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MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHCE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mémoire présenté par Saveria Casanova Pour l'obtention du dîplome de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes ETUDES DU RÔLES DES RECEPTEURS AUX CHIMIOKINES CX3CR1, CCR5 et CCR1 DANS L'ATHEROSCLEROSE Soutenu le 17 mars 2005 Devant le jury : Président : Pr Glukman Examinateur : Dr Canque, Dr Combadière, Dr Melik Parsadaniantz Laboratoire EPHE : INSERM EMI-13, IUH, Centre Hayem, 1 avenue Claude Vellefaux 75475 Paris cedex 10 ; Laboratoire d'accueil : U543 , Faculté de médecine de la Pitié Salpetrière, 91 bd de l'Hôpital, 75013 Paris ; (Christophe Combadière) RESUME L'athérosclérose est une maladie inflammatoire caractérisée par la formation de plaques sous l'endothélium des artères. Ces plaques sont infiltrées par des cellules mononucléées tel que les macrophages, les lymphocytes et les cellules musculaires lisses. Ces cellules peuvent entraîner la fissuration et la rupture des plaques, qui une fois dans la circulation sanguine provoquent des infarctus ou des accidents cérebro-vasculaires. Cette maladie est la première cause de décès dans les pays industrialisés. Les chimiokines sont des petites molécules qui caractérisent la réponse inflammatoire, de part leur capacité à faire migrer les leucocytes au niveau des sites inflammatoires.

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  • accumulation des leucocytes

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  • capacité de constriction du vaisseau et de la synthèse de la matrice extracellulaire

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Publié le : mardi 1 mars 2005
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MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L’EDUCATION NATIONALE ET
DE LA RECHERCHCE

ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
Sciences de la Vie et de la Terre

Mémoire présenté par
Saveria Casanova
Pour l’obtention du dîplome de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes


ETUDES DU RÔLES DES RECEPTEURS AUX CHIMIOKINES
CX3CR1, CCR5 et CCR1 DANS L’ATHEROSCLEROSE

Soutenu le 17 mars 2005
Devant le jury : Président : Pr Glukman
Examinateur : Dr Canque, Dr Combadière, Dr Melik Parsadaniantz

Laboratoire EPHE : INSERM EMI-13, IUH, Centre Hayem, 1 avenue Claude Vellefaux 75475
Paris cedex 10 ; bruno.canque@chu-stlouis.fr

Laboratoire d’accueil : U543 , Faculté de médecine de la Pitié Salpetrière, 91 bd de l’Hôpital, 75013
Paris ; combad@ccr.jussieu.fr (Christophe Combadière)
RESUME


L’athérosclérose est une maladie inflammatoire caractérisée par la formation de plaques sous
l’endothélium des artères. Ces plaques sont infiltrées par des cellules mononucléées tel que les
macrophages, les lymphocytes et les cellules musculaires lisses. Ces cellules peuvent entraîner la
fissuration et la rupture des plaques, qui une fois dans la circulation sanguine provoquent des infarctus
ou des accidents cérebro-vasculaires. Cette maladie est la première cause de décès dans les pays
industrialisés.
Les chimiokines sont des petites molécules qui caractérisent la réponse inflammatoire, de part
leur capacité à faire migrer les leucocytes au niveau des sites inflammatoires. Elles agissent par
l’intermédiaire de récepteurs dont l’expression dépend du type cellulaire.
Notre étude porte sur le rôle de trois récepteurs aux chimiokines CX3CR1, CCR5 et CCR1
dans l’athérosclérose. Pour cela nous avons utilisé trois modèles de souris développant des plaques
d’athéromes et déficients pour le récepteur aux chimiokines voulu.
EPHE Banque de Monographies SVT 1 Nous avons ainsi mis en évidence que CX3CR1 joue un rôle majeur dans la formation des
plaques d’athéromes. En effet les souris CX3CR1 -/- développent des plaques plus petites et plus
stables que les souris contrôles.
CCR5 quant à lui influence la stabilité des plaques. En effet les souris CCR5 -/- ont des plaques de
même taille que les souris contrôles mais plus stables.
CCR1 de son côté joue sur l’importance de la réponse inflammatoire. Les souris CCR1 -/-
développent des plaques plus importantes et moins stables que les souris contrôles.

Les chimiokines influencent donc la formation des plaques d’athéromes à différents niveaux,
ce qui laisse penser en une collaboration de ces molécules.

