Métallation et fonctionnalisation sélectives des (pyridyl)pipérazines en solution et en phase supportée, Metallation and selective fonctionnalization of pyridylpiperazines in solution and solid phase

De
Publié par

Sous la direction de Yves Fort, Philippe Gros
Thèse soutenue le 09 novembre 2007: Nancy 1
L’objectif de ce travail consistait à la fonctionnalisation de dérivés pyridiniques possédant plusieurs hétéroatomes présents sur le groupement substituent. Notre choix c’est porté sur les (pyridyl)pipérazines comme substrats et la superbase n-BuLi-LiDMAE comme agent métallant. Nous avons réalisé la métallation des (pyridyl)pipérazines N-protégées avec d’excellents rendements quelque soit le groupement protecteur que nous avons utilisé. Une seconde fonctionnalisation a également pu être réalisé dans les mêmes conditions sur les isomères 3 et 4. Une étude de ces molécules a également été réalisée sur support solide. Plusieurs constats ont pu être observé lors des métallations : un excès de superbase de 8 équivalents, des températures de métallation variant de 25 à –78°C selon l'isomère considéré. Les dérivés fonctionnalisés ont été régénérés en amines ou fonctionnalisés sur la partie pipérazinique. L'apport d’un hétéroatome, sous la forme de bis-(pyridyl)pipérazines ne change pas la quantité de superbase et permet, selon les isomères, soit la fonctionnalisation, soit la bis-fonctionnalisation. Nous avons également fait varier la nature des hétéroatomes complexants présents sur le substituant pyridinique. Ce changement, lorsque le substituant en placé en position 4, se traduit par une diminution de la quantité de superbase. Ces mêmes substituants situés en position 2, nécessitent un excès de réactif métallant. Les isomères 3 ne subissent pas de métallation, et ne forment que des produits de dégradation.
-Superbase
-Couplages organométalliques
The aim of this work is the fonctionnalization of pyridine derivatives bearing several heteroatoms on the substituent. Pyridylpiperazines were choosen as substrates and lithiated using the n-BuLi-LiDMAE superbase. We carried out the metallation of N-protected pyridylpiperazines very efficiently regardless of the protective group. An iterative functionalisation was also carried out under the same conditions on isomers 3 and 4. The lithiation awas also studied on solid phase. Several observations could be made from the metalations: an excess of superbase was necessary, and the metalation temperatures varied from 25 to –78°C with respect to the isomer. The functional derivatives were easily deprotected into amines or carbamates. The additional contribution of a heteroatom in bis-(pyridyl)piperazines did not modify the quantity of superbase. The mono bis-fonctionnalisation could be controlled by temperature. We also varied the nature of complexing heteroatoms on the pyridine substituent. When the substituent was placed in position 4, a notable decrease of the superbase amount was necessary for metallation achievement. These same substituents located in position 2, required the ususal excess of lithiating reagent.
Source: http://www.theses.fr/2007NAN10123/document
Publié le : mardi 25 octobre 2011
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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
Faculté Des Sciences & Techniques
UFR STMP
Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physico-chimie Moléculaire SESAMES
DFD : Chimie et Physico-chimie Moléculaires et Théoriques

Thèse

présentée pour l'obtention du grade de

Docteur de l'Université Henri Poincaré, Nancy-I

en Chimie et Physico-chimie Moléculaire
par

Frédéric LOUËRAT

Métallation et fonctionnalisation sélectives
des (pyridyl)pipérazines
en solution et en phase supportée



Soutenance publique le 9 novembre 2007

Membres du jury :

Président du jury : M. G. Kirsch Professeur, Université de Metz

Rapporteurs : M. J. Mortier Professeur, Université du Maine
M. F. Fabis Professeur, Université de Caen

Examinateurs : M. A. Marsura Professeur, Université Nancy-I
M. Y. Fort Professeur, Univercy-I (Directeur de Thèse)
M. P. Gros Directeur de Recherches CNRS, Université Nancy-I (Co-directeur de Thèse)



