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Síntesis y aplicaciones de tetrahidropiranos y pirrolidinas quirales

De
650 pages
Colecciones : TD. Ciencias experimentalesDQO. Tesis del Departamento de Química Orgánica
Fecha de publicación : oct-2008
En este trabajo de investigación se han desarrollado nuevas metodologías sintéticas para la obtención enantioselectiva de tetrahidropiranos y pirrolidinas quirales. En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio de reacciones de yodoeterificación sobre distintas ?-hidroxiolefinas (tanto alcoholes alílicos como olefinas deficientes en electrones) para la síntesis de tetrahidropiranos 2,2,6,6-tetrasustituídos de diez átomos de carbono. En el caso de utilizar aldehídos ?,?-insaturados como sustratos, los resultados obtenidos no se pueden explicar mediante el mecanismo de ciclación habitual a través de un ión yodonio, por lo que se ha propuesto un nuevo mecanismo a través la formación de un carbocatión intermedio. Esta es la primera vez que se lleva a cabo una reacción de yodoeterificación con olefinas deficientes en electrones para la síntesis de tetrahidropiranos. Aprovechando la metodología desarrollada en nuestro grupo de trabajo para la obtención de los sustratos utilizados en dichas reacciones de yodociclación, se ha sintetizado el enantiómero del producto natural Sachalinol A.Siguiendo con la obtención de tetrahidropiranos, se han sintetizado 3-(benziloxi)-tetrahidro-2,6,6-trimetil-2H-piran-2-carbaldehídos mediante procesos de ciclación de ?-hidroxiepóxidos en medio ácido y se ha observado que dichos compuestos se transforman en tetrahidrofuranolactoles por tratamiento con Oxone mediante un nuevo reordenamiento oxidativo que transcurre a través de un proceso de doble oxidación de Baeyer-Villiger. Por otra parte, se ha llevado a cabo la síntesis de tetrahidrofuranil-dioxolanos quirales para probar su capacidad como complejantes de cationes alcalinos. Un estudio de modelización molecular revela que dichos compuestos presentan más afinidad por los cationes alcalinotérreos y que el mecanismo de complejación es bimolecular.Finalmente, se han sintetizado pirrolidinas quirales para su utilización como catalizadores orgánicos en reacciones de ciclación intramolecular oxo-Michael para la síntesis enantioselectiva de tetrahidropiranos. Mediante esta metodología se han logrado sintetizar por primera vez tetrahidropiranos 2,2-disustituídos y 2,2,6,6-tetrasustituídos con buenos rendimientos y enantioselectividades moderadas utilizando catalizadores orgánicos comerciales o fácilmente obtenibles.In this research, we have developed new methodologies for the synthesis of chiral tetrahydropyrans and pyrrolidines.Firstly, we have studied iodoetherification reactions using different ?-hydroxyalkenes as substrates (allylic alcohols and electron-deficient alkenes) to synthesise ten carbon atom 2,2,6,6-tetrasubstituted tetrahydropyrans. When using ?,?-unsaturated aldehydes as substrates, the stereochemistry and proportion of the tetrahydropyrans obtained cannot be explained by the usual cyclisation mechanism through a iodonium ion, so a new mechanism through the formation of a carbocation previously to cyclisation has been proposed. This is the first time that an intramolecular iodoetherification reaction using ?,?-unsaturated aldehydes as substrates has been reported for the synthesis of tetrahydropyrans.Making use of the methodology developed in our group for the obtention of this type of substrates, which have been tested for iodocyclisation reactions, we have been able to synthesise the enantiomer of the natural product Sachalinol A.In this work, we have also obtained 3-(benzyloxy)-tetrahydro-2,6,6-trimethyl-2H-pyran-2-carbaldehydes through cyclisation of ?-hydroxyepoxydes in acidic conditions. It has been observed that these compounds give tetrahydrofuranlactols after treatment with Oxone. This has been explained through a new oxidative rearrangement including two Baeyer-Villiger oxidations.On the other hand, we have carried out the synthesis of chiral tetrahydrofuranyl-dioxolanes to test their ability as complexant agents of alcalin cations. Molecular modelling studies have revealed that these compounds show more affinity for divalent cations.Finally, we have synthesised chiral pyrrolidines as organocatalysts in intramolecular oxo-Michael cyclisations for the enantioselective synthesis of tetrahydropyrans. By means of this methodology, we have reported for the first time the synthesis of 2,2-disubstituted and 2,2,6,6-tetrasubstituted tetrahydropyrans with good yields and moderate to good enantioselectivities using commercial or easily obtained pyrrolydine-type organocatalysts.
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SÍNTESIS Y APLICACIONES DE

