Cancer bronchique et facteurs de risque : Existe-t-il des marqueurs phénotypiques spécifiques ?, Lung cancer and risk factors : how to identify phenotypic markers ?

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Sous la direction de Christophe Paris
Thèse soutenue le 05 octobre 2009: Nancy 1
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison d'un diagnostic à un stade avancé (IIIB et IV) et d'un pronostic sombre. Si les principaux facteurs de risques sont connus depuis de nombreuses décennies comme le tabagisme actif et les expositions professionnelles (amiante), 10 à 20 % de patients sont des non-fumeurs. Dans cette population, les étiologies restent plus controversées. Au niveau histologique, l'adénocarcinome est devenu le type histologique le plus fréquent et son association avec les facteurs de risque (tabagisme, exposition à l'amiante) fait débat. De même, la localisation tumorale est différente selon l'exposition aux différents facteurs de risque. Enfin, la survie du cancer bronchique semble être différente selon le sexe ou le statut tabagique. Suivant les expositions et les populations, les mécanismes de carcinogénèse diffèrent. C'est dans ce contexte, que notre étude a été menée sur une cohorte de 1493 patients atteints de cancer bronchique afin d'identifier des populations à risque et de mieux comprendre les voies de la carcinogénèse bronchique.
-Cancer bronchique
-Non-fumeurs
-Adénocarcinome
-Survie
-Marqueurs phénotypiques
-Epidémiologie
Lung cancer is the leading cause of death in the world. Most lung cancer are diagnosed at an advanced stage (IIIB and IV), with a poor prognosis. The main risk factors are well known like active smoking, and occupational exposure (asbestos), but 10 à 20% occur in never smokers. In this population, various studies have been conducted in order to identify possible risk factors, and although many have been identified, none seem to explain more than a small percentage of the cases. According to the histological types, adenocarcinoma is now the more frequent type, and its association with the main risk factors (tobacco exposure, asbestos exposure) is still studied. The tumoral location is associated with the exposure to the risk factors. Finally, the survival seems to be different between gender, and between smokers, and never smokers. All these characteristics are perhaps associated with different pathways of carcinogenesis. In this context, we have analyzed a cohort of 1493 patients with lung cancer in order to identify phenotypic markers, and to understand the mechanisms of the lung carcinogenesis.
Source: http://www.theses.fr/2009NAN10112/document
Publié le : jeudi 27 octobre 2011
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'\ .Université
Henri POlncare


U.F.R. Médecine
Ecole Doctorale en Biologie Santé Environnement


Thèse

présentée pour l'obtention du titre de

Docteur de l'Université Henri Poincaré, Nancy-I

Mention Santé Publique et Epidémiologie

par Christelle CLÉMENT-DUCHÊNE



CANCER BRONCHIQUE ET FACTEURS DE RISQUE : EXISTE-T-IL DES
MARQUEURS PHENOTYPIQUES SPECIFIQUES ?


Soutenance publique le 5 Octobre 2009


Membres du jury :
Rapporteurs : M. Christian BRAMBILLA Professeur, Université de Grenoble
M. Luc THIBERVILLE Professeur, Université de Rouen
Examinateurs : M. Etienne LEMARIÉ Professeur, Université de Tours
M. Yves MARTINET Professeur, U.H.P., Nancy I M. Christophe PARIS Professeur, U.H.P., Nancy I (Directeur de Thèse)
Mme Elisabeth QUOIX Professeur, Université de Strasbourg
M. Jean-Michel VIGNAUD Professeur, U.H.P., Nancy I

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EA 4003 - Risques, Maladies chroniques et Société : des systèmes biologiques aux
populations
Faculté de Médecine - 54500 Vandœuvre-lès-Nancy
Remerciements


A Monsieur le Professeur PARIS, pour son aide, sa disponibilité et ses conseils tout au long de
ce doctorat.

Aux membres du jury :
Monsieur le Professeur LEMARIE,
Monsieur le Professeur MARTINET,
Monsieur le Professeur PARIS,
Madame le Professeur QUOIX,
Monsieur le Professeur THIBERVILLE,
Monsieur le Professeur VIGNAUD,

Pour leur intérêt dans ce travail et leur disponibilité.


Aux rapporteurs :
Monsieur le Professeur BRAMBILLA,
Monsieur le Professeur THIBERVILLE,

Pour leur participation.



A Audrey STOUFFLET pour son aide précieuse.


