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Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 61 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 2 Mo |
Extrait
´´Universite d’Evry-Val d’Essonne
´U.F.R. Sciences Fondamentales et Appliquees
`THESE
pr´esent´ee pour obtenir
le grade de Docteur en Sciences
´´de l’Universite d’Evry-Val d’Essonne
Sp´ecialit´e
´bioinformatique, biologie structurale et genomique
C´edricAuliac
´Approches evolutionnaires pour la reconstruction de
´ ´ ´ ´reseaux de regulation genetique par apprentissage de
´ ´reseaux Bayesiens.
Soutenue le 24 Septembre 2008 devant le jury compos´e de
M. Pascal Barbry Pr´esident du jury
M. Philippe Leray Rapporteur du jury
M. Louis Wehenkel Rapporteur du jury
˜M. Jos´e Pena Examinateur
M. Vincent Frouin Encadrant CEA
meM Florence d’Alche´-Buc Directrice de th`eseTh`ese pr´epar´ee au Laboratoire d’Exploration Fonctionnelle des G´enomes
Service de g´enomique Fonctionnelle
´Commissariat `a l’Energie Atomique (CEA)
Ainsi que dans l’´equipe AmisBio du laboratoire IBISC
´FRE 2873 CNRS / Universit´e d’Evry-Val d’Essonnea` mes parents
a` franc¸oisRemerciements
Tout d’abord je remercie Florence et Vincent pour m’avoir guid´e durant ces quatre ann´ees.
Effectivement, vous n’´etiez pas trop de deux pour venir a` bout du Auliac, et je ne m’en plains
pas! Aussi compliqu´e que soit le travail a` trois, j’esp`ere ˆetre parvenu `a tenir autant de l’uni-
versitaire que de l’ing´enieur. Vous suivre ´etait certainement la meilleur formation que je puisse
esp´erer.
Je tiens a` remercier les membres du jury qui m’ont fait l’honneur de m’accompagner dans la
phasefinaledecette th`ese,a`commencerparmesrapporteurs,PhilippeLerayetLouisWehenkel.
Leurs commentaires et leurs questions m’ont permis de prendre un recul salutaire par rapport
a` mes travaux. Je remercie tr`es chaleureusement Jos´e Pen˜a pour avoir accept´e de si´eger dans
mon jury, ainsi que Pascal Barbry pouravoir accept´e de le pr´esider. Je me sens particuli`erement
honor´e de l’int´erˆet que ces deuxsp´ecialistes de disciplines pourtantfort diff´erentes ont manifest´e
pour mes travaux.
Un grand merci a` Xavier Gidrol pour m’avoir ouvert les portes de son laboratoire, pour
m’avoir financ´e et surtout pour m’avoir accord´e sa confiance. Merci ´egalement a` Gilles Bernot
pour m’avoir permis de faire mes premi`eres armes en informatique.
Je remercie ´evidemment la jeunesse atomique, a` commencer par les membres de l’´equipe
bio-info : Cyril et Olivier pour l’accueil qu’ils m’ont fait d`es mon arriv´ee en DEA, ainsi que
Cathy, Junior et Arthur pour leurs coups de main salvateurs dans les coups de bourre.
Mercia`tousceuxgrˆace auxquelsjemesuissentichez moiauSGFdurantcesquatreann´ees :
Amandine, Peggy, la douce Am´elie, J´erˆome, Val´erie, Ghida, le couple suricate, les partenaires de
la puce, Johnny, Arthur, Chtulu ainsi que les grands anciens, Yoann, Sandrine, Ga´etan, Alex,
Thierry, Calou, Florian, Walid, Morad, Ren´e le bucheron, truffana et la truffe du pi´emont (la
diff´erence est subtile mais r´eelle).
Une d´edicace particuli`ere `a la brigade des coquins : Natacha et sa pr´ecieuse contribution au
maintien d’un ´equilibre de vie fond´e sur le cognac et l’optimisme; la d´elicieuse Elisabeth dont
les talents de couturi`ere ainsi que l’amour des bonnes liqueurs sont une source d’inspiration
quotidienne; et Simon, le jeune et brillant apprenti parti apporter la bonne parole sous les cieux
du priv´e.A poussin, mon jumeau mal´efique d’ob´edience pharmacienne, pour avoir partag´e avec moi
ces ann´ees de th`ese dans ce qu’elles ont de meilleur et de pire, en suivant toujours la mˆeme
philosophie : manger gros, d´eguster un bon vin, faire un somme, puis enfiler son Bogdanov et
repartir au quart de tour parce que c’est pas tout c¸a mais quand on ne sait pas ou` on va, et bien
il faut y aller... et le plus vite possible! Merci poussin d’y avoir couru `a mes cˆot´es.
