BENLYSTA - BENLYSTA AVIS - CT11779
Description
Introduction BENLYSTA 120 mg, powder for concentrate for solution for infusion Vial of 120 mg (CIP code: 580 875-8) BENLYSTA 400 mg, powder for concentrate for solution for infusion Vial of 400 mg (CIP code: 580 876-4) Posted on Feb 29 2012 Active substance (DCI) belimumab Maladies rares - Nouveau médicament Progrès thérapeutique mineur dans la prise en charge du lupus systémique à l’exception des formes sévères d’atteinte rénale et neurologique BENLYSTA a l’AMM, en association au traitement habituel, chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif, avec activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et par un complément bas) malgré un traitement standard (antimalariques de synthèse, AINS, corticoïdes et/ou immunosuppresseurs, en fonction des atteintes spécifiques).Compte tenu d’une efficacité modeste, de l’absence de données dans les formes sévères d’atteinte rénale et neurologique et d’un doute sur un risque de cancer à long terme, le progrès thérapeutique apporté par BENLYSTA est mineur dans la prise en charge du lupus systémique actif. Pour en savoir plus, téléchargez la synthèse ou l'avis complet BENLYSTA. ATC Code L04AA26 Laboratory / Manufacturer GLAXOSMITHKLINE BENLYSTA 120 mg, powder for concentrate for solution for infusion Vial of 120 mg (CIP code: 580 875-8) BENLYSTA 400 mg, powder for concentrate for solution for infusion Vial of 400 mg (CIP code: 580 876-4) Posted on Feb 29 2012
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| Publié par | haute-autorite-sante-maladies-systeme-immunitaire |
| Publié le | 29 février 2012 |
| Nombre de lectures | 21 |
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En savoir + Paternité, pas d'utilisation commerciale, partage des conditions initiales à l'identique
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| Langue | Français |
Extrait
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 29 février 2012 BENLYSTA 120 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion Flacon de 120 mg (CIP : 580 875-8) BENLYSTA 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion Flacon de 400 mg (CIP : 580 876-4) Laboratoire GLAXOSMITHKLINE Belimumab Code ATC : L04AA26 (immunosuppresseur sélectif) Liste I Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescript ion réservée aux spécialistes en médecine interne, rhumatologie, néphrologie ou dermatologie. Date de l'AMM (procédure centralisée) : 13 juillet 2011 Motif de la demande : Inscription Collectivités Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique
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1.1. Principe actif Belimumab
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CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.2. Originalité BENLYSTA est le premier anti-BLyS indiqué dans le traitement du lupus systémique. Il s’agit d’un anticorps spécifique de la protéine BLyS (prot éine soluble humaine activant les lymphocytes B). En bloquant la liaison de la protéine soluble BLyS à ses récepteurs sur les lymphocytes B, BENLYSTA inhibe leur survie et leur différenciation.
1.3. Indication « BENLYSTA (belimumab), en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard. »
1.4. Posologie « Le traitement par BENLYSTA (belimumab) doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du lupus systémique. Les perfusions de BENLYSTA (belimumab) doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié et formé à l’administration d’un traitement par perfus ion. L’administration de BENLYSTA (belimumab) peut provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion. Par conséquent, BENLYSTA (belimumab) doi t être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Il n’existe pratiquement pas de données disponibles sur les effets de BENLYSTA (belimumab) chez les patients atteints de lupus systémique avec néphropathie lupique active et sévère ou qui présentent des manifestations actives et sévères du système nerveux central (SNC). BENLYSTA (belimumab) ne pas être recommandé pour traiter cespeut donc formes de lupus systémique). Posologie Une prémédication avec un antihistaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de BENLYSTA (belimumab). La posologie recommandée de BENLYSTA (belimumab) est de 10 mg/kg aux jours 0, 14 et 28 du traitement, puis toutes les 4 semaines. L'état du patient doit être régulièrement évalué. L ’arrêt du traitement par BENLYSTA (belimumab) doit être envisagé en l’absence d’amélioration du contrôle de la maladie après 6 mois de traitement par BENLYSTA (belimumab).
