organe. Les récepteurs sont dynamiques, leur expression et leur état fonctionnel varie selon les conditions cellulaires et la présence de ligands. Ils sont le reflet de la capacité d’adaptation de l’organisme et cette adaptation vise à compenser l’effet du médicament comme la tolérance à l’alcool ou à une drogue. Il faudra une dose plus élevée pour obtenir les effets recherchés. A cause de la désensibilisation des récepteurs qui perdent leur capacité à déclencher la réaction lors d’une exposition prolongée à un agoniste. Elle peut prendre plusieurs formes :  - Désensibilisation moléculaire  - par changement de conformation du récepteur (spontané)  - Désensibilisation cellulaire - découplage entre récepteur et protéine G (secondes à minutes) - séquestration du récepteur (minutes) - « down regulation » du récepteur par baisse de production d’ARN (heures à jours) Il peut y avoir l’inverse, ce qu’on appelle une hypersensibilisation des récepteurs induite par l’absence prolongée d’un agoniste ou présence prolongée d’un antagoniste due à une augmentation du nombre de récepteurs. C’est une « up-regulation ». La tolérance de l’organisme à une substance est une adaptation de celui-ci à la présence continue de la substance. Elle va entraîner une augmentation de doses pour obtenir les effets recherchés. Elle se fait par désensibilisation de récepteurs ou par mécanisme pharmacocinétique, c’est-à-dire, par induction enzymatique comme par exemple l’induction du métabolisme par le goudron dans la fumée du tabac. Elle ne se manifeste pas pour tous les effets de la substance, par exemple sous opiacés on devient tolérant à l’effet antalgique et euphorisant mais pas à l’effet constipatoire ou à la myosis provoquée par la substance. Certaines substances entraînent des risques de dépendances physiques et/ou psychologiques. Substantiellement, la dépendance psychologique correspond à un comportement de manque (craving) qui se manifeste à la différence de la dépendance physique qui entraîne plusieurs symptômes très désagréables comme la diarrhée, les sudations, la fièvre, etc, ils dépendent de la personne, du sevrage et de la substance. On appelle ces dépendances des addictions, elles sont propres à chacune des substances. Par exemple l’héroïne entraîne une dépendance physique et psychique alors que la cocaïne ou nicotine entraînent une dépendance uniquement psychique. La morphine entraîne une dépendance physique. Lorsqu’on stoppe la consommation d’une substance qui a provoqué une addiction, on souffre du syndrôme de sevrage, c’est un ensemble de symptômes qui sont provoquées par le corps en réponse à l’absence de la substance dans l’organisme. Cela peut être plus ou moins important et dangereux. Un des récepteurs les plus sujet à provoquer une addiction est le récepteur µ qui se situe dans le cerveau (cortical), moëlle épinière, SNP. Lorsqu’il est stimulé par un agoniste il provoque une analgésie et un effet euphorisant. L’endormissement et les vomissements
sont des symptômes provoqués par les agonistes aux récepteurs µ et qu’on n’observe plus au bout de quelque temps (variable, dépend des personnes). Les opioïdes sont la classe d’agonistes du récepteur µ. La morphine est un agoniste sélectif de ce récepteur. La naxalone est un antagoniste compétitif des récepteurs µ (kappa et delta également), ce qui signifie que lorsqu’on l’injecte à un sujet qui est sous morphine, on observera une diminution de l’affinitié morphine-récepteur µ et donc moins de ce complexe dans l’organisme. Cette substance est utilisée pour soigner les personnes sous excès de morphine qui sont dans le coma. Cette substance n’a un effet que lorsque l’agoniste stimulateur du récepteur µ est présent. L’excès de morphine trop important peu empêcher l’action de la naxalone à cause de la demi-vie de celle-ci plus faible que celle de la morphine. C’est pourquoi dans ce cas il faudra faire plusieurs injections.  - demi-vie de la naxalone : 30min  - demi-vie de la morphine : 3h La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur µ. Il exerce les mêmes effets que la morphine mais dans une moindre intensité. Le récepteur µ possède une très grande affinité pour cette substance, ce qui signifie qu’elle sera facilement liée au récepteur. Pour renverser l’effet de la substance il faudra une haute dose (concentration élevée) de nalaxone car la buprénorphine possède une puissance élevée. Mais s’il y a beaucoup plus de naxalone que de buprénorphine alors la naxalone fera son effet et empechera la buprénorphine de s’y lier par compétition.
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