UMR CNRS - UHP 7565 - Synthèse Organométallique et Réactivité
Faculté des Sciences et techniques – Université Henri Poincaré – Nancy-I
BP 239, 54506 Vandoeuvre lès Nancy Cedex - Abréviations -

Abréviations

4PP : 4-(1H-pyrrol-1-yl)pyridine
AcOEt : Acétate d’éthyle
AIBN : αα’-azobisisobutyronitrile
Ar : Aromatique
Bn : Benzyle
bpy : bipyridine
Bu : Chaîne butyle
BuLi : Butyllithium (C H Li) 4 9
BuLi-LiDMAE : Butyllithium-diméthylaminoéthanolate de lithium
CAN : Cérium (IV) Ammonium Nitrate
CCM : Chromatographie sur couche mince
CFM : Chloroformiate de méthyle
CIPE : Complex Induced Proximity Effect
CPG (CPV) : Chromatographie en phase gazeuse
DABCO : 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane
DIEA : N,N-diisopropyléthylamine
DIPA : Diisopropylamine
DMAE : Diméthylaminoéthanole
DMAP : N,N-Diméthylaminopyridine
DMDS : Diméthyldisulfure
DME : Diméthyléther
DMF : N,N-Diméthylformamide
DMSO : Diméthylsulfoxyde
DPPE : Diphénylphosphinoéthane
E : Electrophile
éq : Equivalent
GC-MS : Spectrométrie de masse couplée à la chromatographie en phase gazeuse
GF : Groupement fonctionnel
GOD : Groupement orthodirecteur
GP ; Groupement précurseur
HIV-1 : Virus de l’immunodéficience humaine
HMPT : Hexaméthylphosphotriamide
HPLC : Chromatographie liquide sous haute pression
Hz : Hertz
IE : Impact électronique
J : Constante de couplage RMN
LDA : N,N-diisopropylamidure de Lithium
LiCKOR : Buthyllithium-t-butylate de potassium
LiDMAE : Diméthylaminoéthanolate de Lithium
LTMP : 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium
MeLi : Méthyllithium (CH Li) 3
mmole : Millimole
Ni(acac) : Bis(acétylacétonato)nickel(II) 2
Ni(OAc) : Nickel(II) acétate 2
Pd dba : Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 2 3
Ph : Phényle
PhLi : Phényllithium (C H Li) 6 5
PM3 : Méthode de calcul quantique semi-empirique
ppm : Partie par million
PS : Polystyrène
Py : Pyridine
Rdt : Rendement
RMN : Résonance magnétique nucléaire
RPE : Résonance paramagnétique de l’électron
SIPr : N,N'-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene
SM : Spectrométrie de masse
TA : Température ambiante
TBAF : Fluorure de tétrabutyl ammonium

2 - Abréviations -

TFA : Acide trifluoroacétique
THF : Tétrahydrofurane
TMEDA : N,N,N,’N’-tétraméthyléthylènediamine
TMS : Tétraméthylsilane
TMSCl : Chlorure de tétraméthylsilile
Tr : Trityle
X : Halogène


3 - Nomenclature -

Nomenclature


O O
NH O
N
NH O
NN N
N N
N NN N
N
N ONH 161 2 NN O 173 N
18
Ph
ONPh
N O
N N NNN N N N
N N O NPh4 5 70 71 NN
726
Tr
NTr
N
N NN NN N N N
N N
N7 Tr 73 748 N
N 75
9
N N NN
NN NN N N
NN 1210 11
N NN N N
NNN N
NN N 1413 15
N N NN
NN NN N N
R RN R N 32
30 31R R R
N N N NN N
N NN
N N RRN R 353424 R R
RRR
R
NN N N
N N
N N N
N RN R 6254N R44 R R