PLAN

PARTIE I : INTRODUCTION
I. L’athérosclérose
A/ La paroi artérielle
B/ L’athérosclérose
1) Définition
2) Développement de l’athérosclérose
3) Différents types d’athérosclérose
4) Complications de
a) La sténose
b) La rupture de la plaque d’athérome et ses conséquences
5) Causes de l’athérosclérose
a) Facteurs pathologiques
b) génétiques
6) Évènements cellulaires et moléculaires impliqués dans l’athérosclérose
C/ Rôles des chimiokines dans l’athérosclérose
1) MCP-1 / CCL2
2) IL8 / CXCL8
3) Les autres chimiokines
4) Stratégies thérapeutiques de contrôle de la plaque d’athérome
II. Les chimiokines et leurs récepteurs
A/ Les chimiokines
1) Définition
2) Classification
3) Structure
4) Mode d’action
B/ Les récepteurs aux chimiokines
1) Définition
2) Classification
3) Structure
4) Expression
5) Interaction chimiokines / récepteurs
6) Rôle du couple chimiokine / récepteur aux chimiokines
a) Rôle des dans la réponse immune
b) Rôle des chimiokines dans la effectrice
D/ Les couples étudiés
1) Le couple CX3CL1 / CX3CR1
a) CX3CL1
a 1) Caractéristiques de CX3CL1
EPHE Banque de Monographies SVT 2a 2) Expression
b) CX3CR1
b 1) Caractéristiques
b2) Expression de CX3CR1
c) Rôles du couple CX3CL1 / CX3CR1 dans quelques pathologies
2) Le couple CCL5 / CCR5
a) CCL5
a 1) Généralités
a 2) Expression
a 3) Rôle de CCL5 dans quelques pathologies
b) CCR5
b 1) Généralités
b 2) Expression
b 3) Rôles
b 4) Utilisation de CCR5 dans les thérapies contre le VIH
3) Le couple CCL3 / CCR1
a) CCL3
a 1) Généralités
a 2) Source
a 3) Fonctions
b) CCR1
b 1) Généralités
b 2) Expression
b 3) Exemples de rôles de CCR1 dans certaines pathologies
ABREVIATIONS

AA : Acide amine
Apo : Apolipoprotéine
BSA : Bovine serum albumin
2+Ca : Calcium
CD : Cellules dendritiques
CFU: Colony forming unit
CML : Cellules musculaires lisses
CMKBRL1 : Chemokine b receptor-like 1
CsA : Cyclosporine A
CTL : Lymphocytes T cytotoxiques
C5a : activated complement component
DARC : Duffy Antigen Receptor of Chemokine
EAE : Encéphalomyélite auto-immune expérimentale
fMLP : formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin
GAG : Glycosaminoglycanne
GFP : green fluorescence protein
ICAM : Intercellular adhesion molecule
IL1 à 15 : Interleukine 1 à 15
INF Interféron
Kda : kilo Dalton
KO : Knock out
L : Lymphocyte BB
LC : Cellules de Langherans
LDL : Low density lipoprotein
LDL-R : LDL receptor
LPS : Lipopolysaccaride
LT : Lymphocytes T
EPHE Banque de Monographies SVT 3LTB4 : Leukotriene B4
MMP3/ 9 : metaloprotéinase 3 et 9
NK : natural killer
PAF : plateled activated factor
PF4 : Platelet factor-4
RCPG : Récepteur couplé aux protéines G
RT-PCR : Reverse transcriptase-polymerase chain reaction
TACE : Tumor necrosis factor converting enzyme
TCR : T-cell receptor
Th1/2 : T helper 1 ou 2
TIMPS : Tissus specific inhibitor of metalloproteinase
TM : Passages transmembranaires
TNFa : Tumor necrosis factor
VCAM : Vascular cell adhesion molecule
VIH : Virus de l’immunodéficience humaine
WTP : Wild type
PREFACE

