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UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES U F R DE MÉDECINE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

De
52 pages
Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
  1 UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE & ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES U.F.R. DE MÉDECINE SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE THÈSE POUR OBTENIR LE TITRE DE DOCTEUR DE L'UNIVERSITÉ DE BOURGOGNE ET DE L'ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES DISCIPLINE : IMMUNOLOGIE PRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 17 JUIN 2011 PAR AMANDINE MARTIN IMMUNOTHÉRAPIE PAR L'OM-174 SEUL OU EN COMBINAISON AVEC L'OXALIPLATINE DANS UN MODÈLE DE CANCER COLIQUE CHEZ LE RAT MEMBRES DU JURY : MME FREDERIQUE PENAULT-LLORCA RAPPORTEUR M. YVES DELNESTE RAPPORTEUR M. JEAN-MARC CAVAILLON EXAMINATEUR MME. THI MY ANH NEILDEZ EXAMINATEUR M. JEAN-FRANÇOIS JEANNIN CO-DIRECTEUR DE THÈSE MME CATHERINE PAUL CO-DIRECTRICE DE THESE     Laboratoire EPHE « Immunologie et Immunotherapie des tumeurs » Faculté de médecine Directeur de thèse : Jeannin Jean-François 7 Bd Jeanne d'Arc jean-francois.jeannin@u-bourgogne 21000 Dijon Co-directrice de thèse : Paul Catherine    

  • de  neutrophiles

  • modèle de cancer colique

  • the  expression 

  • ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche

  • médecine sciences de la vie et de la terre

  • généralités sur le système immunitaire

  • faculté de médecine directeur de thèse

  • donc  une 

  • cellule dendritique


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UNIVERSITÉDEBUOGRGOEN&ÉELCOPITAREUQSEDHESAUTÉSTUDE.F.R.UEDMECENIDÉSICNEECSDELAVEETDEALITERREMINISTÈRE DE LENSEIGNEMENTSUPÉRIEUR ET DE LARECHERCHE
TESÈHPOUR OBTENIR LE TITRE DEDOCTEUR DE LUNIVERSITÉ DEBOURGOGNE ETDELÉCOLEPRATIQUE DESHAUTESÉTUDESDNEILPICSI:IMMOGIEUNOLPRÉSENTÉE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE17JUIN2011PARAMANDINEMARTINIMMUNOTHÉRAPIE PAR LOM-174SEUL OU EN COMBINAISON AVEC LDE CANCER COLIQUE CHEZ LE RATOXALIPLATINE DANS UN MODÈLE MEMBRES DU JURY: MMEFREDERIQUEPENAULT-LLORCA RAPPORTEURM.YVESDELNESTE RAPPORTEURM.JEAN-MARCCAVAILLON EXAMINATEURMME.THIMYANHNEILDEZ EXAMINATEURM.JEAN-FRANÇOISJEANNINCO-DIRECTEUR DE THÈSEMMECATHERINEPAULCO-DIRECTRICE DE THESE  Laboratoire EPHE « Immunologie et Immunotherapie des tumeurs » Faculté de médecine Directeur de thèse : Jeannin Jean-François 7 Bd Jeanne dArc jean-francois.jeannin@u-bourgogne 21000 Dijon Co-directrice de thèse : Paul Catherine catherine.Paul@u-bourgogne.fr   
 