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Populations spéciales Sujets âgés (> 65 ans) L’efficacité et la tolérance de BENLYSTA (belimumab) n’ont pas été établies chez les sujets âgés. Les données chez les sujets de plus de 65 ans concernent moins de 1,6% de la population étudiée. L’utilisation de BENLYSTA (belimumab) chez les sujets âgés n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques. Si l’administration de BENLYSTA (belimumab) à des sujets âgés est jugée nécessaire, aucun ajustement posologique n’est requis. Insuffisance rénale Belimumab a été évalué chez un nombre limité de patients ayant un lupus systémique avec une insuffisance rénale. Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère en raison de l’absence de données dans cette population. Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique n’a été menée avec BENLYSTA (belimumab) chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Il est peu probable qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire chez ces patients. Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de BENLYSTA (belimumab) chez l’enfant (de moins de 18 ans) n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration BENLYSTA (belimumab) est administré par perfusion intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant son administration. Pour les instructions de reconstitution, de dilution et de conservation du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6 (du RCP). BENLYSTA (belimumab) doit être administré par perfusion pendant 1 heure. BENLYSTA (belimumab) ne doit pas être administré par injection intraveineuse en bolus. Le débit de la perfusion peut être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction à la perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente un effet indésirable susceptible d’engager le pronostic vital. »
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2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les autres médicaments utilisés dans le lupus érythémateux systémique sont : Traitement de fond : · Amino-4-quinoléines (antimalariques) · utilisés à faibles doses (hors AMM) e Corticoïdes, traitement de fond du lupus n érythémateux systémique. Traitement des atteintes spécifiques : · Amino-4-quinoléines (antimalariques) · Corticoïdes locaux · · ·
Corticoïdes en administration systémique AINS et antalgiques Immunosuppresseurs : - azathioprine - cyclophosphamide - thalidomide (hors AMM mais autorisation de remboursement dérogatoire dans le cadre de l’article L162-17-2-1 du CSS dans le traitement du lupus érythémateux cutané ayant résisté aux traitements classiques JO du 20/10/09) - tacrolimus (hors AMM) - méthotrexate (hors AMM) - ciclosporine (hors AMM) - mycophénolate mofetil (hors AMM)
2.1.
: Antinéoplasiques et immunomodulateurs : Immunosuppresseurs : Immunosuppresseurs : Immunosuppresseurs sélectifs : Belimumab
L L04 L04A L04AA L04AA26
Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.
BENLYSTA est le seul médicament de la classe des an ti-BLyS indiqué dans le lupus systémique.