A mes parents pour leur soutien durant toutes mes études, en témoignage de mon affection.
A Eric, pour son soutien quotidien.
A ma grand-mère, avec toute ma tendresse.
A toute ma famille, toujours présente.



2 Table des matières



INTRODUCTION ...................................................................................................................... 8
ETAT DES CONNAISSANCES SUR LE CANCER BRONCHIQUE .................................. 11
1 Epidémiologie .................................................................................. 12
1.1 Incidence .......................... 12
1.2 Survie et mortalité ........................................................................... 15
1.3 Répartition géographique ................................ 16
1.4 Sexe ................................. 17
1.5 Race ................................................................. 17
1.6 Age... 17
1.7 Statut social...................................................................................... 18
2 Facteurs de risque ............................................................................................................. 19
2.1 Tabagisme actif ................ 19
2.2 Tabagisme passif ............................................................................. 21
2.3 Expositions professionnelles ........................................................... 24
2.3.1 L’amiante ................................................. 25
2.3.2 Autres expositions professionnelles ......................................... 28
2.4 Expositions environnementales ....................................................... 28
2.4.1 L’amiante ................................................................................. 28
2.4.2 Le radon .................................................................................................................... 28
2.4.3 La pollution atmosphérique et environnementale 28
2.5 Alimentation 29
2.6 Activité physique ............................................................................................................. 29
2.7 Pathologies respiratoires associées .................. 30
2.8 Antécédents familiaux de cancer bronchique .................................. 30
3 Carcinogénèse bronchique ............................... 32
3.1 Introduction ..................................................................................................................... 32
3.2 Anomalies des cytochromes ............................................................ 33
3.3 alies des voies de signalisation des facteurs de croissance .................................... 34
3.3.1 Voies du récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) ....... 34
3.3.2 Mutations K-ras ........................................................................ 34
3.3.3 Voie de la Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) ............................................ 35
3.3.4 Kinase m-Tor 35
3.3.5 Protéines de fusion ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) ...................................... 35
3.3.6 TTF1 (Thyroid Transcription factor 1) .................................... 35
3.3.7 Mutation de Myc ...................................... 35
3.3.8 Voie de signalisation d’erbB2 et her-neu . 36
3.3.9 c-kit ........................................................................................... 36
3.3.10 c-met (hepatocyte growth factor receptor) ............................... 36
3.3.11 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) .......................... 36
3.4 Anomalies de la voie des gènes suppresseurs de tumeurs ............................................... 36
3.4.1 Voie de p53 .............................................................................................................. 36
3.4.2 Voie de p16, cycline D1 et Rb ................................................................................. 36
3.4.3 Gène de la sérine, thréonine kinase 11 ..................................... 36
3.5 Apoptose .......................................................................................................................... 37
3.5.1 Bax/Bcl-2 ................. 37
3.5.2 Dérégulation des récepteurs de l’apoptose ............................... 37
3 3.5.3 Immortalisation cellulaire et activation des télomérases .......................................... 37
3.6 Anomalies génétiques ...................................................................... 37
3.6.1 Méthylations de l’ADN ............................ 37
3.6.2 Mutations mitochondriales ....................................................................................... 37
3.7 Echappement à la veille immunologique......... 38
3.8 Anomalies moléculaires selon le type histologique ........................ 38
3.8.1 Carcinome épidermoïde ........................... 38
3.8.2 Adénocarcinome ....................................................................................................... 38
3.9 Gènes de susceptibilité aux différentes chimiothérapies ................. 39
3.10 Conclusions .................................................................................. 39
4 Histologie ......................................................... 40
4.1 Les carcinomes bronchiques non à petites cellules ................................ 40
4.1.1 Le carcinome épidermoïde ....................................................... 40
4.1.2 L’adénocarcinome .................................... 41
4.1.3 Le carcinome bronchiolo-alvéolaire ......................................... 42
4.1.4 Le carcinome à grandes cellules ............................................... 42
4.2 Le carcinome à petites cellules ........................................................................................ 42
4.3 Autres tumeurs ................................................................................................................. 43
4.3.1 Les tumeurs carcinoïdes ........................... 43
4.3.2 Lésions pré-invasives ............................... 43
5 Diagnostic ......................................................................................................................... 44
5.1 Symptômes ...................................................................................... 45
5.1.1 Signes cliniques ........................................ 45
5.1.2 Les signes radiologiques .......................... 46
5.2 Diagnostic ........................................................ 46
