VECTARION - VECTARION - CT-10088

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Introduction VECTARION 50 mg, scored film-coated tablets B/30 (CIP code: 326 137-9) Posted on Jun 22 2011 Active substance (DCI) almitrine bismesylate ATC Code R07AB07 Laboratory / Manufacturer SERVIER VECTARION 50 mg, scored film-coated tablets B/30 (CIP code: 326 137-9) Posted on Jun 22 2011

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• Publié par: haute-autorite-sante-maladies-appareil-respiratoire
• Publié le: 22 juin 2011
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• Langue: Français

Extrait

   

   

  COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS   22 juin 2011

      Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée de 5 ans à compter du 2 juillet 2006 (JO du 3 octobre 2007).   VECTARION 50 mg, comprimé pelliculé sécable Boîte de 30 comprimés (CIP : 326 137-9)   Laboratoires SERVIER   Bismésilate d’almitrine     Code ATC : R07AB07   Date de l'AMM : 10 décembre 1982 Date des principaux rectificatifs d'AMM : -mai 1986 (introduction du schéma posologique séquentiel)  2 - gique séquentiel et les 11 septembre 2003 (précisions sur le schéma posolo insuffisants rénaux, sur les contre-indications, mises en garde et précautions d’emploi en rapport avec les neuropathies périphériques)         Motif de la demande : Renouvellement d'inscription Sécurité Sociale                             Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

 

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1.1. Principe actif Bismésilate d’almitrine 

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CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.2. Indications « Insuffisance respiratoire avec hypoxémie en rappo rt avec une bronchite chronique obstructive. » 

1.3. Posologie « La posologie est de 50 à 100 mg (1 à 2 comprimés par jour), répartis en deux prises   pendant  les principaux repas. Après un traitement initial de trois mois, il conviendra de respecter le schéma séquentiel : un mois d'arrêt de traitement pour deux mois de traitement. Il peut être nécessaire d'adapter le traitement selon le poids du malade et/ou d’éventuels effets indésirables : - selon le poids du malade : chez les patients d'un poids inférieur à 50 kg, il est recommandé de prescrire un seul comprimé à 50 mg par jour, - selon d’éventuels effets indésirables : (cf rubrique 4.4 Mises en garde et précautions particulières d’emploi du RCP). Insuffisant rénal : Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez l’insuffisant rénal. L'administration de VECTARION est compatible avec une oxygénothérapie associée. »    

2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION

  Avis des commissions du 27 avril 1983, 11 septembre 1985, 15 février 1989 et 26 mai 1993 : C’est une molécule originale dont la propriété esse ntielle est d’augmenter la quantité d’oxygène circulant, alors que la quantité inhalée reste inchangée. La commission avait émis un avis favorable à l’inscription et au maintien de l’inscription de VECTARION dans toutes les indications thérapeutiques de l’AMM.   Avis de la commission du 4 février 1998 : Compte tenu que VECTARION induit à une amélioration des gaz du sang, que le schéma séquentiel a permis une diminution des effets indésirables (notamment des neuropathies périphériques) et qu’il n’existe pas d’alternative thérapeutique, dans ces conditions, la place de VECTARION dans la stratégie thérapeutique est reconnue chez des patients hypoxiques avant oxygénothérapie.   Avis de la commission du 23 mars 2000 : Réévaluation du SMR des spécialités remboursables aux assurés sociaux. Le niveau de service médical rendu par la spécialit é VECTARION 50 mg, comprimé pelliculé, est important. Ce niveau de service médical rendu correspond à une utilisation de la spécialité uniquement chez les patients ayant une PaO 2 comprise entre 55 et 65 mmHg.  

 

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Avis de la commission du 4 avril 2001 : Le niveau de service médical rendu par la spécialit é VECTARION 50 mg, comprimé pelliculé, est important. Ce niveau de service médical rendu correspond à une utilisation de la spécialité uniquement chez les patients ayant une PaO 2 comprise entre 55 et 65 mmHg. Avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux.   Avis de la commission du 4 juillet 2007 : La BPCO entraîne un handicap, une dégradation marquée de la qualité de vie et peut engager le pronostic vital.