Les maladies cardio-vasculaires sont les premières causes de mortalité dans les pays industrialisés et
posent un réel problème de santé publique. Elles se caractérisent par la formation de plaques
d’athéromes dont les fissurations ou la rupture sont à l’origine des thromboses. Celles-ci sont
responsables des accidents coronaires aigus, des infarctus du myocarde et des angors instables.
Les causes de ces maladies sont encore mal connues mais semblent dépendre d’un grand nombre de
facteurs de risques. Parmi ceux-ci, l’excès de cholestérol, l’hypertension, le diabète, le tabac, le mode
d’alimentation sont les plus importants et dépendent de notre mode de vie. Certains facteurs comme
l’âge, le sexe et l’hérédité ne sont pas modifiables et nous sont indépendantes. Les génétiques
regroupent l’ensemble des dyslipidémimies familiales héréditaires qui entraînent un développement
précoce de l’athérosclérose, du diabète, et de certaines anomalies rares de la coagulation.
L’athérosclérose est caractérisée par une réaction inflammatoire chronique des artères. Des études ont
montré que les chimiokines et leurs récepteurs jouaient un rôle dans l’inflammation et le
développement de l’athérosclérose. En effet ces molécules sont des cytokines chimio-attractantes
pour certaines populations leucocytaires in vitro. Elles jouent également un rôle clé dans l’adhésion
des monocytes à la paroi endothéliale et dans leur transmigration à travers la barrière endothéliale.
Elles permettent ainsi l’accumulation des leucocytes, in vivo, au sein des lésions inflammatoires
comme les plaques d’athéromes.
Notre étude se porte sur le rôle des récepteurs aux chimiokines dans l’athérosclérose, et plus
particulièrement CX3CR1, CCR5 et CCR1. L’implication de ces trois récepteurs dans cette maladie
a déjà été mise en évidence. En effet le polymorphisme du récepteur aux chimiokines CX3CR1 (allèle
I249), qui affecte son expression à la membrane, entraînait une baisse des risques des troubles
coronariens. De même la mutation de CCR5 déletant 32pb protège contre les infarctus du myocarde et
contre l’athérosclérose des artères coronaires. Il a également été montré que CCL3, ligand
préférentielle de CCR1, est exprimé au niveau des plaques d’athéromes.

I. L’ATHEROSCLEROSE

Les maladies cardiovasculaires, telles les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires, sont
les premières causes de décès dans les pays industrialisés. Les accidents ischémiques aigus sont
souvent le résultat d'une rupture ou d'une érosion d’une plaque athéromatheuse mais aussi de la
formation d'un thrombus obstruant la lumière vasculaire. L’athérosclérose apparaît comme une
EPHE Banque de Monographies SVT 4maladie dégénérative du système cardiovasculaire de l’homme, responsable de la majorité des
maladies cardiaques. C’est une pathologie de type inflammatoire caractérisée par la présence de
plaques athéromateuses sous l’endothélium des artères et par une accumulation de cellules
mononuclées (macrophages, lymphocytes et cellules musculaires lisses). La fissuration ou la rupture
de ces plaques sont à l’origine de la thrombose responsable des accidents coronaires aigus, infarctus
du myocarde et angors instables. La maladie coronaire est une affection poly factorielle, et dépend
d’un grand nombre de facteurs de risque. Parmi ceux-ci, l’excès de cholestérol, l’hypertension, le
diabète, le tabac, le mode d’alimentation sont les plus importants mais aussi l’âge, le sexe et
l’hérédité.

A/ LA PAROI ARTERIELLE

La paroi du système artériel est composée de trois tuniques morphologiquement distinctes dont la
composition et la taille changent en fonction du type d’artère. En effet les artères peuvent être soit à
prédominance musculaire (les coronaires) soit à prédominance élastique (l’aorte). Ces trois tuniques
sont l’intima, la média et l’adventice dénommées respectivement de la lumière vers l’extérieur de
l’artère .
La tunique interne ou intima est constituée d’une monocouche de cellules endothéliales jointives,
directement en contact avec le sang. Elle repose sur une lame basale et un fin sous endothélium
conjonctif, composé de fibres de collagène et de fibres élastiques. L’intima joue un rôle de barrière
mécanique qui ne permet pas le passage de tous les constituants sanguins (Smith et Al, 1980), et
assure la régulation de la coagulation par ses propriétés anti-thrombogènes (Zilla et Al, 1993).
La média est constituée de cellules musculaires lisses (CML) et d’un tissu conjonctivo-élastique. La
quantité de CML et des fibres élastiques détermine le caractère élastique ou musculaire de l’artère
(Gussenhoven et Al, 1989). Les CML peuvent être contractiles ou
sécrétoires (Thyberg et Al, 1990). Dans le premier cas les CML sont présentes dans la média normale
(Van Der Loop et Al, 1997). Dans le second cas les CML synthétisent des facteurs de croissance, des
cytokines et de nombreux composants de la matrices extracellulaire comme le collagène, l’élastine et
le protéoglycane. La média est responsable de la capacité de constriction du vaisseau et de la synthèse
de la matrice extracellulaire.
L’adventice correspond à la couche externe de la paroi vasculaire. Elle est constituée d’un tissu
conjonctif peu organisé, composé de fibroblastes qui synthétisent le collagène et la fibronectine. Ce
tissu contient aussi de nombreux monocytes et macrophages. L’adventice arrime les vaisseaux aux
tissus environnants. Mais elle est aussi impliquée dans la vasomotricité. Elle joue un rôle nutritif dans
des conditions physiologique.