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MEDICAMENTS COMPARABLES
Classement ATC (2011)
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ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance du belimumab repose sur 2 études de phase III versus placebo, de protocole similaire : - BLISS 52 (étude de 52 semaines) - BLISS 76 (étude de 76 semaines)
3.1. Efficacité Etudes BLISS 52 et BLISS 76 : Ces deux études randomisées en double aveugle ont comparé deux doses de belimumab (1 et 10 mg/kg) au placebo, en association au traitement standard, chez des patients atteints de lupus systémique pendant 52 (BLISS 52) et 76 semaines (BLISS 76). Critères d’inclusion : - patients âgés de 18 ans ou plus, - diagnostic de lupus systémique défini selon les critères de classification 1997 de l’ACR (American College of Rheumatology,voir Annexe 1), -etun lupus systémique actif défini par un score SELENA-SLEDAI1 ³6 lors de la visite de sélection ; -etdes anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs (titre AAN³1:80) et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs (³30 unités/ml) à deux mesures indépendantes avant la randomisation -et recevant un traitement standard pour leur lupus inchangé et à dose stable depuis au moins 30 jours. Principaux critères de non-inclusion : - néphrite lupique sévère active définie par une pr otéinurie > 6 g/24 heures ou niveau équivalent d’après le ratio protéinurie/créatininurie ou une créatininémie de 2,5 mg/dl ou une néphrite active ou patients ayant eu besoin d’une hémodialyse ou d’une dose élevée de prednisone (> 100 mg/jour) dans les 90 jours précédant le premier jour de traitement (J0) ; - lupus avec atteinte neurologique centrale sévère, (épilepsie, psychose, syndrome cérébral organique, accident vasculaire, encéphalite ou vascularite du SNC) exigeant une intervention thérapeutique dans les 2 mois précédant J0 ; - grossesse ; - prise antérieure d’un traitement ciblant le lymphocyte B ; - tout médicament expérimental dans les 60 jours précédant J0 pour les produits non biologiques et dans l’année pour les produits biologiques ou l’abatacept ; - cyclophosphamide IV (6 mois avant J0) ; traitement anti-TNF ; -- antagoniste du récepteur de l’interleukine-1, IV d’Immunoglobuline (IVIG), prednisone >100 mg/ j ou plasmaphérèse dans les 3 mois avant J0 ; administration d’un vaccin vivant 30 jours avant J0 ; -- antécédent de transplantation d’organes majeurs ou de greffe de cellules souches. Traitements : - belimumab 1 mg/kg
1 ssessmentSafety of Estrogen Lupus Erythematosus National A - Systemic Lupus « Erythematosus Disease Activity Index »: voir définition en Annexe 2
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- belimumab 10 mg/kg (dose retenue dans l’AMM) - placebo Le belimumab et le placebo ont été administrés en injection IV (perfusion d’une heure) à J0, J14, J28 puis tous les 28 jours jusqu’à la semaine 48 dans l’étude BLISS 52 et jusqu’à la semaine 72 dans l’étude BLISS 76. Les patients pouvaient recevoir le belimumab en association au traitement standard pouvant comporter au moins l’un des traitements suivants :AINS,antimalariques, corticoïdes et immunosuppresseurs. Le traitement standard devait être stable depuis au moins 30 jours à l’entrée dans l’étude. Il pouvait être ajusté pendant l’étude selon un schéma prédéfini dans le protocole. Les patients nécessitant une modification du traitement standard de leur lupus systémique en dehors de ceux autorisés par le protocole étaient déclarés en échec thérapeutique/non-répondeurs. Critère de jugement princ pal : i Le critère de jugement principal est un critère composite, le « SLE Responder Index » (SRI) mesuré à 52 semaines défini par le pourcentage de patients répondant simultanément aux 3 conditions suivantes : • réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI1
ET • absence de nouvelle atteinte de système ou d’organe définie par un item BILAG2A ou deux items BILAG B ET • absence d’aggravation de l’état de santé globale du patient selon le jugement du médecin, l’aggravation étant définie par une augmentation > 0,30 point sur l’échelle PGA3. Remarque : une réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI définissant un seuil de pertinence clinique pour ce score ne fait pas actuellement l’objet d’un consensus. Résultats : Etude BLISS 52 Un total de 867 patients a été inclus dont 865 ont reçu au moins 1 dose de traitement. Ces derniers constituent la population ITT modifiée utilisée pour l’analyse des résultats. Le pourcentage global d’arrêt prématuré d’étude a été de 21 % dans le groupe placebo et de 17 % pour chacun des groupes belimumab 10 et 1 mg/kg. Les raisons les plus fréquentes d’arrêt du traitement à l’étude ont été des événements indésirables (6,6 % dans le groupe placebo vs 5,2 % et 5,6 % dans les groupes belimumab 10 et 1 mg/kg) et une absence d’efficacité (5,6 % dans le groupe placebo vs 4,1 % et 4,2 % dans les groupes belimumab 10 et 1 mg/kg). Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables dans les trois groupes. Les patients inclus étaient très majoritairement des femmes (95 %) âgées en moyenne de 35 ans. Leur maladie évoluait depuis en moyenne 5,3 ans et le score SELENA-SLEDAI moyen était de 9,75 points. Le pourcentage de patients ayant un score≥ (activité élevée à très 10 haute) était de 54 %. Les patients recevaient déjà un traitement par corticoïdes dans 96,0 % 2 « British Isles Lupus Assessment Group»: voir définition en Annexe 3 3« Physician Global Assessment »activité (0), activité légère (1), activité. Score de 0 à 3 : aucune moyenne (2-2,5), activité potentiellement létale (3 ). Une augmentation de 1 point par rapport à la dernière évaluation est considérée comme une poussée légère à modérée et une augmentation de plus de 2,5 point est considérée comme une poussée grave.