L’almitrine a montré un effet positif sur la PaO 2 . Toutefois cet effet est modeste et l’almitrine n’est recommandée dans aucune situation clinique dans la mesure où elle n’a pas apporté de réponse aux objectifs du traitement des BPCO qui sont : - la diminution des symptômes  la prévention de la progression de la maladie - - de la tolérance à l’exercice l’amélioration - de la qualité de vie l’amélioration - la prévention et le traitement des complications et des exacerbations - la réduction de la mortalité liée à la BPCO   Le rapport efficacité/effets indésirables est modeste. Il existe une alternative médicamenteuse, l’oxygénothérapie, lorsque l’hypoxémie (entre 55 et 60 mmHg) est associée à une polyglobulie ou des signes cliniques de cœur pulmonaire chronique ou une hypertension artérielle pulmonaire ou une désaturation artérielle nocturne non apnéique.   Le service médical rendu par la spécialité VECTARION 50 mg, comprimé pelliculé, est faible.   Avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux.      

 

3.1.

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MEDICAMENTS COMPARABLES

Classement ATC (2011)

R R07 R07A R07AB  R07AB07 

: : : : :

Système respiratoire Autres médicaments de l’appareil respiratoi re Autres médicaments de l’appareil respirato ire Stimulants respiratoires Almitrine 

3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique VECTARION est le seul médicament de sa classe pharmaco-thérapeutique indiqué dans l’insuffisance respiratoire chronique avec hypoxémie en rapport avec une bronchite chronique obstructive. 

3.3. Médicaments à même visée thérapeutique L’oxygénothérapie est indiquée dans la correction d es hypoxies d’étiologies diverses nécessitant une oxygénothérapie normobare ou hyperbare.  

 

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ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS

4.1. Efficacité Aucune nouvelle donnée clinique n’a été fournie depuis le précédent avis de la commission (4 juillet 2007). Pour rappel, l’efficacité de VECTARION 50 mg a été initialement évaluée dans 6 études randomisées, en double-aveugle, versus placebo, chez des patients atteints de BPCO avec hypoxémie (voir tableau des principales caractéristiques ci-après) 1,2,3 . Seuls les résultats des études ayant utilisé le schéma posologique séquentiel, correspondant à l’AMM actuelle, seront rappelés.  

                                             1  Weitzenblum séquentielle d’une posologie réduite trationArnaud F et Bignon J et al. Adminis E, d’almitrine à des malades BPCO. Etude multicentrique contrôlée Rev Mal Resp 1992 ;9 :455-63 2  Bardsley PA, Howard P, De Backer W, Vermeire P, Ma iresse M, Ledent C, Radermecker M. Two years treatment with almitrine bismesilate in patients with hypoxic chronic obstructive airways disease Eur Respir J 1991 ;4 :308-10 3 Gorecka D, Sliwinski P, Palasiewicz G, Pachocki, Zielinski J and the Almitrine Study Group Effects of almitrine bismesylate on arterial blood gases in pa tients with chronic obstructive pulmonary disease and moderate hypoxaemia. Resp 2003;70:275-283

 

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    Principales caractéristiques des études cliniques disponibles ayant étudié l’efficacité de l’almitrine :   Auteur 

Weitzenblum  (1988) 

Bardsley (1991)

Zielinski (1998)

   

 