6 Classifications TNM ........................................................................................................ 46
7 Pronostic ........................................................... 47
8 Traitement ........................................................ 48
8.1 Carcinomes bronchiques non à petites cellules ............................................................... 48
8.1.1 Stades I et II .............................................................................. 48
8.1.2 Stade IIIA ................................................................................. 48
8.1.3 Stade IIIB 48
8.1.4 Stade IV .................................................................................................................... 48
8.1.5 Radiothérapie adjuvante ........................................................... 48
8.1.6 Chimiothérapie adjuvante ........................ 48
8.1.7 Chimiothérapie néo-adjuvante ................. 49
8.2 Carcinome bronchique à petites cellules ......................................................................... 49
8.2.1 Les stades localisés au thorax ................................................................................... 49
8.2.2 Les stades métastatiques ........................................................................................... 49
8.3 Toxicités des traitements . 49
9 Hypothèses et questions ................................................................................................... 50
APPLICATION AU SUJET .... 52
1 Introduction ...................................................... 53
2 Matériel et méthode .......... 54
2.1 Patients............................................................................................. 54
2.2 Diagnostic histologique ................................... 55
2.3 Données médicales .......... 55
2.4 es sur la consommation de tabac ........................................................................... 55
2.5 Données sur les expositions professionnelles .. 55
2.6 Profil de l’étude ............................................................................... 56
4 2.7 Méthode statistique .......................................................................................................... 56
2.7.1 Analyse des caractéristiques des non-fumeurs ......................... 56
2.7.2 Analyse de l’association type histologique et facteurs de risque ............................. 56
2.7.3 Analyse de l’influence de certains facteurs sur la survie ......... 57
2.7.4 Analyse de l’association entre localisation tumorale et facteurs de risque .............. 58
3 Résultats ........................................................................................................................... 58
3.1 Etude de la population générale...................... 58
3.2 Caractéristiques de la population des non-fumeurs ......................... 64
3.3 Association type histologique et facteurs de risque 72
3.4 Analyse de l’influence de certains facteurs sur la survie ................................................. 83
3.5 Association entre localisation tumorale et facteurs de risque .......... 86
4 Discussion ........................................................................................ 91
4.1 Caractéristiques de la population générale ...................................................................... 91
4.2 Caractéristique population des non-fumeurs ......................... 91
4.2.1 Epidémiologie des non-fumeurs ............................................... 91
4.2.2 Caractéristiques cliniques et histologiques chez les patients non-fumeurs .............. 93
4.2.3 Caractéristiques thérapeutiques chez les non-fumeurs ............................................. 95
4.2.4 Susceptibilité des femmes au tabac .......................................................................... 96
4.2.5 Exposition au tabagisme passif ................................................................................ 99
4.2.6 Expositions professionnelles chez les non-fumeurs ............... 101
4.2.7 Effet des expositions environnementales chez les non-fumeurs ............................ 102
4.2.8 Effet de l’alimentation chez les non-fumeurs ........................................................ 103
4.2.9 Effet des antécédents de pathologies respiratoires ................. 103
4.2.10 Effet des antécédents familiaux de cancer bronchique .......................................... 104
4.2.11 Effet de l’infection à Papillomavirus (HPV) .......................... 104
4.2.12 Théories moléculaire et génétique ................................ 105
4.2.13 Théorie hormonale chez les non-fumeurs .............................. 109
4.2.14 Conclusions ............................................................................ 112
4.3 Association type histologique et facteurs de risque....................................................... 114
4.3.1 Association adénocarcinome et sexe ...................................... 114
4.3.2 nocarcinome et âge ....................................... 116
4.3.3 Association adénocarcinome et tabagisme ............................. 116
4.3.4 nocarcinome et expositions professionnelles 118
4.3.5 Conclusions ............................................................................ 119
4.4 Survie et facteurs pronostiques ...................................................................................... 119
4.4.1 Association survie et facteurs pronostiques connus ............... 119
4.4.2 urvie et sexe 122
4.4.3 Influence du tabagisme sur la survie ...................................................................... 127
4.4.4 Influence de l’histologie sur la survie .... 129
4.4.5 Survie en fonction du stade TNM .......................................... 130
4.4.6 Influence du traitement sur la survie ..... 133
4.4.7 Place de la génétique dans la survie ....................................................................... 135
4.4.8 Conclusions ............................................................................ 138
4.5 Association entre localisation tumorale et facteurs de risque ........ 138
5 Limites de l’étude ........................................................................... 141
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES ................................................................................. 142
BIBLIOGRAPHIE ................................ 145
ANNEXES ............................. 195