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des cas (dont 69,4 % à une dose > 7,5 mg/j), antima lariques (67,2 %) et immunosuppresseurs (42,2 %). Après 52 semaines de traitement, le pourcentage de répondeurs SRI a été significativement plus important dans les groupes belimumab que dans le groupe placebo (voir tableau 1). Tableau 1 :pourcentage de répondeurs SRI à 52 semaines (étude BLISS 52)Résultats sur le
Placebo Belimumab Belimumab 10 mg/kg 1 mg/kg N = 287 N = 290 N = 288 Répondeurs SRI (%) 43,6 57,6 51,4 Différence vs placebo - +14,03 +7,83 p - 0,0006 0,0129 Etude BLISS 76 Un total de 826 patients a été inclus dont 819 ont reçu au moins 1 dose de traitement. Ces derniers constituent la population ITT modifiée utilisée pour l’analyse des résultats. Le pourcentage global d’arrêt prématuré de l’étude a été de 26 % dans le groupe placebo et de 23 % dans le groupe belimumab 10 mg/kg et de 20 % dans le groupe 1 mg/kg. Les patients ont arrêté prématurément l’étude à leur demande dans la majorité des cas, de façon plus importante dans le groupe placebo (24 %) que dans les groupes belimumab (14 % pour la dose 1 mg/kg et 13 % pour la dose 10 mg/kg). Les pourcentages d’arrêt pour absence d’efficacité ont été similaires dans les 3 groupes (5 à 5,5 %). Les arrêts pour événement indésirable ont été de 7,0 % dans le groupe belimumab 10 mg/kg, de 4,8 % dans le groupe belimumab 1 mg/kg et de 5,8 % dans le groupe placebo. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables dans les trois groupes. Les patients inclus étaient très majoritairement des femmes (93,3 %) âgées en moyenne de 40 ans. Leur maladie évoluait en moyenne depuis 7,5 ans et le score SELENA-SLEDAI moyen était de 9,66 points. Le pourcentage de patients ayant un score≥10 (activité élevée à très haute) était de 51 %. Les patients recevaient déjà un traitement par corticoïdes dans 76,0 % des cas (dont 45,9 % à une dose > 7,5 mg/j), antimalariques (63,4 %) et immunosuppresseurs (55,6 %). Le pourcentage de répondeurs SRI après 52 semaines de traitement (critère de jugement principal), a été significativement plus important dans le groupe belimumab 10 mg/kg que dans le groupe placebo (voir tableau 2). Après 76 semaines de traitement, le pourcentage de répondeurs SRI a été de 39,6 % avec le belimumab 10 mg/kg et de 27,5 % avec le placebo soit une différence de 12,1 %. Tableau 2 :Résultats sur le pourcentage de répondeurs SRI à 52 semaines (étude BLISS 76)
Répondeurs SRI (%) Différence vs placebo p
Placebo Belimumab 10 mg/kg N = 275 N = 273 33,8 43,2 - + 9,41 - 0,0207
Belimumab 1 mg/kg N = 271 40,6 + 6,77 0,1041