B/ L’ATHEROSCLEROSE
1/ Définition

L’athérosclérose est définie par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme une association
variable de remaniements de l’intima des artères conduisant en une accumulation focale de lipides, de
glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissus fibreux et de dépôts calcaires, le tout
s’accompagnant de modifications de la média (World Health Organization 1958).

2/ Développement de l’athérosclérose
EPHE Banque de Monographies SVT 5
Cette pathologie des artères peut-être considérée comme une inflammation chronique de l’intima des
vaisseaux. En effet elle naît de l’interaction des lipoprotéines circulantes avec les
monocytes/macrophages, les lymphocytes et les éléments de la paroi artérielle. Ceci parce que les
lipoprotéines sont oxydées au contact de l’endothélium vasculaire. L’infiltration de la paroi par ces
cellules est liée à un double processus cellulaire d’adhérence et de migration transendothéliale de ces (Springer et Al. 1994). Les premières lésions détectables contiennent des monocytes recrutés
dans le sang, différenciés en macrophages. Ce recrutement se fait par les signaux de la réponse
inflammatoire induite par les lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées et les cytokines
inflammatoires. Le LDL est aussi capable d’induire la synthèse de chimiokines, comme CCL2 par les
cellules endothéliales, musculaires lisses et les macrophages (Aiello et Al. 1999). Les monocytes
recrutés traversent la paroi endothéliale et s’établissent dans le sous-endothélium où ils sont activés
par les dépôts de
lipides oxydés (Shah et Al. 1999). Les plaques plus avancées sont formées de macrophages mais aussi
de cellules musculaires lisses (CML) ayant migré et proliféré dans la plaque (Shanahan et Al. 1999)
ainsi que des cellules T CD4+ (Nicolletti et Al. 2000). Les CML vont synthétiser une matrice
extracellulaire plus ou moins abondante et former une chape fibreuse au-dessus de la plaque.

3/ Différents types d’athérosclérose

Une commission spéciale de l’American Heart Association a établi une classification de six types de
lésions d’athérosclérose, qui sert aujourd’hui de référence.
Deux types de plaques athéromateuses existent : les plaques dites stables et les plaques dites instables
(ou vulnérables) (Lendon et Al.1991). Dans le premier cas les plaques sont caractérisées par une
épaisse chape fibreuse riche en collagène, ne contenant pas de corps nécrotique riche en cholestérol.
Cette épaisse chape stabilise la plaque. Dans le second cas les plaques possèdent une fine chape
fibreuse riche en macrophages, en lipides oxydés mais pauvre en CML (Van der Wal et Al. 1994).
Cette composition peut aboutir à la rupture de la plaque. Les macrophages, en plus de secréter de
métallo protéases qui dégradent le collagène, fragilisent la chape fibreuse par phagocytose. La faible
proportion de CML ne permet pas de renouveler suffisamment les constituants matriciels dégradés
par les macrophages (Bauriedel et Al., 1999). Cette diminution du nombre des CML semble provenir
d’une inhibition de la prolifération par l’INFg (Van der Wal et Al. 1994) et par une augmentation de
l’apoptose des CML des plaques (Mallat et Al, 2000)

4/ Complications de l’athérosclérose

La sténose, la rupture de la plaque induisant une thrombose, l’hémorragie et l’embolie sont les
complications de l’athérosclérose les plus courantes. Les complications et les symptômes cliniques
apparaissent au moment de la fissuration des plaques qui entraînent des saignements ainsi que la
formation de thromboses. Ces dernières n’aboutissent pas systématiquement à l’occlusion du
EPHE Banque de Monographies SVT 6vaisseau. En effet dans les artères de grand calibre, le thrombus peut être incorporé à la plaque par
«collagénisation» et augmente ainsi la taille de la plaque.



