Implication du BDNF dans l'étiopathogenèse et le traitement des troubles anxio-dépressifs : aspects précliniques., Involvement of BDNF in the etiopathogenesis and treatment of anxio-depressive disorders preclinical aspects

Nylza Yadira Ibarguen Vargas

Description

Sous la direction de Catherine Belzung
Thèse soutenue le 04 juillet 2008: Tours
Bien que les troubles anxio-dépressifs représentent une des principales causes d’invalidité et un des plus sérieux problèmes de santé dans le monde, les mécanismes neurobiologiques à l’origine de ces affections demeurent méconnus. Les processus mis en jeu semblent multiples et complexes : passant par des déséquilibres au niveau des neurotransmetteurs jusqu’à des modifications de la plasticité neurale et du remodelage cellulaire. Les neurotrophines étant considérées comme les principaux régulateurs de la plasticité, l’hypothèse d’un lien causal entre le niveau de neurotrophine, principalement de l’une d’entre elles, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et l’apparition de troubles anxio-dépressifs a ainsi été proposée. Notre travail a donc eu pour objectif l’étude de l’implication du BDNF dans l’étiopathogenèse et le traitement des troubles anxio- dépressifs à travers l’utilisation de modèles murins. Etant donné que plusieurs études cliniques et précliniques ont montré une implication du BDNF dans plusieurs traits psychologiques et comportementaux, nous avons cherché à déterminer si des différences dans le gène BDNF pouvaient être à l’origine de la grande hétérogénéité comportementale des différentes souches de souris. Nous rapportons dans cette étude l’existence d’un polymorphisme sur un seul nucléotide (SNP) à l’origine d’un changement d’acide aminé (une leucine est remplacé par une méthionine) en position 32 dans la séquence du prodomaine du BDNF. Nous démontrons ensuite que, bien que ce SNP ne modifie par l’expression basale de BDNF dans le cerveau, ce polymorphisme est associé au phénotype « anxieux » des souris. Par contre, il n’est pas impliqué dans le comportement alimentaire, le toilettage, l’activité, l’apprentissage et la mémoire. Une analyse précise des données montre que les souris portant l’allèle Met présentent une propension plus importante à développer des réactions néophobiques et des comportements d’anxiété de trait. Ainsi, ce polymorphisme pourrait contribuer aux différences de profils comportementaux des différentes lignées de souris dans les tests d’anxiété. Ensuite, nous avons réalisé une comparaison de sept lignées de souris dans un modèle chronique de la dépression et de l’action thérapeutique des antidépresseurs. Ce paradigme, le stress chronique léger imprédictible (UCMS), modélise l’influence des stress socio-environnementaux dans l’étiopathogenèse de la dépression et est sensible à l’action chronique des antidépresseurs. Nous montrons dans cette étude que l’application d’un même facteur étiologique (les stresseurs) est capable d’induire presque autant de profils différents d’altérations physiques, comportementales et physiologiques, et de réponses au traitement que de lignées de souris testées. De plus, les différents profils obtenus se rapprochent des différents sous-types de la pathologie humaine suggérant que le patrimoine génétique des patients pourrait être déterminant dans l’apparition clinique d’un sous-type particulier. Par contre, aucune association entre le polymorphisme Leu32Met du BDNF et les altérations « dépression-like » ou la réponse au traitement antidépresseur n’émerge de notre étude. Nous avons enfin étudié l’effet d’un déficit en BDNF sur la vulnérabilité au stress chronique et la réponse aux antidépresseurs par l’utilisation de souris hétérozygotes BDNF +/-. Nous montrons ici que l’expression monoallélique du BDNF n’induit pas de différences dans la sensibilité à l’UCMS sur toutes les mesures physiques (état du pelage, poids), comportementales (alimentations, activité, anxiété, agressivité, résignation) et neuroendocrines (corticostéronémie). Par contre, certains effets du traitement sont perturbés chez les souris BDNF +/-. Finalement, notre étude suggère que le BDNF n’est pas impliqué dans l’apparition des altérations « dépression-like » mais qu’il est nécessaire à l’efficacité des antidépresseurs. Ce travail a donc permis de mettre en évidence une relation entre le BDNF et les comportements anxieux ainsi que l’action des antidépresseurs. De plus, en utilisant deux modèles différents (le polymorphisme d’un gène ou son ablation partielle), nous avons montré l’absence de lien entre le BDNF et l’étiopathogenèse de la dépression.
-Bdnf
-Ucms
Although anxio-depressive disorders are a major cause of disability with important health consequences, the underlying neurobiological mechanisms remain largely unknown. Neurotransmitter imbalances can change numerous intracellular signaling pathways that ultimately result in lasting modifications in neural plasticity and cellular remodeling. Since neurotrophins, and particularly brain-derived neurotrophic factor (BDNF), are considered main regulators of neural plasticity, changes in the expression of these genes are an attractive mechanism by which normally differentiated brain cells may transform into a pathological anxio-depressive phenotype. A first study seven strains of mice with large behavioral differences were used to investigate whether differences in the expression and sequence BNDF may be associated with anxiety and depressive traits. A change of a single nucleotide in position 32 of prodomain sequence of BNDF, which resulted in a leucine being replaced by methionine, was associated with mice exhibiting the anxious phenotype. Mice carrying the Met allele had greater propensity to neophobic reactions and behaviors related to anxiety. However, this polymorphism did not alter the basal expression of the gene and other behavioral activities including appetite, thirst, grooming, learning and memory. Furthemore, when chronic stress slightly unpredictable (UCMS) was used in seven mouse lines, no association was observed between Leu 32 Met and depression-like effectors due to antidepressant treatments. When heterozygous (+/-) BNDF mice were used in the UCMS model, no changes were noted in physical observations (i.e, hair coat, weight), behavioral responses (to mimic anxiety, aggressiveness and resignation) and in the stress hormones; by contrast, some effects to the anti-depressants were different from the ones seen in homozygous (+/+) mice. In conclusion, BDNF polymorphisms can contribute to the various behavioral profiles exhibited by different strains of mice in test of anxiety. However, it does not appear to be involved in the etiopathogenesis of depression.
Source: http://www.theses.fr/2008TOUR4004/document