4 - Nomenclature -




Résine polystyrène réticulée à 2% 101
Résine polystyrène réticulée à 1% 111
Résine modifiée en surface 121NN
N
Résine soluble 131
Résine trityle 141






SMe SMe, I a p
I SMe, COPh b q
Cl D c r
d Br s Cl, Cl, SMe
COC(CH ) Ph e 3 3 t
CH(OH)C(CH ) 2-naphtyl f u 3 3
COPh Bu g v
h Cl, Cl w 2-thianaphène
i Cl, I x phénylvinyl
Cl, Br SiMe j y1 3
Cl, COC(CH ) SnBu k y2 3 3 3
Cl, D phényléthynyl l z1
m Cl, CH(OH)C(CH ) z2 triméthylsilanylétylnyl 3 3
Cl, Cl, Cl 1-hexyne n z3
SMe, Br o



5 - Remerciements -


Remerciements


Cette thèse a été effectuée dans le groupe Synthèse Organométallique et Réactivité
du Laboratoire Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes
UMR CNRS – UHP 7565



Je tiens à exprimer toute ma gratitude à Monsieur Jacques Mortier, Professeur à l’Université
du Maine et à Monsieur Frédéric Fabis, Professeur à l’Université de Caen, pour avoir
accepté d’être rapporteurs de ce travail.



Je tiens à adresser ma profonde reconnaissance à Monsieur Gilbert Kirsch, Professeur à
l’Université de Metz et à Monsieur Alain Marsura, Professeur à l’Université Nancy-I, pour
avoir pris le temps de juger cette thèse.



Cette thèse a été effectuée sous la direction du Professeur Yves Fort.
Je tiens à lui exprimer ma profonde gratitude pour m’avoir permis de préparer cette thèse.
J’ai particulièrement apprécié son souci constant de transmettre son savoir à ses étudiants
et sa grande humanité.
Qu’il trouve dans ces quelques mots l’expression de toute mon estime.


Un très grand merci à un très grand chimiste : Philippe Gros, mon chef. Personne n’a oublié
les paires de manips à lancer "au cas ou" et les non moins fabuleux "si jamais ça marchait
comme ça" qui ont agrémenté bien des conversations. Philippe a beaucoup de qualités et il
m’a supporté six ans d’affilée 5 jours sur 7 avec bonne humeur et entrain quotidien!
Une très grande performance que je salue à sa juste valeur.


Une pensée émue pour les permanents du groupe SOR, passé:
Catherine Antoni, Alain Rodriguez, Raphaël Schneider,
et présent: Jocelyne Devienne, Corinne Comoy, Victor Mamane et Marc Beley.
Ainsi que les permanents "de courte durée" Mireïa, Maëlenn, Antoine, Mebarek, Hédi,
Arnald, Stéphane…
Je suis très heureux de travailler avec vous.

Un grand merci aux amis des autres groupes du laboratoire. Le Professeur Pierre
Mutzenhardt et Christie Aroulanda, Maître de conférences, du groupe de Méthodologie de
Résonance Magnétique et Nucléaire ainsi que le Professeur Xavier Assfeld du groupe de
Chimie Théorique pour leurs précieuses explications.
Un deuxième grand merci à Marie-Christine Averlant-Petit, Chargée de Recherches au
Laboratoire de Chimie-Physique Macromoléculaire et à Didier Le Nouën, Ingénieur de
Recherche à l'Université de Haute Alsace, pour leurs aides et leurs amitiés.

Merci à Jean-Pierre Joly pour sa bonne humeur et humour quotidien.

6 - Remerciements -

Que soient béni : Sandrine Adach et Claude Mathieu, pour leur amitié et leur aide très très
très efficace.

Je n’oublie évidemment pas les étudiants qui sont passés dans notre labo.
Estelle, Stéphanie, Leïla, Vianciane, Noura, Eric, Christophe, Xavier, Sébastien, Rafik,
3David, Philippe, Mickaël, Thomas, Frédéric, Abdel, Julien , Yannick, Antony, Mohamed ...
ainsi que toutes les personnes rencontrées pendant ces années.
Je ne saurais oublier ceux qui sont passés dans les laboratoires voisins.