a) La sténose
Les plaques d’athéromes peuvent augmenter de volume jusqu’à dépasser les capacités compensatrices
du remodelage artériel. Cette dernière est la capacité du vaisseau à élargir son calibre (Glagov et Al,
1987). Dans le cas de la sténose, la lumière commence à se déformer ce qui aboutit à un
rétrécissement de l’artère. A partir d’un certain stade l’écoulement du sang est perturbé et son débit
ne peut plus augmenter proportionnellement aux besoins de l’organe irrigué. La manière dont la
sténose est tolérée varie en fonction de la qualité et de l’abondance de la circulation collatérale.

b) La rupture de la plaque d’athérome et ses conséquences
La rupture de la plaque athéromateuse est la principale cause des manifestations cliniques aiguës de
l’athérosclérose. Les plaques susceptibles de se rompre sont les types IV et V, celles-ci sont les
plaques dites instables. La vulnérabilité de la plaque augmente avec la taille du noyau athéromateux.
La rupture de la plaque met le sang circulant et la profondeur de la lésion en contact. Le sang peut
s’engouffrer dans la brèche et entraîner ainsi la formation d’un hématome à l’intérieur de la plaque.
La rupture peut être reconnue comme une plaie par le système d’hémostase, le mécanisme de
colmatage est alors activé formant ainsi un thrombus. Dans ce cas, les plaquettes activées s’agrègent
au niveau de la rupture et sécrètent de puissantes substances qui contractent le muscle artériel. Cette
contraction ajoutée à la masse de l’hématome ou du thrombus entraîne une occlusion de l’artère
privant ainsi de sang l’organe irrigué, c’est l’ischémie aiguë thrombotique. Si celle-ci dure trop
longtemps, elle peut aboutir à la nécrose ou à l’infarctus du tissu. Dans d’autres cas, le thrombus ne
bouche pas l’artère au niveau de la plaque rompue mais se détache pour former un embole capable
d’occlure d’autres artères et provoquer ainsi une ischémie par embolie (Lucas et Al, 2001).

5/ Causes de l’athérosclérose

Deux types de facteurs, en plus des facteurs environnementaux (tabac, sédentarité), accentuent les
risques de développement d’athérosclérose chez l’homme : les facteurs pathologiques et génétiques.



a) Facteurs pathologiques
L’athérosclérose est induite par plusieurs facteurs pathologiques comme l’obésité, l’hypertension,
l’hyperglycémie et les infections bactériennes. Dans le cas de l’obésité la forte concentration d’acides
gras induit la synthèse des lipides de très haute densité. Celles-ci sont responsables de la mise en
place d’une réaction inflammatoire qui induit le développement de plaques d’athéromes (Yudkin et
EPHE Banque de Monographies SVT 7Al. 1999). L’hyperglycémie, quant à elle, est associée aux diabètes entraîne la modification de
molécules qui peuvent induire une augmentation de la production des cytokines et des autres voies de
l’inflammation (Schmidt et Al. 1999). Certains agents infectieux peuvent également être des stimuli
de la réaction inflammatoire de l’athérosclérose (Libby et Al. 1997). C’est par exemple le cas de
Chlamydia pneumoniae qui a été retrouvé au niveau de plaques d’athéromes.

b) Facteurs génétiques
La migration des leucocytes est un facteur principal dans la formation des plaques d’athéromes. C’est
pourquoi toutes les molécules liées à la migration des leucocytes (les chimiokines) et à leur adhésion
(les molécules ICAM-1 et VCAM-1) ont un rôle important dans la mise en place de la maladie. Des
études ont montré un fort taux de ICAM-1 circulant chez les patients sains, alors que les patients
atteints de maladies cardio-vasculaires expriment un fort taux de VCAM-1. Cependant, aucune
relation n’a été faite entre les différences dans le polymorphisme de ces molécules et les risques de la
maladie (Blankenberg et Al. 2003). D’autres études se sont portées sur le polymorphisme des
molécules caractérisant l’inflammation (TNFa, TGF, IL-1, CD14, P/E selctines…) dans les maladies
cardio-vasculaires. Il semblerait que le polymorphisme du TNFa ne soit pas lié à l’évolution de la
maladie. Par contre le polymorphisme de CD14 semble augmenter le risque de développer un
infarctus du myocarde. Cependant les associations entre le polymorphisme de ces gènes et ces
maladies sont difficiles à mettre en évidence (Auer et Al. 2003). A ce jour de nombreuses études sont
en cours sur le rôle du polymorphisme des chimiokines ainsi que des autres molécules de
l’inflammation dans les maladies cardio-vasculaires.

