EDITION OCTOBRE 2006 - ENSEMBLE POUR VAINCRE LE DIABETE ET L'OBESITE

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EDITION OCTOBRE 2006 - ENSEMBLE POUR VAINCRE LE DIABETE ET L'OBESITE

Publié le : jeudi 21 juillet 2011
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ENSEMBLE POUR VAINCRE LE DIABETE ET L’OBESITEDes gènes de la maladie aux gènes de la guérison et du bien-être  La recherche médicale sulfamides) d’agir, a permis d’améliorer avance de plus en plus vite radicalement la vie de ces enfants auparavant dopée par les progrès condamnés à l’insuline à vie : le diabète de la technologiques immenses de plupart d’entre eux est désormais très bien ces dernières années qui ont « équilibré » par la prise d’un comprimé par jour permis notamment l’élucidation de sulfamides hypoglycémiants au lieu de 3 du patrimoine génétique de injections d’insuline. Cet exemple, même s’il  l’Homme. Et pourtant, tout est touche un nombre restreint de diabétiques montre si long dans le développement de médicaments la voie à suivre : chaque diabète est différent, ses plus efficaces permettant de mieux supporter le causes (notamment génétiques) sont différentes, fardeau de maladies chroniques comme le donc ses mécanismes sont différents et il n’y a diabète. Cette frustration et cette impatience des aucune raison de soigner pareillement tous les patients sont partagées par les chercheurs, et diabétiques. L’approche génétique vise à surtout par les « trouveurs » dont l’objectif réel comprendre les caractéristiques de chaque est de prévenir ou de guérir le diabète et ses diabète et à donner le traitement le plus adapté. ème complications. Or il faut actuellement 15 à 20 La médecine génétique du 21 siècle sera ans entre le moment où un concept médical individualisée car plus efficace, moins coûteuse nouveau est énoncé et la mise au point d’un et moins dangereuse (moins d’effets secondaires médicament disponible dans toutes les bonnes des médicaments donnés à l’aveuglette). pharmacies. Ainsi, la recherche médicale n’est L’objectif n’est pas simplement de contrôler le pas un ticket d’entrée immédiate au paradis développement d’une maladie chronique souvent mais une sorte d’assurance permettant d’espérer invalidante, mais de guérir ou du moins de un avenir meilleur. Et cela marche… même si redonner une vie normale aux diabétiques. cela est lent ! Ainsi la découverte par notre équipe en 1992 du premier gène de diabète, Tout cela n’est pas de la science-fiction codant l’enzyme glucokinase qui permet au mais quelque chose de possible, du moins si la glucose de faire produire l’insuline dans les recherche médicale avance vite et bien. Mais les cellules pancréatiques, a permis à plusieurs chercheurs de 2006 ne vivent plus dans une tour laboratoires pharmaceutiques de créer des d’ivoire dans des laboratoires isolés du monde et médicaments apparemment très efficaces, des malades qui souffrent. Pour être utile à tous activant cette enzyme. Ces médicaments qui et efficace, la recherche médicale doit se faire sont en train d’être testés chez des diabétiques avec l’aide de tous, et particulièrement des dans le monde entier. Si tout va bien (s’il n’y a malades et de leurs familles. Nous avons besoin pas d’effet toxique) cette nouvelle génération de vous pour « trouver », comprendre et proposer d’antidiabétiques sera disponible dans 3 ou 4 des solutions pour vaincre le diabète. Ce petit années. journal est fait pour vous informer de ce que nous  faisons avec notre passion et toute notre énergie,  Parfois les conséquences sont pour vaincre le diabète. immédiates : la découverte récente par notre groupe que des enfants (et parfois leurs parents) avaient une anomalie génétique du canal Professeur Philippe Froguel potassique de la cellule pancréatique, canal qui permet aux médicaments antidiabétiques (les
QU’EST CE QUE LA GENETIQUE ?  La cellule constitue l'unité fondamentale de tout être vivant car elle contient l'information héréditaire d’un organisme (appelé génome). Le génome contient toutes les instructions nécessaires au développement, au fonctionnement, au maintien de l'intégrité et à la reproduction des cellules et de l'organisme. Cette information est inscrite dans l'ADN (Acide Désoxyribo-Nucléique) qui, dans le noyau de la cellule est associé à des protéines pour former les chromosomes qui sont porteurs des gènes responsables des instructions données au génome. Nous possédons 22 paires de chromosomes homologues (identiques deux à deux) et une paire de chromosomes sexuels. Chaque paire est composée d'un chromosome provenant de la mère et l'autre du père. Les molécules d'ADN sont constituées par l'enchaînement de "maillons" élémentaires nommés nucléotides, et sont symbolisées par les lettres A, T, G et C. Les gènes peuvent donc se résumer à un alphabet de 4 lettres.