Objectifs Durée Patients Patients Schéma posologique de Critères de jugement d’efficacité inclus l’almitrine Efficacité du schéma 1 an idem 100 mg 2x/j en schéma Dyspnée, gazométrie, EFR. d’administration séquentielle n=102 séquentiel (2 mois de de l’almitrine. traitement / 1 mois d’arrêt) Efficacité de doses réduites Almitrine- 0 à 6 mois : 50 à 100 mg/j en VEMS>0,6 L Dyspnée, hospitalisations, poussées d’almitrine dans la BPCO ou placebo- 50 mmHg≤PaO 2  ≤65 mmHg n=85 traitement séquentiel (2 mois de surinfection, gazométrie, EFR avec hypoxémie. pendant 6- 35 mmHg≤PCaO 2  ≤60 mmHg de traitement / 1 mois mois puis d’arrêt) almitrine 6 à 12 mois : traitement pendant 6 séquentiel (2 mois de mois traitement / 1 mois d’arrêt) Confirmer que l’almitrine, en 1 mois de- BPCO stable pendant la période de : PaO n=128 Pré-inclusion : placebo Critère principal 2  sous air traitement séquentiel, prévient pré- pré-inclusion présélectionnés  12 mois de traitement avec  ambiant à M0, M3, M6, M9 et M12   o d u e    l a a u     P m a o O in 2  seitnp ta , ranl ents ezches l  nilc lo itsiuéldc nei-  : PaCO  < 70% de la valeur  almitrine  VEMS  co daires  ou placebo en  Critère 2 , EFR,   ayant une BPCO puis 12 théorique n=115  traitement séquentiel :  dyspné s e     sen hypoxémies et étudie   r l’ a e v f e fe c t     mois de - 25%≤S/EM VVC ≤  t/1 mois de trait mois 3 70% randomisés sur  traitement - mmHg 55≤PaO 2  ≤ têrriup  2 ssiom e 6 n 5 e   m m  ’ad  gHm d  e la PaCO 2 êt d’amo . i    stn1/etemrtia rr jusqu’à 12 mois.

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    Résultats des études :   Weitzenblum (1988) :  Après 12 mois de traitement, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre l’almitrine et le placebo sur le score de dyspnée, la PaCO 2 , le volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) la capacité vitale (CV) et le rapport VEMS/CV. L’almitrine a été supérieure au placebo (p=0,003) sur la PaO 2 qui a augmenté de 59,1±0,7 à 65,8±1,6 mmHg sous almitrine et de 58,4±1,2 à 60,2±1,8 mmHg sous placebo.   Bardsley (1991) : Dans cette étude, l’almitrine a été utilisée à dose réduite selon un schéma séquentiel. Après 6 mois de traitement, la dyspnée, mesurée sur une échelle visuelle analogique (EVA) et par le test de marche de 6 min, est restée stable dans le groupe almitrine mais elle s’est dégradée dans le groupe placebo. La différence observée entre les groupes, pour ces deux critères, était significative.    Almitrine Placebop Dyspnée : mois Valeur initiale 6Valeur initiale 6 mois EVA (mm)  23,4 ± 18,4  22,1 ± 18,9  19,8 ± 21,2  30,7 ± 24,2 <0,05 Test de marche (m)  305 ± 90  305 ± 105  318 ± 102  279 ± 97  <0,05   Le VEMS et la CVF (capacité vitale forcée) n’ont pas été améliorés ni sous almitrine, ni sous placebo.    La PaO 2  alors qu’elle est restéea augmenté de 58,8±5,5 à 64,7±10,4 mmHg sous almit rine inchangée sous placebo. La différence observée entre les groupes est significative (p<0,01) . La PaCO 2 est restée stable dans les 2 groupes.   Zielinski (1998) :  Arès 12 mois de traitement, la variation de la PaO 2  en air ambiant (critère principal de jugement), a été de 3,2±6,6 mmHg sous almitrine versus -0,15±6,3 mmHg sous placebo. La différence observée entre les traitements (3,4 mmHg, IC 95% = [1,4 ; 5,3]) est statistiquement significative (p=0,003) mais n’atteint pas de seuil de pertinence clinique prédéfini (5 mmHg).   Aucune différence significative entre almitrine et placebo n’a été mise en évidence sur les autres critères de jugement : PaCO 2 , PaO 2  en réponse au test à l’oxygène, examens spirométriques et dyspnée.  

4.2. Effets indésirables/Sécurité Le RCP actuel précise que des neuropathies périphériques et/ou un amaigrissement ont été observés avec des traitements longs par almitrine, supérieurs à 1 an. Le traitement doit être interrompu en cas de perte de poids ou de symptômes témoignant de l’existence de paresthésies : fourmillements, picotements, engourdissements persistants au niveau des membres inférieurs.   Les autres effets indésirables mentionnés dans le R CP sont : nausées, brûlures et pesanteurs épigastriques, troubles dyspeptiques, troubles du transit, insomnie, somnolence, agitation, anxiété, palpitations, sensations de ver tige, perception consciente des mouvements respiratoires. Ces effets indésirables sont classés comme rares.   Aucun effet indésirable non mentionné dans le RCP n’a été détecté lors des PSUR couvrant les années 1997 à 2006 et 2007 à 2010.  