Comme je suis un homme chanceux j’ai ´egalement ´et´e adopt´e par les gens d’IBISC qui
ont su d´emontrer avec brio que l’on peut ˆetre informaticien ET drˆole! En premier lieu, mes
remerciements vont aux membres de mon ´equipe : Pierre, Farida, et Nicolas dont l’´energie
d´ebordante et la gentillesse furent une r´eelle source de motivation. Mes pens´ees vont ´egalement
aux AmisBoys avec qui j’ai partag´e cette aventure : Cyril, Minh, et Nizar qui fut le seul a` s’ˆetre
montr´e digne de me ravir le titre d’homme le plus bavard de l’´equipe. Avec qui pourrai-je parler
cuisine, bandes dessin´ees et cin´ema sans discontinuer a` pr´esent? Au petit dernier, Julien, je
souhaite de perp´etuer cette prestigieuse lign´ee.
Je n’oublie pas les adeptes du petit bain avec qui j’ai pris du poids dans la bonne humeur :
Franc¸ois et St´ephane `a qui je souhaite tout le bonheur du monde, Popo mon co-bureau my-
thique, Thomas, Amandine,Sylvie et ses Henris, Antoine (qui rˆale presqueaussi bienque moi!),
Assia et sa voix m´elodieuse sans laquelle les bureaux semblent vides, et Matthieu dont les fiches
class´ees par ordre alphab´etique des couleurs rec`elent tous les secrets de la cr´eation, hormis ce
qu’ilpensevraimentet42...Enfin,mercia`Jean-Louispoursonattentionetsespr´ecieuxconseils.
Un grand merci a` ma m`ere, a` mon p`ere et a` Josiane pour leur ind´efectible soutien, je leur
doit `a peu pr`es tout et plus encore.
Merci a` ma famille pour sa bienveillance et sa patience face a` des ´etudes un peu longues!
A biquet, pournos vir´ees nocturnes, nosdiscussionsenflamm´ees et les mauvais filmsqui font
retomber la pression. Surtout, merci de raconter a` tout le monde que je suis Will Hunting mˆeme
si tu es persuad´e qu’en r´ealit´e, je change des pneus dans une station service pour vivre;-).
Merci a` Ambre pour tout ce qu’elle a partag´e avec moi, tout ce qu’elle m’a fait d´ecouvrir. Je
lui souhaite toute la r´eussite et le bonheur qu’elle m´erite.
Aux 4 pour leur amiti´e et pour m’avoir si souvent bott´e les fesses pour me faire avancer. Si
il est vrai qu’un ami doit savoir frapper l`a ou` c¸a fait mal quand c’est pour votre bien, alors il
n’en est pas de meilleurs qu’Alain et St´ephane. Vous avez ouvert la voie, a` pr´esent que l’´ecole
est fini, je vais m’efforcer de suivre votre exemple. Une pens´ee pour le Matthieu-garrou, coinc´e
au pays des Caribous. Enfin, merci a` Fabrice, moins pour son soutien pass´e que pour celui qu’il
m’accordera toujours. Apr`es tout, Tokyo ce n’est pas si loin, n’est-ce pas beudaille?
Enfin, merci `a toi, mon ange, pour ton aide, ton soutien et ta pr´esence. Grˆace a` toi, je suis
probablementl’unedesrarespersonnes`apouvoirpr´etendreavoir euunederni`ere ann´ee deth`ese
heureuse.
merci
viSommaire
Introduction 1
` ` ´ ´Premiere partie - Introduction a l’etude systemique des fonctions cel-
lulaires 7
1 La cellule, un syst`eme d’interactions r´egulatrices 9
2 Les outils d’´etude de la g´enomique fonctionnelle 21
` ´ ´ ´ ´Deuxieme partie - Apprentissage des reseaux de regulation genetique 43
3 Mod´elisation et reconstruction des r´eseaux de r´egulation g´en´etique 47
4 Apprentissage automatique de mod`eles graphiques orient´es 77
` ´ ´ ´Troisieme partie - Apprentissageevolutionnaire des reseaux Bayesiens113
5 Algorithmes ´evolutionnaires pour l’apprentissage de structure 115
6 R´esultats num´eriques 133
7 Des algorithmes g´en´etiques aux algorithmes `a estimation de distribution : les
perspectives 155
Conclusions et perspectives 173
Glossaire 179
Bibliographie 181Liste des figures
1.1 Sch´ema de la chaˆıne de biosynth`ese des prot´eines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2 Une cascade d’activation de MAP-kinases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.3 Un exemple de r´eseau de r´egulation biologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4 Desr´eseauxder´egulation biologiqueauxr´eseauxder´egulationg´en´etique ettrans-
criptionnelle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.5 Diff´erents m´ecanismes de r´egulation expliquant une r´egulation transcriptionnelle. 19
2.1 Sch´ema du principe des puces a` ADN en double couleur. . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2 Sch´ema du dessin exp´erimental comparant des ´echantillons `a une r´ef´erence com-
mune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3 Sch´ema du dessin exp´erimental en boucle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.4 Sch´ema du dessin exp´erimental comparant des ´echantillons deux a` deux. . . . . . 29
2.5 Images des intensit´es de fluorescence des deux fluorochromes dans une puce `a
ADN en double couleur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.6 Une image de puce `a ADN en double couleur apr`es superpos