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Analyse combinée des études BLISS 52 et BLISS 76 Sur l’ensemble des deux études, 1684 patients ont été inclus avec une moyenne d’âge de 37,8 ans, très majoritairement des femmes (94 %). Leur maladie évoluait depuis 6,4 ans en moyenne avec un score SELENA-SLEDAI≥10 pour 52,1 % d’entre eux. Les patients recevaient déjà un traitement par corticoïdes dans 86,3 % des cas (dont 58,0 % à une dose > 7,5 mg/j), antima lariques (65,3 %) et immunosuppresseurs (48,7 %). Après 52 semaines de traitement, le pourcentage de répondeurs SRI a été significativement plus important dans le groupe belimumab 10 mg/kg que dans le groupe placebo (50,6 % avec le belimumab vs 38,8 % avec le placebo soit une différence de 11,8 % (p < 0,0001). Résultats dans le sous-groupe de patients à activité élevée de la maladie (critère de gravité retenu dans l’indication validée par l’AMM) Cette analyse a été réalisée a posteriori à la demande de l’EMA. La population des patients ayant une activité élevée de la maladie peut être définie par la présence d’une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : score SELENA-SLEDAI≥10 -- présence d’auto-anticorps anti-ADN natif - taux de complément C3 ou C4 bas - nécessité d’une corticothérapie systémique pour contrôler la maladie. Les résultats ont été obtenus à partir de l’analyse combinée des études BLISS 52 et BLISS76 dans 3 sous-groupes : - patients ayant un score SELENA-SLEDAI≥10 - patients traités par corticoïdes et ayant un des taux C3/C4 bas à l’inclusion - patients ayant des taux C3/C4 bas et des auto-anticorps anti-ADN natif Pour chacun de ces sous-groupes, le pourcentage de répondeurs SRI a été significativement plus élevé chez les patients traités par belimumab 10 mg/kg que chez les patients du groupe placebo (voir tableau 3) avec des différences de l’ordre de 20 % par rapport au placebo. Tableau 3 :Résultats en termes de pourcentage de répondeurs SRI en fonction de sous-groupes de patients avec lupus systémique avec activité élevée
Sous-groupes de patients :
Score SELENA-SLEDAI≥10 (52% de l’effectif total*)
Répondeurs SRI (%)
Différence vs placebo
p Prise de corticoïdes et C3/C4 bas (56 % de l’effectif total*) Répondeurs SRI (%)
Différence vs placebo
p C3/C4 bas et présence d’auto-anticorps anti ADN nat if (52 % de l’effectif total*) Répondeurs SRI (%)
Différence vs placebo
p
* : effectif total groupe placebo + groupe belimumab 10 mg/kg
Placebo
N = 298
44,3
-
-
N = 309
32,4
-
-
N 287 =
31,7
-
-
Belimumab 10 mg/
N = 296
63,2
18,9
< 0,0001
N = 327
53,0
21,1
< 0,0001
N = 305
51,5
19,8
< 0,0001
kg
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3.2.