Informations

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• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 12 Mo

Extrait

UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS


ÉCOLE DOCTORALE : Santé, Sciences et Techniques
Inserm U930 Equipe 4

THÈSE présentée par :
Nylza Yadira IBARGUEN VARGAS

soutenue le : 4 juillet 2008


pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité de : Sciences de la vie et santé / Neurosciences


Implication du BDNF dans l'etiopathogenèse
et le traitement des troubles anxio-dépressifs
Aspects précliniques



THÈSE dirigée par :
Mme BELZUNG Catherine Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)

RAPPORTEURS :
Mr LASSALLE Jean-Michel Professeur des universités, Université P. Sabatier (Toulouse)
Mme THIEBOT Marie-Hélène Directeur de recherche, Inserm (Paris)

JURY :
Mme BELZUNG Catherine Professeur des universités, Université F. Rabelais (Tours)
Mr CAMUS Vincent Professeur des universités (PU-PH), Université F.Rabelais (Tours)
Mr GARDIER Alain Professeur des universités, Université Paris-Sud (Chatenay-Malabry)
Mr LASSALLE Jean-Michel Professeur des universités, Université P. Sabatier (Toulouse)
Mme THIEBOT Marie-Hélène Directeur de recherche, Inserm (Paris)
Mr SPEDDING Michaël Professeur, Institut de Recherche International, Servier (Paris)