6/ Evènements cellulaires et moléculaires impliqués dans l’athérosclérose
L’endothélium agressé réagit en exposant à sa surface des molécules d’adhérence cellulaire qui
permettent l’ancrage des lymphocytes et surtout des monocytes. Les mécanismes de migration des
leucocytes au site inflammatoire impliquent l’action séquentielle des sélectines qui permettent le
roulement des leucocytes, et des intégrines qui permettent leur adhésion ferme (Springer et Al. 1994).
Les chimiokines, qui sont des cytokines possédant une activité chimiotactisme vis à vis des
différentes populations, jouent un rôle clé dans ce processus. Elles sont indispensables au recrutement
des leucocytes circulants vers les sites inflammatoires et participent à la fois à leur migration et leur
activation. Ainsi, en formant un gradient chimiotactisme, elles vont permettre de diriger la migration
cellulaire. Les monocytes recrutés par les chimiokines traversent la paroi endothéliale et s’établissent
dans le sous-endothélium où ils sont activés par les dépôts de lipides oxydés. La croissance de la
lésion doit être comprise comme une véritable réaction inflammatoire, localisée, induite par les
macrophages qui libèrent des cytokines et des facteurs de croissance. Ces médiateurs solubles activent
l’endothélium sus-jacent, augmentent sa perméabilité aux lipides et induisent le recrutement des
leucocytes supplémentaires. Ils activent également les cellules musculaires lisses de la média, qui vont
migrer vers l’intima et s’y multiplier. Il s’établit au niveau de la plaque un échange de médiateurs
solubles entre plusieurs types cellulaires, notamment les macrophages, l’endothélium, les lymphocytes
T et les CML.
EPHE Banque de Monographies SVT 8
C/ ROLES DES CHIMIOKINES DANS L’ATHEROGENESE

De nombreux travaux soulignent le rôle central des chimiokines dans les pathologies vasculaires. En
effet certaines chimiokines comme IP10 et CXCL8 peuvent contribuer à la prolifération et à la
migration des CML. Tandis que d’autres, comme CCL2, peuvent déclencher une activité
procoagulante et conduire à une thrombose de la plaque athérosclérotique (Schecter et Al. 1997).
CCL2 et CXCL8 sont les deux chimiokines dont le rôle dans les pathologies inflammatoires est le
plus documenté. Leur expression est modulée au cours des maladies cardiovasculaires. Elles exercent
des fonctions spécifiques au déclenchement de l’athérosclérose.

1/ MCP-1/CCL2

Les cellules endothéliales sécrètent la chimiokines MCP-1 /CCL2 (monocyte chemoattratant Protein-
1) ligand de CCR2. Ce récepteur est exprimé de façon constitutive sur les monocytes et sur les
lymphocytes T de façon inductible (Loetscher et Al. 1997). CCL2 est exprimé par les macrophages
des plaques d’athéromes, suggérant un rôle important dans l’extravasation des monocytes et la
formation de lésions (Nelken et Al. 1991). L’implication de CCL2 dans l’athérosclérose a été
confirmée par l’étude de souris Knock Out (KO). Pour cela un modèle
de souris doublement KO a été développé. Dans ce modèle, les souris n’expriment ni le gène CCL2
ni le gène de l’apoprotéine B (ApoB), qui est un transporteur du cholestérol. Cette dernière mutation
favorise la formation de lésions athéromateuses chez les souris. Les souris double KO sont protégées
contre le développement de plaque d’athérosclérose, même lorsque les souris sont soumises à un
régime hyper lipidique (Gosling et Al. 1999). Ces résultats ont été confirmés par un modèle de souris
invalidées pour les gènes de CCL2 et pour le récepteur aux LDL, un autre modèle d’athérosclérose
murine (Gu et Al. 1998). Ces différentes études montrent que l’expression de CCL2 est cruciale pour
le développement des plaques d’athérosclérose.
Des résultats similaires ont été obtenus avec des souris CCR2 KO et ApoE KO. En effet l’ablation du
gène CCR2 dans des souris ApoE KO, induit une baisse significative de la taille des plaques
athéromateuses (Boring et Al. 1998). En effet les souris ApoE KO développent une
hypercholestérolémie ainsi que des lésions athérosclérotiques (Zhang et Al. 1992).
Dans la plaque d’athérome la sécrétion de CCL2 par les cellules endothéliales peut être induite par les
LDL oxydés qui attirent également les monocytes dans la paroi. Cette chimiokines peut également
être sécrétée par les cellules musculaires lisses et les macrophages présents dans les plaques (Weber et
Al. 1999, Aiello et Al. 1999).
L’ARNm de CCR2 et d’autres récepteurs aux chimiokines tels que CCR1, CXCR1 et CXCR2 ont été
détectés dans les CML et les monocytes. Ces résultats suggèrent que l’expression de CCR2 par ces
cellules est importante pour le développement de l’athérosclérose (Hayes et Al. 1998).