TETRAHIDROPIRANOS Y PIRROLIDINAS

QUIRALES








FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Departamento de Química Orgánica






Marta García Núñez



NOVIEMBRE 2008



















































SÍNTESIS Y APLICACIONES DE TETRAHIDROPIRANOS Y
PIRROLIDINAS QUIRALES



Trabajo presentado para optar al
título de Doctor en Química por:



Marta García Núñez
Salamanca, Noviembre 2008



Visado en Salamanca
Octubre 2008





Fdo. David Díez Martín Fdo. Rosalina Fernández. Moro Fdo. Julio González Urones
Catedrático de Química Orgánica Prof. Titular de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica






























































Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química Orgánica de la
Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Salamanca, bajo la dirección de los
Dres. D. David Díez Martín, Dña. Rosalina Fernández Moro y D. Julio González
Urones, a los que quiero expresar mi más sincero agradecimiento por la confianza que
han depositado en mí y por el apoyo que me han brindado hasta la conclusión de este
trabajo. Gracias David por tu optimismo cuando más lo he necesitado.

Asimismo quisiera hacer extensible mi agradecimiento a las siguientes personas:
A los Dres. D. Narciso Martín Garrido, Dña. Pilar Basabe Barcala, Dña. Maria
José Sexmero Cuadrado y D. Isidro Sánchez Marcos por la ayuda prestada durante estos
años.
A los Dres. Dña. Anna Lithgow, del servicio de Resonancia Magnética Nuclear,
Dña. Francisca Sanz, del Servicio de Difracción de Rayos-X y D. César Raposo, del
Servicio de Espectrometría de Masas por la ayuda y el interés mostrados en todo
momento. A Marisol y Mª José por estar siempre dispuestas a echar una mano.Y no
quisiera olvidarme del Dr. D. Howard B. Broughton por su inestimable ayuda en las
modelizaciones moleculares incluidas en este trabajo.
Al Dr. Alan C. Spivey del Imperial Collage London y al Proffesor Steven V. Ley
de la University of Cambridge por haberme dado la oportunidad de formar parte de sus
grupos de investigación durante mis “estancias breves”.

También agradezco al Ministerio de Educación y Ciencia la concesión de una
beca FPU para la realización de este trabajo de investigación.





Igualmente, quisiera tener un recuerdo muy especial para mis compañeros de
laboratorio durante estos años. Sin ellos esta aventura no habría sido la misma. Desde
los primeros que me recibieron y me enseñaron a “hacer manos” en el laboratorio (Pilar
G., Mariajo, Merce, Noelia, Alber, Víctor, Miguel, Sergio), mis compañeros de
promoción (Pilar F., Mónica, Álvaro, Belén, Wences), la marabunta del segundo año,
algunos de los cuales se han convertido en grandes amigos (Olga, Bari, Marta, Piedad,
Mª Rosa, Lourdes, Almudena, Alfonso, Imanol, Enrique, David), hasta las
incorporaciones de los últimos años (Patri, Cheli, Magda, Isabel y Ana), sin olvidarme
de mis compañeros de tierras “villarribenses” (Andrés, María, Roberto, Muñiz, Simón,
Lidia, María, Pablo). A todos vosotros, gracias por vuestra paciencia y ayuda. Y entre
todos ellos, quisiera agradecer enormemente a Álvaro, mi compañero de batallas por
tierras inglesas, el gran interés mostrado y las muchas horas de trabajo invertidas en los
estudios de modelización molecular de este trabajo.
Finalmente, quisiera darles las gracias de todo corazón a mis padres por haber
estado siempre a mi lado y porque sin ellos no estaría escribiendo esta memoria. Y por
supuesto a Juan, por su apoyo incondicional y por su cariño, comprensión y paciencia.



















































La frase más excitante que se puede oír en ciencia,
la que anuncia nuevos descubrimientos, no es "¡Eureka!"
sino 'Es extraño ...'.

Isaac Asimov