Je conclurais cette distribution par une énorme bise à Odile Gallais, Jean Reinhardt,
Yvonnick Le Coat, Yannick Hoppilar, Pascale Jaudon, François Guibé, André Loupy, Daniel
Lougnot, Jean Pierre Fouassier…




Je ne saurais oublier les moments passés avec Alain Rodriguez et Dominique Burget.



7 - Sommaire -

Sommaire


Abréviations ................................................................................................................................ 2
Nomenclature.......... 4
Remerciements........................................................................................................................... 6
Introduction générale.......................................................................................................................... 11
CHAPITRE A : Rappels bibliographiques. ........................................................................................ 13
Préambule. ............................................................................................................................... 14
I. Fonctionnalisation des pyridines par lithiation. ........................................................................... 17
I.1) Métallation par les alkylithiums........................................................................................... 17
I.2) Métallation par échange halogène/lithium.......................................................................... 18
I.3) Métallation par échange hydrogène/lithium. ...................................................................... 19
I.3.a) Métallation par activation de l'atome d'azote........................................................... 19
I.3.b) Métallation par les superbases bimétalliques.......................................................... 21
I.3.c) Métallation par les superbases unimétalliques........................................................ 22
II. Lithiation des pyridines substituées............................................................................................. 25
II.1) Cas des halogénopyridines. .............................................................................................. 26
II.1.a) Lithiation des fluoropyridines. ................................................................................. 26
II.1.b) Lithiation des chloropyridines. ................................................................................ 27
II.1.c) Lithiation des bromo et iodopyridines. .................................................................... 28
II.2) Cas des méthoxypyridines et des thiométhylpyridines. .................................................... 28
II.3) Cas des phosphinopyridines. ............................................................................................ 30
II.4) Cas des méthylpyridines. .................................................................................................. 31
II.5) Cas des anisylpyridines.... 33
II.6) Cas des aminopyridines. ................................................................................................... 34
II.6.a) Lithiation de la (2-diméthylamino)pyridine (2-DMAP)............................................. 34
II.6.b) Lithiation de la (4-dimétne (4-DMAP). 34
II.6.c) Lithiation des (pyrrolidinyl)pyridines........................................................................ 35
II.6.d) Lithiation des 4-(1H-pyrrol-1-yl)pyridines (4PP). .................................................... 36
III. Fonctionnalisation des pyridines par couplage organométallique. ......................................... 38
IV. Les (pyridyl)pipérazines.............. 44
V. Synthèses sur phase solide.......... 55
V.1) Introduction. ...................................................................................................................... 55
V.2) Les supports......... 57
V.3) Les bras espaceurs........................................................................................................... 59
V.4) Supports à base de pyridine. ............................................................................................ 62
V.5) Synthèse d’hétérocycles azotés. ...................................................................................... 62
V.6) Les lithiations sur phase solide......................................................................................... 63
V.7) L’utilisation des superbases sur phase solide. ................................................................. 66
V.8) Les (pyridyl)pipérazines sur phase solide......................................................................... 66
V.9) Conclusion. ....................................................................................................................... 67
CHAPITRE B : Métallation des (pyridyl)pipérazines. ....................................................................... 68
I. Problématique................................................................................................................................... 69
II. Approche prédictive........................................................................................................................ 71
II.1) Propriétés structurales. ..................................................................................................... 71
II.2) Propriétés électroniques.................................................................................................... 73
II.3) Conclusion........... 76
III. Préparation des (pyridyl)pipérazines. .......................................................................................... 77
IV. Métallation des (pyridyl)pipérazines............................................................................................ 78