5 Liste des abréviations

ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire
ADC : Adénocarcinoma
ADN : Acide Désoxyribonucléique
AKT : Protéine Kinase B
ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase
ARN : Acide Ribonucléique
Bcl-2 : B-Cell Lymphoma 2
BMI : Body Mass Index
BPCO : Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
Bq : Becquerel
BRCA1 : BReast CAncer n°1
CALGB : Cancer and Leukemia Group B
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
COX : Cyclo-Oxygénase
CYP1A1 : Cytochrome P450 de la famille 1
DS : Déviation Standard
EAGLE : Environment And Genetics in Lung cancer Etiology
EBV : Epstein-Barr Virus
EGF : Epidermal Growth Factor
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
EGFR-TKI : Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor
erbB-2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
ERCC1 : Excision Repair Cross Complementation group 1
GSTM1 : Glutathione S-transferase Mu
GSTs : Glutathione S-Transferase
HAP : Hydocarbure Aromatique Polycyclique
HLA : Human Leukocyte Antigen
HPV : Human Papillomavirus
HR : Hazard Ratio
IALT : International Adjuvant Lung Cancer Trial
IARC : International Agency for Research on Cancer
6 IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer
IC : Intervalle de Confiance
INVS : Institut de Veille Sanitaire
LBA : Lavage Broncho-Alvéolaire
LCC : Large Cell Carcinoma
LDH : Lactate Déshydrogénase
MAGE : Human Melanoma Antigen
MLR : Régression Logistique Multinomiale
NCI : National Cancer Institute
NK : Natural Killer
NSE : Neuron-Specific Enolase
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OR : Odds Ratio
PET : Positron Emission Tomography
PI3Kinase : Phosphatidylinositol 3-Kinase
PNES : Programmes Nationaux d'Excellence Spécialisés
PS : Performance Status
Rb : Retinoblastoma gene
RR : Relatif Risk ou Risque Relatif
RRM1 : Ribonucleotide Reductase M1
SCC : Squamous Cell Carcinoma
SCLC : Small Cell Carcinoma
SD : Standard Deviation
SEER : Surveillance, Epidemiology and End Results
SWOG : Southwest Oncology Group
TNM staging : Tumor Node Metastasis staging
TTF1 : Thyroid Transcription Factor 1
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEMS : Volume Expiratoire Maximal par Seconde
VO2 : Consommation Maximale d'Oxygène

7










INTRODUCTION
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Il
s’agit d’un problème de santé publique, et son incidence ne cesse d’augmenter depuis les années
1950. En Europe, environ 20 % des décès par cancer sont dus au cancer bronchique. Aux Etats-
Unis, le cancer bronchique chez les femmes est responsable d’autant de décès que le cancer du
sein et les cancers gynécologiques réunis [1].
Dans les pays développés, l’incidence du cancer bronchique augmente également avec un
nombre croissant de nouveaux cas par an diagnostiqués, surtout chez les femmes. L’incidence
dans les pays en voie de développement commence également à croître depuis quelques années
en raison du tabagisme de plus en plus important dans ces régions [2].

Le pronostic reste sombre, avec une mortalité très importante et une survie à 5 ans
d’environ 15 % tous stades confondus.

La principale étiologie est le tabagisme actif, avec une évolution du cancer bronchique
parallèle aux ventes de tabac. Il s’agit donc d’un cancer évitable [3].
Depuis quelques années, son incidence augmente également chez les non-fumeurs. Il est à noter
que chez les non-fumeurs, les femmes représentent 73.9 % des patients [4].

D’autres causes sont reconnues depuis plusieurs décennies comme l’exposition au tabagisme
passif, l’exposition professionnelle ou domestique au radon, les expositions professionnelles
(amiante, arsenic, chrome, nickel, hydrocarbures aromatiques polycycliques ou HAP), la
pollution atmosphérique, l’alimentation, la combustion des huiles alimentaires et des produits de
chauffage fossiles et certains virus.

De plus, certaines théories et/ou hypothèses apparaissent avec les progrès de la génétique et
de la biologie moléculaire. Certains marqueurs de susceptibilité, le rôle des oestrogènes chez les
femmes et les mécanismes liés à la biologie moléculaire font l’objet de nombreuses études.
Ces nouveaux concepts biologiques pourraient être impliqués dans la mise en œuvre de nouveaux
traitements [3].

Au niveau anatomo-pathologique, la répartition des différents types histologiques a également
changé depuis une dizaine d’année, avec une augmentation de l’adénocarcinome et une
9

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