REMERCIEMENTS

Le Professeur Catherine BELZUNG a dirigé ce travail avec dynamisme et professionnalisme.
Je tiens à lui exprimé toute ma gratitude pour avoir cru en moi et m’avoir acceptée dans son
équipe, ainsi qu’à la scientifique éminente pour son enthousiasme, pour ses conseils toujours
pertinents, pour son indulgence par rapport à ma maîtrise approximative du français (surtout
au début) et ses encouragements continus ; mais surtout merci pour ton amitié.
****
Le Docteur Marie-Hélène THIEBOT et le Professeur Jean-Michel LASSALLE ont accepté
d’être les rapporteurs de cette thèse. Je les remercie d’avoir accordé du temps et toute leur
attention à ce travail. Je tiens surtout à leur exprimer toute mon estime pour l’honneur qu’ils
me font d’éclairer ce travail de leur excellence scientifique. Nul doute que leurs commentaires
et leurs critiques enrichiront ce manuscrit et mon questionnement scientifique.
****
Le Professeur Vincent CAMUS, le Professeur Alain GARDIER et le Professeur Michael
SPEDDING ont accepté de rejoindre le jury de cette thèse. Je me sens extrêmement honorée
de leur participation et pour cela je tiens à leur exprimer toute ma reconnaissance.
****
Je tiens à exprimer spécialement toute ma gratitude au Docteur Wissam EL-HAGE pour ses
conseils avisés et sa présence dans les bons moments mais aussi son soutien dans les moments
plus difficiles. Encore merci pour tes encouragements et ton positivisme en toutes occasions !
****
Je remercie Dominique LEGLAUNEC et Anne-Marie LEGUISQUET pour leur disponibilité
et leur aide précieuse au quotidien mais aussi le Docteur Véronique BOZON et Maryse
PINGAUD pour leur gentillesse dès mon arrivée à l’Université F.Rabelais et depuis au
laboratoire.
****
Merci au Professeur Christian ANDRES et à son équipe de m’avoir permis de travailler dans
son laboratoire lors de nos projets collaboratifs. Je tiens plus particulièrement à remercier le
Docteur Patrick VOURC’H pour sa disponibilité et sa participation à plusieurs de nos
expériences. Un grand merci aussi à Catherine ANTAR, Rose-Anne THEPAULT et Sylviane
VEDRINE.
****
Je remercie également très sincèrement le Docteur Pascal BARONE, Raymond JEGAT, le
Docteur Samuel LEMAN ainsi que les autres membres du laboratoire Bruno BRIZARD, le
Docteur Frédéric MINIER, tous les doctorants et stagiaires. Je souhaite exprimer
particulièrement toute ma gratitude au Docteur Caroline VEUILLE et au Professeur LE PAPE
d’avoir partagé leur bureau et pour nos échanges instructifs et amicaux. Et je n’oublie pas les
autres membres du DESCO dont le Professeur Christine ERRARD, le Docteur Nadine
FRESQUET, le Professeur Alain LENOIR et le Docteur Jean-Luc MERCIER. Merci
beaucoup à vous tous pour votre accueil et de rendre plus agréable le laboratoire.
****
À Boriana ATANASOVA, François CHRISTMANN, Stephanie COUBARD, Séverine
DEVERS, Walter SAULQUIN, Danival SOUZA et Ipek YALCIN. Merci parce que vous êtes
la preuve que partout et dans toutes les circonstances on peut trouve des amis (l’ordre n’est
qu’alphabétique !!).
****
Alexandre SURGET j'ai tout plein de mercis pour toi ; merci de m’avoir appris le français, de
m’avoir aidé en toutes circonstances et de me communiquer ton enthousiasme, de ta joie de
1
vivre et d’avoir changé ma vie. Gracias, porque tú eres un regalo precioso que me ha dado la
vida.
****
À ma famille “d’ici” et sur tout à mes beaux-parents, Dominique et Jacques, pour leur soutien
inconditionnel et pour m’accompagner depuis le début dans ce pays.
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Gracias Anissa SURGET-IBARGUEN porque así tú no lo sepas aun, llegaste a mi vida para
darle alegría, para enseñarme a disfrutar de las pequeñas y de las grandes cosas de la vida de
todos los días.
****
Gracias Berardo de Jesús RODRIGUEZ porque desde siempre, has estado a mi lado para
apoyarme y quererme, porque tú tienes razón cuando dices que el tiempo y las circunstancias
cambian, pero nosotros vivimos como dando la vuelta en el bus y seguimos siendo amigos.
****
Gracias Héctor José CARO BOTERO por todos estos años de amistad, que me han permitido
ver la vida desde otra perspectiva y por mostrarme que la vida, hay que vivirla con
tranquilidad como si siempre fuéramos de tenis blancos.
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Gracias a todos mis amigos de mi país por seguirlo siendo a pesar de la distancia, por darme
animo, apoyarme, escribirme y tenerme presente en todos estos años de ausencia.
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Gracias Familia, a todos y cada uno de ustedes, porque desde la distancia (que no es sino
geográfica) me acompañan cada uno de mis días, con su amor y sus oraciones me dan la
fuerza para seguir adelante y disfrutar de la vida. Gracias también por mantenerme presente
en la vida cotidiana de la familia, con fotos, webcam, mensajes, llamadas y todos los medios
posibles.
****
2
Sommaire
RESUME ............................................................................................................................................................... 4
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................................ 5
INTRODUCTION ................................................................................................................................................. 6
1. Les troubles anxio-dépressifs .................................................................................................................... 7
1.1. Le trouble dépressif ........................................................................................................................... 7
1.2. Les troubles anxieux .......................................................................................................................... 8
1.3. Comorbidité anxiété-dépression ...................................................................................................... 10
2. Neurobiologie des troubles anxio-dépressifs .......................................................................................... 10
2.1. Neurobiologie de la dépression ....................................................................................................... 10
2.2. Neurobiologie de l’anxiété .............................................................................................................. 17
3. Les traitements des troubles anxio-dépressifs ......................................................................................... 22
3.1. Les traitements des troubles dépressifs ........................................................................................... 23
3.2. Les traitements des troubles anxieux ............................................................................................... 27
4. Le BDNF ................................................................................................................................................ 30
4.1. Les Neurotrophines ......................................................................................................................... 30
4.2. Caractérisation du BDNF ............................................................................................................... 32
4.3. Fonction du BDNF .......................................................................................................................... 36