 Deux individus de la même espèce possèdent le même génome, mais celui-ci existe dans des versions légèrement différentes. Les différences sont en partie basées sur le polymorphisme nucléotidique, c'est-à-dire une variation de la séquence d’ADN qui se produit lorsqu’un nucléotide (A, T, C ou G) est altéré. Les polymorphismes nucléotidiques peuvent dans certains cas prédisposer certaines personnes à des maladies ou influencer leur réaction à un médicament.  En ce qui concerne le diabète de type 2, il est possible de différencier des formes monogéniques (MODY, Diabète néonatal) et polygéniques. Dans le cas des formes monogéniques (2 à 5% des diabétiques de type 2), un seul polymorphisme nucléotidique (ou mutation) est suffisant pour entraîner la maladie. Pour les formes communes (ou polygéniques) du diabète de type 2, plusieurs facteurs génétiques (polymorphismes), contribuant chacun pour une faible part, interagissent avec les facteurs d’environnement liés aux différents styles de vie.  L’objectif du laboratoire de Génomique et Physiologie Moléculaire des Maladies Métaboliques est d’identifier les variations de l’ADN qui confèrent un risque élevé de diabète de type 2 et de maladies cardio-vasculaires. Cela afin de mettre au point des kits de dépistage du risque de développer un diabète de type 2, et de pouvoir les utiliser en routine médicale. D’autre part, le laboratoire cherche à comprendre les mécanismes physiologiques de l'apparition de la maladie et donc, dans certains cas, d'explorer de nouvelles possibilités thérapeutiques.
UN GENE RESPONSABLE D'UNE FORME DE DIABETE NEONATAL COMMUNIQUÉ DE PRESSE  PARIS – 3 AOUT 2006 www.cnrs.fr/presse Des chercheurs viennent de mettre en évidence de nouvelles mutations responsables du diabète néonatal et d'une nouvelle forme de diabète de type 2 chez l'adulte. Elles touchent le gène du récepteur aux sulfamides, des molécules augmentant la sécrétion de l'insuline. Ces découvertes permettent de mieux diagnostiquer la maladie, et ouvrent de nouvelles perspectives de traitement. Elles sont le fruit d'une collaboration entre les équipes dirigées par Philippe Froguel (CNRS, Université Lille 2, Institut Pasteur, Imperial College de Londres) et Michel Polak (Inserm, Hôpital Necker Enfants Malades, Assistance publiquehôpitaux de Paris (APHP)) en association avec le Baylor College of Medicine (Houston, Etats Unis), et sont publiées dans The New England Journal of Medicine du 03/08/2006.  Le diabète néonatal (DN) est défini par une hyperglycémie survenant dans les premiers jours ou mois de la vie et nécessite le recours à une insulinothérapie. Contrairement au diabète de type 1, il ne s’agit pas d’une maladie auto-immune. Deux formes cliniques distinctes de DN sont décrites : une forme permanente (DNP) qui requiert un traitement tout au long de la vie, et une forme transitoire (DNT) montrant une rémission précoce entre une semaine et une année de vie, avec possible réapparition du diabète, notamment lors de la puberté. Plusieurs défauts moléculaires responsables de ces 2 formes de diabète néonatal ont déjà été mis en évidence, mais n’expliquent qu'une partie des cas étudiés. Les sulfamides sont des antidiabétiques oraux qui augmentent la sécrétion de l'insuline et favorisent donc une meilleure régulation de la glycémie. Les équipes de Philippe Froguel et de Michel Polak, en collaboration avec le Baylor College of Medicine viennent d’identifier et de caractériser des mutations activatrices du gène du récepteur aux sulfamides,ABCC8/SUR1, exprimée dans la cellule β pancréatique. En collaboration avec le réseau