 

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4.3. Conclusion Parmi les données cliniques disponibles sur l’utilisation de VECTARION selon un schéma posologique séquentiel et déjà analysées par la Commission de la transparence, trois études versus placebo (randomisées, en double-aveugle) ont évalué l’efficacité de l’almitrine, chez des patients atteints de BPCO stable avec hypoxémie. Dans ces conditions d’administration, l’almitrine a amélioré la PaO 2 d’environ 3 à 5 mmHg par rapport au placebo et, dans une étude sur trois, la dyspnée (environ 10 mm sur l’EVA et 40 m au test de marche de 6 min). En revanche, aucune supériorité par rapport au placebo n’a été observée sur la PaCO 2 et les paramètres spirométriques.    L’efficacité de l’almitrine n’a donc été démontrée que sur la réduction de l’hypoxémie mais cet effet est modeste. Aucun bénéfice n’a été démontré sur les manifestations cliniques (dyspnée, hospitalisations pour décompensation, exacerbations nécessitant un traitement antibiotique) ni sur les paramètres paramètres spirométriques en dehors de la PaO 2 . Les effets sur la qualité de vie, le délai jusqu’à la mise sous oxygénothérapie et la mortalité n’ont pas été étudiés.   La modification du schéma posologique en traitement séquentiel a permis de réduire la fréquence des neuropathies périphériques qui est cependant des effets graves. Ces effets indésirables ont été considérés comme devenus rares par la Commission Nationale de Pharmacovigilance.       

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DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT

  Selon les données IMS-DOREMA (cumul mobile annuel 2011), VECTARION a fait l’objet de 20.000 prescriptions.      

6.1.

6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Réévaluation du service médical rendu

La BPCO entraîne un handicap, une dégradation marquée de la qualité de vie et peut engager le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement à visée symptomatique. Intérêt de santé publique : En termes de santé publique, le fardeau induit par la BPCO est majeur. L’amélioration de la prise en charge de la BPCO constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi de santé publique 4 , GTNDO 5 ). Pour la prise en charge symptomatique de la BPCO, le besoin thérapeutique est couvert par les thérapeutiques à visée symptomatique existantes. Les données cliniques disponibles ne montrent pas d’impact en termes de morbi- mortalité ou de qualité de vie de la spécialité VEC TARION par rapport aux thérapeutiques existantes.                                              4  oût Loi n°2004-806 du 9 a 2004 relative à la politique de Santé Loi : de Santé Publique 2004 Publique :  2005]objectif n°75 [rapport_DREES_indicateurs - juillet   5 Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)

 

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Cette spécialité n’est donc pas en mesure d’apporter de réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, la spécialité VECTARION ne présente pas d’intérêt de santé publique. Le rapport efficacité/effets indésirables est modeste. Il existe une alternative thérapeutique, l’oxygénothérapie. Selon les dernières recommandations (GOLD, actualisation 2010 et SPLF, actualisation 2009), l’almitrine n’a plus de place dans la stratégie thérapeutique.   En conséquence, le service médical rendu par VECTARION 50 mg, comprimé pelliculé, est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale.  