Effets indésirables / Sécurité
3.2.1. Données issues des études cliniques : Les données de tolérance des études comparatives versus placebo ont mis en évidence une incidence très fréquente de nausées (15,1 % avec le belimumab 10 mg/kg vs 12,6 % avec le placebo), de diarrhée (12,2 % vs 9,9 %), de fièvre (9,6 % vs 7,9 %). Les trou2 sulqérftneuhc s) queg 18b ( k,5 asgotnsmerll astun senooprdii-uuxx aotyiannatt éc hpenzt cée≤ l ez C eIsM≤m03 /gk pieats nt2n.e)s ruo pdi sI(CM < 30 kg/m Des réactions liées à la perfusion, incluant des réactions d’hypersensibilité, ont été très fréquentes (16,9 % vs 14,7 %) et ont nécessité l’arrêt du traitement chez 1 % des patients traités par belimumab vs 0,3 % chez les patients sous placebo. Les autres événements indésirables fréquents ont ét é des infections, des troubles psychiatriques, des oedèmes périphériques et des do uleurs des extrémités et des leucopénies. L’incidence globale des infections a été de 70 % chez les patients traités par belimumab et 67 % des patients sous placebo. Ces infections ont été principalement des infections urinaires (13,4 % vs 12,7 %), des rhinopharyngites (9,8 % vs 7,3 %), des bronchites (9,2 % vs 5,3 %), des gastroentérites (7,4 % vs 6,2 %) et des cystites (4,0 % vs 2,8 %). Cinq pour cent des patients recevant le belimumab ou le placebo ont eu une infection grave et l’arrêt du traitement a été nécessaire pour 0,6 % des patients recevant le belimumab et 1 % des patients sous placebo. Les infections graves, observées dans les deux groupes ont été des pneumonies, des infections urinaires basses, des bactériémies/septicémies, des cellulites, des infections urinaires hautes et des bronchites (voir tableau 4). Tableau 4 :Infections graves les plus fréquentes (survenues chez au moins 3 patients dans au moins un bras de traitement)
Type d’infection grave
Total des infections graves n (%)
· · · · · ·
Pneumonie Infection urinaire basse Bactériémie/Sepsis Cellulite Infection urinaire haute Bronchite
Placebo n = 675
37 (5,5) * 11 (1,6) 5 (0,7) 23(0,3) 3 (0,4)
4 (0,6)
1 (0,1)
Belimumab 10 mg/kg n = 674
36 (5, 3) * 8 (1,2) 6 (0,9) 53(0,7) 1 (0,1)
2 (0,3)
3 (0,4)
* : 2 cas graves de pneumonie (1 cas dans le bras p lacebo et 1 cas dans le bras belimumab 10 mg/kg) so nt survenus plus de 8 semaines après la dernière dose de traitement et ont été considérés liés au traitem ent de l’étude par l’investigateur. Au cours des trois études comparatives randomisées (1 étude de phase II et 2 études de phase III), aucun cas d’infection opportuniste n’a été recensé chez les patients sous placebo versus 3 cas (2 graves et 1 non grave) avec le belimumab. Dans l’un des cas, la relation causale est peu probable, l’infection s’étant déclarée le jour de la première perfusion. Au cours des études d’extension à long terme en ouvert (tous les patients recevait du belimumab), 6 cas ont été recensés chez les patients traités initialement par belimumab et aucun cas chez les patients ayant reçu initialement le placebo. L’incidence de survenue des infections opportuniste a été de 0,20 patient par 100 patients-années calculée à partir des
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études comparatives et de 0,23 calculée à partir de l’ensemble des études incluant les phases d’extension à long terme. A l’heure actuelle, il n’apparaît pas de sur-risque d’infection opportuniste lié à la durée d’exposition. Il n’apparaît pas non plus de sur-risque par rapport à l’incidence habituelle chez les patients atteints de lupus systémique. Une insomnie (7,0 % vs 5,5 %), une dépression (5,8 % vs 4,0 %) et une anxiété (2,2 % vs 2,8 %) ont été observées. Des douleurs des extrémités ont été ressenties par 6,4 % des patients traités par belimumab et 4,3 % des patients sous placebo. Une leucopénie a été observée chez 3,7 % des patients traités par belimumab et 2,5 % des patients sous placebo. Aucun risque accru de cancer n’a été observé, toutefois, un sur-risque ne peut être exclu et doit être évalué à plus long terme. 3.2.2. Plan de gestion des risques Le plan de gestion des risques prévoit la réalisation d’une étude comparative versus placebo à long terme (5 ans), devant inclure 5.000 patients, pour évaluer les risques infectieux et carcinogène à plus long terme.