français pour l’étude du diabète néonatal, coordonné par Michel Polak, l’équipe franco-américaine a séquencé les 39 exons constituant le gène du récepteur aux sulfamides SUR1 chez 34 enfants présentant tous un diabète néonatal non expliqué par une anomalie génique connue. Neuf enfants (deux présentant un DNP et sept présentant un DNT) se sont révélés porteurs d’une mutation de ce gène. Dans 4 cas, la mutation a été transmise par un parent (ces derniers n'ayant cependant développé un diabète qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte). Les 5 autres cas étaient porteurs de mutations nouvelles non présentes chez leurs parents. Les sulfamides ont un effet inhibiteur sur le canal potassique de la cellule β pancréatique, impliqué dans l'exocytose de l'insuline. Lorsque le récepteur aux sulfamides est muté, des analyses électro-physiologiques ont permis de révéler que le canal potassique reste ouvert et bloque la sécrétion de l’insuline. Cependant, les canaux restent sensibles aux sulfamides. Ceci laisse envisager une alternative à l’insulinothérapie de ces enfants, que l'on croyait définitive, en lui substituant un traitement oral par un sulfamide hypoglycémiant. Ce dernier point vient d’être renforcé par la possibilité d’arrêter l’insulinothérapie dans un groupe de 44 patients sur 49 présentant une autre anomalie du canal potassique. Ces travaux menés par les équipes de Michel Polak, Pal Njolstad et Andrew Hattersley, font l’objet d’une seconde publication dans The New England Journal of Medicine. Ces résultats précisent les mécanismes de l’insulino-sécrétion induite par le glucose. Ils ont des implications cliniques immédiates : un diagnostic génétique de ces nouvelles formes de diabète de type 2 et un changement radical de traitement. Les chercheurs montrent donc qu’une forme rare de diabète de l’enfant peut aider à mieux comprendre la physiopathologie du diabète plus commun chez l’adulte et conduire à une nouvelle médecine individualisée basée sur une analyse génétique. Activating Mutations in ABCC8 cause Neonatal Diabetes Mellitus. Babenko AP*, Polak M*, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. N Engl J Med 2006 Successful Transfer of Patients with Diabetes due to Mutant Kir6.2 from Insulin to Oral Sulfonylureas. Ewan R Pearson*, Isabelle Flechtner*, Pål R Njølståd*, Neonatal diabetes international collaborative group, Maciej T Malecki, Sarah E Flanagan, Brian Larkin, Frances M Ashcroft, Iwar Klimes, Ethel Codner, Violeta Iotova , Annabelle S Slingerland, Julian Shield , Jean-Jacques Robert , Jens J Holst, Penny M Clark, Sian Ellard, Oddmund Søvik, Michel Polak M, Andrew T Hattersley. N Engl J Med 2006Contact : Martine Vaxillaire Tél. +33320871068 - Mail: martine.vaxillaire@good.ibl.fr
LES VARIANTS DE L’ADIPONECTINE SONT ASSOCIES AU DIABETE DE TYPE 2  Le tissu adipeux ne doit plus être assimilé à un simple lieu de stockage de lipides, mais à un organe qui sécrète de nombreuses protéines dans la circulation sanguine. Elles jouent des rôles clé dans l'équilibre physiologique de l'organisme. Parmi ces protéines regroupées sous l'appellation générique d'adipocytokines, l'adiponectine par son action sur l'insulino-sensibilité, apparaît comme un partenaire fondamental de l'homéostasie énergétique.  