2/ IL 8/CXCL8
EPHE Banque de Monographies SVT 9
CXCL8, ligand de CXCR1 et CXCR2 est une autre chimiokine connue pour son rôle important dans
l’athérosclérose (Apostolopoulos et Al. 1996). CXCR1 et CXCR2 présents à la surface des
neutrophiles permettent le recrutement, la dégranulation et l’adhérence de ces neutrophiles à la
surface de l’endothélium (Sica et Al. 1990).
Les cellules endothéliales sécrètent CXCL8 en réponse à de nombreux stimuli, comme les
lipopolysaccharides, et l’inflammation. L’équipe de Wang a montré l’effet du cholestérol sur
l’augmentation de synthèse de CXCL8 par les macrophages présents dans la plaque d’athérome
(Wang et Al. 1996). CXCL8 en empêchant l’action des inhibiteurs des métalloprotéinases (TIMPS :
Tissus Specific Inhibitor of Metalloproteinase), des macrophages chargés en cholestérol, aggrave
l’athérosclérose. En effet ces cellules sont connues pour leur rôle dans la stabilisation des plaques
(Moreau et Al. 1999). L’accumulation de macrophages au sein de la plaque d’athérome engendre le
relargage local de métalloprotéases qui sont contrôlées par des TIMPs. CXCL8, en inhibant la
production de TIMPs, contribue à la formation de plaques d’athéromes instables susceptibles de
rompre et de déclencher un infarctus.
Comme pour CCL2, il semblerait que NfkB module la transcription de CXCL8 (Brand et Al. 1997).
L’équipe de Brand montre que les LDL oxydés contribuent à l’athérogénèse en inhibant la production
de TIMPs et en activant NfkB. Ces deux phénomènes contribuent à une production accrue de CXCL8
qui entretient les processus de l’athérosclérose (Liu et Al. 1997). Le diabète, facteur de risque
reconnu des maladies cardiovasculaires influence également la production de CXCL8. Une
concentration élevée en glucose induit la sécrétion de CXCL8 par les cellules endothéliales et par les
CML procurant une explication à l’association de l’hyperglycémie et de l’athérosclérose (Temaru et
Al. 1997).
Chez la souris, l’implication de CXCR2 dans l’athérosclérose a été observée par des expériences
réalisées sur des souris LDLR KO reconstituées par de la moelle provenant de souris CXCR2 KO
(Boisvert et Al. 1998). Une réduction de la taille des lésions est observée chez ces souris.

3/ Les autres chimiokines

D’autres chimiokines sont également impliquées dans l’athérogénèse.
Une étude immunohistochimique a mis en évidence la présence de cellules musculaires lisses
produisant l’éotaxine/CCL11 au niveau des plaques d’athéromes. Ces CML sont entourées de cellules
exprimant CCR3, le récepteur à l’CCL11. La présence de ce couple pourrait jouer un rôle dans la
constitution de la chape fibreuse par prolifération des CML (Morla et Al. 2000).
Une sous-population de macrophages de la plaque d’athérome sur-exprime les chimiokines
MDC/CCL22, TARC/CCL17 et FKN/CX3CL1 (Greaves et Al. 2001). CCL22 et CCL17 permettent
le recrutement de cellules T de type Th2 et l’élaboration d’une réponse humorale. CX3CL1 en tant
que chimiokine membranaire induit l’adhésion et la rétention des monocytes et des lymphocytes T au
sein des lésions.
Trois autres CXC chimiokines, induites par l’IFNg (IP10/CXCL10, MIG/CXCL9, I-TAC/CXCL11)
EPHE Banque de Monographies SVT 10

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