3.3. Conclusion L’efficacité et la tolérance du belimumab on été évaluées dans deux études de phase III (BLISS 52 et BLISS 76), comparatives, versus placebo, randomisées, chez des patients atteints de lupus systémique actif à l’inclusion selon les critères diagnostiques de l’emAacir n College of Rheumatologyet caractérisé par : - un score SELENA-SLEDAI³6 lors de la visite de sélection, - et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs (titre AAN ³1:80), - et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs (³30 unités/ml) à deux mesures indépendantes avant la randomisation - et recevant un traitement standard du lupus (comportant un au moins des traitements suivants : AINS, antimalariques, corticoïdes, immunosuppresseurs) inchangé et à dose stable depuis au moins 30 jours. Ce traitement pouvait être ajusté pendant l’étude selon un schéma prédéfini dans le protocole. Les patients nécessitant une modification du traitement standard de leur lupus systémique en dehors de ceux autoisés par le protocole étaient déclarés en échec thérapeutique/non-répondeurs. Un total de 1684 patients a été inclus répartis en trois groupes, belimumab 10 mg/kg, belimumab 1 mg/kg (posologie non retenue dans l’AMM) et placebo. Les traitements à l’étude ont été administrés en perfusion IV d’une heure tous les 28 jours jusqu’à 48 semaines dans l’étude BLISS 52 et jusqu’à 72 semaines dans l’étude BLISS 76. Le critère de jugement principal était le pourcentage de répondeurs SRI (« SLE Responder Index ») mesuré à 52 semaines dans les deux études. Le pourcentage de répondeurs SRI est défini par le pourcentage de patients satisfaisant simultanément aux 3 conditions suivantes : - réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI - absence de nouvelle atteinte de système ou organe définie par un item BILAG A ou deux items BILAG B - absence d’aggravation de l’état de santé globale du patient jugé par le médecin, l’aggravation étant définie par une augmentation > 0,30 point sur l’échelle PGA. Le pourcentage de répondeurs SRI à 52 semaines a été plus élevé avec le belimumab 10 mg/kg qu’avec le placebo : étude BLISS 52 : 57,6 % vs 43,6 %, soit une différence de 14,03 % (p = 0,0006) -
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- étude BLISS 76 : 43,2 % vs 33,8 %, soit une différence de 9,41 % (p = 0,0207) - analyse combinée des deux études : 50,6 % vs 38,8 % soit une différence de 11,8 % (p<0,0001). Ces différences observées en faveur du belimumab, bien que statistiquement significatives, sont modestes. Une analyse groupée des 2 études, réalisée a posteriori à la demande de l’EMA a été réalisée dans trois sous-groupes de patients dont les caractéristiques peuvent définir une maladie sévère. Dans ces trois sous-groupes, les différences en termes de pourcentage de répondeurs SRI à 52 semaines en faveur du belimumab versus placebo ont été plus importantes que dans la population totale des études : - score SELENA-SLEDAI≥10 : 18,9 % - prise de corticoïdes et taux C3/C4 bas à l’inclusion : 21,1 % - taux C3/C4 bas et auto-anticorps anti-ADN natif : 19,8 %. Les événements indésirables les plus fréquents avec le belimumab ont été la diarrhée (12,2 % vs 9,9 % avec le placebo), des nausées (15,1 % vs 12,6 %), des infections (70 % vs 67 %), la fièvre (9,6 % vs 7,9 %), des réactions liées à la perfusion incluant des réactions d’hypersensibilité (16,9 % vs 14,7 %), des troubles psychiatriques (insomnie, dépression, anxiété), une leucopénie, et des douleurs des extrémités. Les risques d’infections, en particulier les infect ions opportunistes, et de survenue de cancers doivent être surveillés. Le plan de gestion des risques prévoit la réalisation d’une étude comparative versus placebo à long terme (5 ans), devant inclure 5.000 patients, pour évaluer les risques infectieux et carcinogène à plus long terme.
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