Les taux circulants d'adiponectine sont diminués chez le sujet obèse ou diabétique de type 2, conditions caractérisées par une insulino-résistance. L'adiponectinémie et donc le diabète de type 2 sont fortement influencés par des déterminants génétiques. En 2002, nous avons montré que des variations génétiques modulent les taux circulants d’adiponectine, la sensibilité à l’insuline et le risque de développer un diabète de type 2 dans les populations françaises et japonaises. Cette découverte a été ensuite confirmée dans de nombreuses populations, notamment italiennes, suédoises et allemandes. Des études complémentaires ont également montré une association avec le syndrome métabolique (associant un tour de taille élevé à des anomalies de la tension artérielle, du sucre et des graisses)et les complications vasculaires. ACDC/adi onectine : ène candidat au diabète de t e 2 et à la résistance à l’insuline
Ris ue de diabète de t e 2 Vasseur 2002, Hara 2002, Gu 2004 onectine (Vasseur 2002, Hara 2002, Vasseur 2005)d’h oadi Ris ue hi 2002Hara 2002, Menza de résistance à l’insuline Ris ue Risque cardiovasculaire (Bacci 2004, Lacquemant 2004)  D’autre part, notre équipe a entrepris un programme d'étude des formes familiales d'obésité de l'enfant et de l'adulte. Analysant les familles françaises d'enfants obèses, les chercheurs lillois se sont aperçus que 20% des enfants, malgré leur obésité, étaient plus « sensibles » à l'action de l'insuline que les enfants minces. Pourtant leurs parents étaient très obèses (plus obèses que ceux des autres enfants en surpoids) tout en restant étonnamment sensibles à l'insuline. Cette observation a amené la recherche de gènes qui pourraient expliquer cette obésité familiale particulière à faible risque de diabète. L'équipe a publié en 2005 dans la revue américaine «Diabetes» un article prouvant que l'adiponectine, hormone produite de manière très abondante par le tissu graisseux pour protéger les vaisseaux et autres organes (foie, pancréas, muscle) de dépôts « anormaux » de graisses circulantes, pourrait contribuer à expliquer ce paradoxe : on peut être obèse tout en étant protégé des conséquences métaboliques et vasculaires néfastes de l'obésité !  Ainsi, l'étude de 2500 obèses et témoins français a montré que les mutations de l'ADN du gène de l'adiponectine, qui selon de nombreuses études internationales protègent du diabète de type 2 et de
ses complications vasculaires, augmentent pourtant le risque d'obésité de 25%. Ces mutations activent ce gène qui produit ainsi plus d'adiponectine, ce qui induit une meilleure sensibilité à l'insuline malgré l'augmentation de poids. Chez les personnes porteuses de ces mutations, il y a bien excès de réserves graisseuses (dans le tissu adipeux mais pas ailleurs dans le corps) sans conséquence métabolique fâcheuse.
 Comment expliquer qu'on puisse être génétiquement prédisposé à l'obésité tout en étant protégé contre le diabète ? L'adiponectine « brûle » les graisses déposées de manière anormale dans les organes, tout en favorisant la croissance des cellules adipeuses et le stockage dans ces cellules des graisses qui sont alors moins disponibles pour aller coloniser les artères, le foie etc.…Maintenir un taux normal d'adiponectine malgré l'obésité (en moyenne les obèses ont moins d'adiponectine que les autres) est donc un objectif souhaitable pour éviter le diabète et les maladies cardio-vasculaires : plusieurs médicaments anti-diabétiques actuels comme les glitazones augmentent l'adiponectine. Evidemment d'autres facteurs génétiques et environnementaux interviennent dans le risque vital des obèses, notamment la présence de gènes augmentant (à l'inverse de l'adiponectine) la résistance à l'insuline comme ENPP1 récemment découvert par notre équipe. Au total c'est moins le poids lui-même que la répartition des graisses, le profil biologique associé au surpoids et notamment le taux d'adiponectine, et le