8 - Sommaire -

Conclusion. ............................................................................................................................... 79
V. Les benzyl-(pyridyl)pipérazines. ................................................................................................... 81
V.1) Préparation des benzyl-(pyridyl)pipérazines..................................................................... 81
V.2) Métallation des benzyl-(pyridyl)pipérazines...................................................................... 82
V.3) Préparation des benzyl-(pyridyl)pipérazines 2-substituées. ............................................. 85
V.4) Préparat benzyl-(pyridyl)pipérazines 2,6-disubstituées. ....................................... 86
V.5) Essais d’orthométallation. ................................................................................................. 86
V.6) Débenzylation. .................................................................................................................. 87
V.7) Hydrogénation....... 87
V.8) Formation des carbamates. .............................................................................................. 88
V.9) Régénération des amines à partir des carbamates.......................................................... 89
V.10) Conclusion des benzyl-(pyridyl)pipérazines. .................................................................. 89
VI. Les trityl-(pyridyl)pipérazines....................................................................................................... 90
VI.1) Protection par le groupement trityle................................................................................. 90
VI.2) Métallation des trityl-(pyridyl)pipérazines......................................................................... 90
VI.3) Préparation des trityl-(pyridyl)pipérazines-substituées.................................................... 91
VI.4) Métallation des trityl-(pyridyl)pipérazines-2-substituées.................................................. 92
VI.5) Déprotection des trityl-(pyridyl)pipérazines...................................................................... 92
VI.6) Conclusion des trityl-(pyridyl)pipérazines. ....................................................................... 93
VII. Les bis-(pyridyl)pipérazines. ....................................................................................................... 94
VII.1) Préparation des bis-(pyridyl)pipérazines. 94
VII.2) Métallation des bis-(pyridyl)pipérazines symétriques. .................................................... 95
VII.3) Métallation des isomères dissymétriques. ...................................................................... 98
VII.4) Métallation des bis-(pyridyl)pipérazines mono et bis-substituées. ............................... 102
VII.5) Conclusion sur la métallation des bis-(pyridyl)pipérazines........................................... 104
VIII. Métallation des morpholino et pipéridino pyridines. ............................................................. 105
VIII.1) Synthèse et réactivité des (4-pipéridino) et (4-morpholino)pyridine. ........................... 105
VIII.2) Etude de la position de l'hétérocycle sur le noyau pyridinique. ................................... 108
VIII.3) Influence de la position de l’atome d’azote du cycle pipéridinique.............................. 110
VIII.4) Conclusion sur la métallation des (pipérino)pyridines et des (morpholino)pyridines... 111
IX. Conclusion.................................................................................................................................... 112
CHAPITRE C : Phase solide. ............................................................................................................ 113
I. Stratégie et méthodes de greffage et de coupure sur support solide. ..................................... 114
II. Etude de la fonctionnalisation des (2-pyridyl)pipérazines sur support solide....................... 116
III. Préparation des (2-pyridyl)pipérazines-6-substituées. ............................................................ 123
III.1) Fonctionnalisations électrophiles des (2-pyridyl)pipérazines supportées...................... 123
III.2) Orthométallation. ............................................................................................................ 124
III.3) Couplages organométalliques........................................................................................ 125
III.4) Conclusion...................................................................................................................... 129
IV. Conclusion.................................................................................................................................... 130
Conclusion générale ......................................................................................................................... 131
CHAPITRE D : Partie expérimentale................................................................................................ 134
I. Indications générales..................................................................................................................... 135
II. Partie expérimentale. 137
II.1) Préparation des substrats. .............................................................................................. 137
II.1.a) (3-pyridyl)pipérazine. ............................................................................................ 137
II.1.c) Les benzyl-(pyridyl)pipérazines. ........................................................................... 138
II.1.d) Les trityl-(pyrines................................................................................ 139
II.1.e) Préparation de la 4-chloropyridine........................................................................ 140
II.1.f) Les bis-(pyridyl)pipérazines................................................................................... 140
II.1.g) (2-bromo-2pyridyl)pipérazine. 143

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