6.2. Place dans la stratégie thérapeutique

6.2.1. Stratégie thérapeutique Le diagnostic de BPCO et la prise en charge des patients doit comporter une évaluation du stade de sévérité de la BPCO fondée sur l’examen de s symptômes (toux chronique, dyspnée à l’effort, production d’expectorations purulentes, exacerbations) et une exploration fonctionnelle respiratoire. Les objectifs du traitement de la BPCO sont de dimi nuer les symptômes, prévenir la progression de la maladie, améliorer la tolérance à l’exercice, améliorer la qualité de vie, prévenir et traiter les complications et les exacerbations et réduire la mortalité liée à la BPCO. L’amélioration de la PaO 2 (transitoire et réversible à l’arrêt du traitement) ne fait pas partie des objectifs thérapeutiques essentiels de la BPCO. Aucun médicament ne prévient l'évolution de la BPCO vers l'insuffisance respiratoire chronique. L’arrêt du tabac est la seule mesure sus ceptible de rétablir un rythme de décroissance normal du VEMS. La vaccination antigrippale est indiquée La réadaptation à l’effort et la kinésithérapie respiratoire contribuent à l’amélioration des symptômes, de la qualité de vie et de la participation aux activités quotidiennes.   La prise en charge médicamenteuse de la BPCO stable (en dehors des exacerbations) se fait par pallier en fonction du stade de sévérité e t de la réponse au traitement. Les médicaments utilisés visent à diminuer les symptômes et à réduire la fréquence et la gravité des exacerbations.   Les bronchodilatateurs, bêta-2 agonistes et anticho linergiques, sous forme inhalée constituent le principal traitement symptomatique de la BPCO. Les bronchodilatateurs inhalés de courte durée d’action (bêta-2 agonistes ou anticholinergiques), pris à la demande, sont recommandés en première intention. Les bronchodilatateurs longue durée d’action (LA) sont recommandés lorsqu'un traitement symptomatique continu est nécessaire, c'est-à-dire lorsque la dyspnée persiste malgré l'utilisation d'un bronchodilatateur de courte durée d'action plusieurs fois par jour. Trois bêta-2 agonistes LA (formotérol, salmétérol et indacatérol) et un anticholinergique LA (tiotropium) sont disponibles. Leur efficacité n’est pas différente. Ces trois médicaments entrent dans le cadre d’un traitement symptomatique continu de la BPCO en première intention.   La théophylline à action prolongée peut être employée si le patient a du mal à utiliser les bronchodilatateurs inhalés ou si ces derniers améliorent insuffisamment la dyspnée ; leur utilisation est limitée par l’étroitesse de leur marge thérapeutique.   Les corticoïdes inhalés ne peuvent être employés que conjointement à un bronchodilatateur LA chez des patients atteints de BPCO sévère avec un VEMS < 50% de la valeur théorique

 

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et des exacerbations répétées. Ils n’ont pas démontré d’effet sur la mortalité (toutes causes confondues) et augmentent le risque d’infections respiratoires basses, en particulier de pneumonies.    Le traitement par bronchodilatateur LA ou par une a ssociation bronchodilatateur LA et corticoïde inhalé ne doit être poursuivi que si un bénéfice est observé sur les symptômes. Les corticoïdes par voie générale ne sont pas recommandés.   L’oxygénothérapie est réservée aux patients ayant une BPCO lorsque, à distance d'un épisode aigu, et sous réserve d'une prise en charge thérapeutique optimale (c'est-à-dire associant arrêt du tabac, bronchodilatateurs et kinésithérapie), la mesure des gaz du sang artériels en air ambiant, réalisée à deux reprises a montré :  une PaO soit 2 inférieure ou égale à 55 mm Hg ;  soit une PaO 2  comprise entre 56 et 59 mm Hg, associée à un ou plusieurs éléments suivants : -polyglobulie (hématocrite supérieure à 55 %) ;  une - ; signes cliniques de cœur pulmonaire chronique des - pulmonaire moyenne hypertension artérielle pulmonaire (pression a rtérielle une supérieure ou égale à 20 mm Hg) ; - une désaturation artérielle nocturne non apnéique, quel que soit le niveau de la PaCO 2 . L’oxygénothérapie est le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacité sur la survie et la qualité de vie, en cas d’insuffisance respiratoire chronique.

  6.2.2. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique L’almitrine qui n’est plus mentionnée dans les recommandations (consensus GOLD 2010, SPLF 2009), n’a plus de place dans la stratégie thérapeutique de la BPCO.  

6.3. Recommandations de la commission de la transparence Avis défavorable au maintien de l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et de la liste des médicaments agréés aux Collectivités.   Avis favorable à la radiation de la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et de la liste des médicaments agréés aux Collectivités.    

 

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