patrimoine génétique qui vont déterminer la dangerosité de l'obésité. En conclusion, les variants de l’adiponectine modulent les taux sériques de l’adiponectine et sont associés à la sensibilité à l’insuline au diabète de type 2 et aux complications vasculaires en interaction avec l’obésité. Hara, K., P. Boutin, Y. Mori, K. Tobe, C. Dina, K. Yasuda, T. Yamauchi, S. Otabe, T. Okada, K. Eto, H. Kadowaki, R. Hagura, Y. Akanuma, Y. Yazaki, R. Nagai, M. Taniyama, K. Matsubara, M. Yoda, Y. Nakano, S. Kimura, M. Tomita, C. Ito, P. Froguel and T. Kadowaki (2002). "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population." Diabetes 51(2): 536-40. Vasseur, F., N. Helbecque, C. Dina, S. Lobbens, V. Delannoy, S. Gaget, P. Boutin, M. Vaxillaire, F. Lepretre, S. Dupont, K. Hara, K. Clement, B. Bihain, T. Kadowaki and P. Froguel (2002). "Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians." Hum Mol Genet 11(21): 2607-14. Nabila Bouatia-Naji, David Meyre, Stéphane Lobbens , Karin Séron , Frédéric Fumeron , B everley Balkau, Barbara Heude, Béatrice Jouret, Philipp E. Scherer, Christian Dina Jacques Weill and Philippe Froguel :ACDC/Adiponectin Polymorphisms Are Associated with Severe Childhood and Adult Obesity, Diabetes, Février 2006 Parce ue l'obésité et le diabète ne sont as une fatalité mais souvent une hérédité, le CNRS et l'Institut Pasteur mènent une étude pour déceler ses origines. La recherche coûte cher et nous avons besoin de vous our nous aider à la financer. Envo ez vos dons déductibles d'im ot à l'association : 200 famillespourvaincre lediabète et l'obésité1, rue de M arnes92410 VILL E D 'A V R AY
ENPP1 : UN LIEN ENTRE L’OBESITE ET LE DIABETE DE TYPE 2
 L'obésité affecte plus de 16% des français et du fait de ses multiples complications métaboliques, néoplasiques et cardiovasculaires, elle constitue un problème important de santé publique (environ 4% des dépenses de santé).  Il est bien connu actuellement que l'obésité résulte de l'interaction de facteurs environnementaux et de facteurs héréditaires. De plus, l'obésité et en particulier ses formes sévères, est un des principaux facteurs de risque de diabète de type 2. D'autre part, l'explosion de l'épidémie d'obésité infantile s'accompagne de l'apparition de formes précoces de diabète de type 2, avec un syndrome métabolique et une intolérance au glucose détectables dès l'adolescence. Ces données suggèrent l'existence de déterminants moléculaires primitifs communs entre obésité sévère et précoce et diabète de type 2, qui partageraient une insulino-résistance génétiquement déterminée.  A l'Institut de Biologie de Lille - Institut Pasteur de Lille, l'équipe de recherche CNRS UMR8090, dirigée par Philippe Froguel, mène depuis plusieurs années, un programme de recherche visant à identifier les gènes de prédisposition à l'obésité sévère de l'enfant et de l'adulte, en combinant une approche familiale et l'étude de cohortes de patients obèses. Une recherche systématique des régions chromosomiques impliquées dans l'obésité de l'enfant a été réalisée sur l'ensemble du génome, à partir de 115 familles françaises caucasiennes possédant au moins un enfant obèse. De nombreux facteurs ont été analysés : l'âge d'apparition de l'obésité, l'âge de rebond et la sensibilité à l'insuline. Grâce aux analyses statistiques, le Dr David Meyre a tout d'abord défini 6 régions de liaison localisées sur les chromosomes 2q, 6q, 15q, 16q, 17p et 19p. Des approches de gènes candidats positionnels ont débutés dans ces régions, pour tenter de mettre en évidence les gènes de susceptibilité à l'obésité chez l'enfant.