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Immunothérapie par lOM-174 seul, ou en combinaison avec loxaliplatine dans un modèle de cancer colique chez le rat Résumé Afin dadapter et daméliorer les traitements par immunothérapie dans les cancers humains, il est nécessaire de comprendre comment est induit la mort des cellules tumorales. Limmunothérapie par un lipide A, lOM174, qui a été développé dans le laboratoire, est très efficace et induit la guérison de 95% de rats porteurs de carcinomatoses coliques.  Dans ce projet, nous avons démontré que les neutrophiles pouvaient jouer un rôle important dans la régression tumorale. En effet, ils sont capables de tuer des cellules tumorales via lexpression et la sécrétion de granzyme B induit par les cytokines du microenvironnement tumoral et lOM174. Lorsque le traitement commence plus tard après linjection des cellules cancéreuses (J21) et sadresse à des tumeurs volumineuses, lefficacité de lOM174 décroît. Cependant, l'association oxaliplatine + OM174 rétabli cette efficacité, en induisant la guérison de 95% des rats porteurs de ces carcinomatoses avancées. Nous avons démontré que cette combinaison induisait principalement une forte augmentation de lexpression de chimioattractants (CXCL) des neutrophiles mais également dautres cellules immunitaires, des cytokines de linflammation et de la NOS II. Ces résultats ont été corrélés au recrutement de neutrophiles, macrophages, cellules dendritiques exprimant la NOS II, et au recrutement de lymphocytes T. LOM174 induit donc une activation importante du système immunitaire qui est augmentée par loxaliplatine.  Mots clés : cancer colique, OM174, immunothérapie, oxaliplatine, neutrophiles, granzyme B, CXCL.    Immunotherapy by OM-174 alone or in combination with oxaliplatin in a colon cancer model in rat Abstract To adapt and improve treatment by immunotherapy in human cancers, it is necessary to understand how induces tumor cell death. Immunotherapy by a lipid A, OM174, which was developed in the laboratory, is highly effective and induces the cure of 95% of rats bearing colon carcinomatoses. In this project, we demonstrated that neutrophils could play an important role in tumor regression. Indeed, they are able to kill tumor cells via the expression and secretion of granzyme B induced by the tumor microenvironment cytokines and OM174.  The efficacy of OM174 decreases when treatment starts later after injection of cancer cells (J21) and is intended for large tumors. However, oxaliplatin + OM174 combination restored the effectiveness. This combination induces the cure of 95% of these rats with advanced carcinomatoses. We demonstrated that this combination induced mainly a strong increase in the expression of neutrophils chemoattractant (CXCL) but also other immune cells, inflammatory cytokines and NOS II. These results were correlated to the recruitment of neutrophils, macrophages, dendritic cells expressing NOS II, and recruitment of T cells. OM174 induces a significant activation of the immune system, which is increased by oxaliplatin.   Keyword: colon cancer, OM174, immunotherapy, oxaliplatin, neutrophils, granzyme B, CXCL.      
 
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SOMMAIRE
ListedesabréviationsListedesfiguresINTRODUCTIONI. Le cancer colorectal 1. Généralités 2. Cancer et santé publique 3. Epidémiologie du cancer colorectal 4. Transformation cellulaire/développement tumoral 5. Classification TNM (Tumeurs, Nodules, Métastases) B. Traitements 1. Chirurgie 2. Chimiothérapie 3. LimmunothérapieII. Immunité et cancerA. Immunité innée1. Généralités sur le système immunitaire inné2. Les récepteurs du système immunitaire inné3. Les cellules du système immunitaire inné a) Les neutrophilesb) Les macrophages c) Les cellules Natural Killer d) Les cellules myéloïdes suppressives e) Les cellules dendritiques
 
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III. Lipides A et immunothérapie A. Immunothérapie non spécifique B. Immunothérapie par les lipides A1. Historique 2. Voie de signalisation des lipides A a) Récepteurs et protéines de la voie de signalisationb) Voie de signalisation de TLR43. Lipides A et immunité antitumoralea) Réponses immunitaires générales induites par le lipide A b) Effets du lipide A sur limmunité antitumorale4. Immunothérapie par des lipides A5. Immunothérapie par lOM-174 Objectifdutravail  
 
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LISTE DES ABREAVIATIONS  
5-FU: 5-Fluorouracile A ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxicity ADN: acide desoxyribonucléotique ADNc: ADN complémentaire AEC 3-amino-9-ethylcarbazole : AG: aminoguanidine AP-1: activator protein-1 ARG-1: Arginase-1 ARN: acide ribonucleique ARNc: ARN complémentaire ARNm: ARN messager B BCG: Bacille de Calmette et Guérin BET: Bromure déthidium BSA: Bovine serum albumine C CCL: Chemokine Ligand CCR: chemokine (C-C motif) receptor CINC: cytokine-induced neutrophil chemoattractant CLR: Lectines C CMH: Complexe majeur dhistocompatibilité CNTF: Ciliary Neurotrophic Factor
 
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