Le Département Génomique & Physiologie Moléculaire des Maladies Métaboliques
 Les travaux de recherche menés par la suite ont permis d'identifier un locus sur le chromosome 6q16.3-q24.2 associé à l'obésité de l'enfant qui comprend 2.4 Mb commun aux 8 études génomes-entiers sélectionnés pour le diabète de type 2 (T2D) ou pour l'obésité. De plus, l'analyse du gène candidat pour la résistance à l'insuline, ENPP1 (également nommé PC-1), révèle une association entre un haplotype comprenant 3 allèles à risque (K121Q, IVS20delT-11 et AG+1044TGA; QdelTG) et l'obésité de l'enfant, l'obésité de l'adulte et les T2D. Des études approfondies ont permis de suggérer que cet haplotype à risque d'obésité contribue au lien observé entre le chromosome 6q et l'obésité de l'enfant. Cet haplotype semble conférer un risque élevé d'intolérance au glucose et T2D aux enfants obèses et leurs parents et induit une augmentation du taux de protéine ENPP1 sérique soluble chez les enfants. Ces données permettent donc de penser que plusieurs variants ENPP1 peuvent jouer un rôle majeur dans l'induction de la résistance à l'insuline et dans le développement de l'obésité et du T2D, suggérant ainsi l'existence d'un mécanisme moléculaire commun aux 2 conditions.  En résumé, l'identification dans la région chromosomique 6q, liée à la "diabésité", du gène ENPP1, codant pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline, dont des variants codants et non codants contribuent au risque génétique de cette affection, est un pas vers la dissection génétique des obésités les plus diabétogènes. Ces résultats ouvrent des perspectives nouvelles vers le profilage génétique et biologique des adolescents obèses, dans une optique de prévention et de traitement de la "diabésité" et de ses complications vasculaires. Cette équipe de recherche poursuit ses travaux et progresse dans le décryptage de l'architecture génétique associée au développement de l'obésité. En effet, la connaissance précise des variants génétiques clés de susceptibilité est une étape essentielle pour une meilleure prise en charge de la maladie. Les espoirs futurs se concentrent sur le dépistage précoce des individus à haut risque, la pratique d'une médecine préventive et la prescription d'une médication adaptée au profil génétique du patient. Meyre D, Bouatia-Naji N, Tounian A, Samson C, Lecoeur C, Vatin V, Ghoussaini M, WachterC, HercbergS, Charpentier G, Patsch W, Pattou F, Charles MA, Tounian P, Clement K, Jouret B, Weill J, Maddux BA, Goldfine ID, Walley A, Boutin P, Dina C, Froguel P. “Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes” Nat. Genet. 2005 Aug;37(8):863-7. Contact : David Meyre CNRS UMR8090 Institut de Biologie de Lille - Institut Pasteur de Lille 1 rue Calmette, 59021 Lille Cedex, France Tél. +33320871041 Mail: meyre@good.ibl.fr
COLLECTE DES FAMILLES  Grâce aux annonces passées lors des campagnes de presse, plus de 1500 familles se sont manifestées pour apporter leur concours à l’étude du diabète et de l’obésité. C'est très encourageant pour nous de sentir que ces personnes ont envie de participer à la recherche et nous les en remercions.  A tout moment vous pouvez apporter votre aide dans la détermination des gènes responsables de certaines maladies héréditaires : « diabète, obésité », selon un critère bien établi (voir ci-dessous). En nous appelant au n° vert :08 00 02 04 12gratuit à partir (appel d’un téléphone fixe) ou par courriel à l’adresse : recrut@good.ibl.fr. Vous pouvez aussi consulter notre site internet : htt ://www- ood.ibl.fr
Critère d’inclusion à la recherche sur le Diabète :
2 diabétiques traités (DNID) dans la même fratrie ou 1 diabétique traité avec ses deux parents vivants. Critère d’inclusion à la recherche sur l’Obésité Infantile : Si votre enfant a entre 6 et 18 ans et qu’il dépasse d’au moins 20% le poids moyen de celui d’un enfant de son âge.
Critère d’inclusion à la recherche sur l’Obésité de l’Adulte :2 adultes dans la même fratrie dont 1 avec un IMC > 40 et l'autre avec un IMC 35. (L'Indice deMasseCorporelle se calcule de la manière suivante : Poids (en kg) / Taille² (en mètre²)
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