Étude pharmacocinétique sur l’administration de la gentamicine

Hala Yazbeck, Christina Russo, Mona Mourad, Sylvie Carle, Claudine Laurier, Louis Chartier, Yves Rousseau, Keith Barrington

Description

Apes 19/04/05 10:07 Page 60RECHERCHEÉtude pharmacocinétique sur l’administration de la gentamicine chez les nouveau-nés à terme et pré-terme :le développement et la validation d’un nomogrammeHala Yazbeck, Christina Russo, Mona Mourad, Sylvie Carle, Claudine Laurier, Louis Chartier, Yves Rousseau, Keith Barrington2l’entérocolite nécrosante et la pneumonie . La combinai-Résumé :son de gentamicine et d’ampicilline assure une synergieObjectif : Les principaux objectifs de cette étude d’action contre les pathogènes les plus souvent rencon-étaient de développer un nomogramme pour l’adminis- trés chez les nouveau-nés, comme le Streptocoque dutration de la gentamicine aux nouveau-nés hospitalisés groupe B, le Klebsiella pneumoniae et plusieurs espèces2,3aux soins intensifs néonataux de l’Hôpital Royal d’entérocoques . Le suivi des concentrations sériquesVictoria et d’en évaluer l’impact sur l’obtention des (CS) de gentamicine est nécessaire afin d’en maximiserconcentrations sériques thérapeutiques. 2l’efficacité et d’éviter une toxicité rénale ou auditive . Méthodologie : La première partie de l’étude La gentamicine suit un modèle pharmacocinétique à un(phase I) consistait à élaborer un nomogramme de compartiment et est éliminée par voie rénale par filtrationdosage de la gentamicine, basé sur des paramètres glomérulaire. Chez les nouveau-nés, son volume de distri-pharmacocinétiques obtenus lors d’une revue rétros- bution (Vd) varie entre 0,4-0,6 L/kg, et son ...

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RECHERCHE Étude pharmacocinétique sur l’administration de la gentamicine chez les nouveaunésàterme et préterme : le développement et la validation d’un nomogramme

Hala Yazbeck, Christina Russo, Mona Mourad, Sylvie Carle, Claudine Laurier, Louis Chartier, Yves Rousseau, Keith Barrington

Résumé: Objectif :Les principaux objectifs de cetteétude étaient de développer un nomogramme pour l’adminis tration de la gentamicine aux nouveaunés hospitalisés aux soins intensifs néonataux de l’Hôpital Royal Victoria et d’enévaluer l’impact sur l’obtention des concentrations sériques thérapeutiques. Méthodologie :La première partie de l’étude (phase I) consistaitàélaborer un nomogramme de dosage de la gentamicine, basé surdes paramètres pharmacocinétiques obtenus lors d’une revue rétros pective des dossiers des nouveaunés hospitalisésà l’Hôpital Royal Victoria. La deuxième partie (phase II) comparait les concentrations sériques obtenues avant et après l’implantation de notre nomogramme. Résultats :Un nombre de 125 dossierspatients ont étérevus dans la phase I, et 25 patients ontétéinclus dans la phase II.À lasuite de l’élaboration du nomo 2 gramme, une faible corréa= 0,38)lation (rétéobser vée entre l’âge gestationnel et la dose optimale de gen tamicineàadministrer. Dans la phase II, les patients du groupe postnomogrammeétaient 4,1 fois plus suscep tibles (IC 95% [1,610,7]) d’avoir des pics et des creux thérapeutiques, 3,3 fois plus susceptibles (IC 95 % [1,010,6]) d’avoir seulement des pics thérapeutiques et 2,2 fois plus susceptibles (IC 95% [0,76,5]) d’avoir uni quement des creux thérapeutiques. Conclusion :Le nomogramme proposécette dans étude a permis l’obtention plus fréquente de concentra tions sériques thérapeutiques, comparativement au nomogramme de dosage utilisé précédemment aux soins intensifs néonataux de l’Hôpital Royal Victoria.

Mots clés :gentamicine, dosage, nomogramme, pharmacocinétique, nouveauné, concentration sérique.

Introduction

Les infections nosocomiales chez les nouveaunés pré maturés représentent une cause importante de mortalité, 1 soit environ 33 %. La gentamicine demeure un antibio tique de choix dans le traitement empirique d’infections gravesà bactéries gram négatif, telles que la septicémie,

2 l’entérocolite nécrosante et la pneumonie. La combinai son de gentamicine et d’ampicilline assure une synergie d’action contre les pathogènes les plus souvent rencon trés chez les nouveaunés, comme leStreptocoque du groupe B, leKlebsiella pneumoniaeet plusieurs espèces 2,3 d’entérocoques. Le suivi des concentrations sériques (CS) de gentamicine est nécessaire afin d’en maximiser 2 l’efficacitéet d’éviter une toxicitérénale ou auditive .

La gentamicine suit un modèle pharmacocinétiqueàun compartiment et estéliminée par voie rénale par filtration glomérulaire. Chez les nouveaunés, son volume de distri bution (Vd) varie entre 0,40,6L/kg, et son temps de demi vie se situe entre 3 et 11,5 heures, lorsque les bébés sont 4 âgés de moins d’. Cet aminoside pourraitune semaine doncêtre administré jusqu’à troisfois par jour chez les nouveaunés. Cependant, une nouvelle tendanceémerge, découlant d’études pharmacodynamiques chez la popula tion adulte, avec l’administration quotidienne unique de

Hala Yazbeck, B. Pharm., M. Sc., est pharmaciennneà l’Hôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Christina Russo, B. Pharm., M. Sc., est pharmacienneà l’Hôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Mona Mourad, B. Pharm., M. Sc., est pharmacienneà l’Hôpital général de Montréal du Centre universitaire de santéMcGill. Sylvie Carle, B. Pharm., M. Sc., est pharmacienne et adjointe au chef, Soins pharmaceutiques du Centre univer sitaire de santéMcGill. Claudine Laurier, Ph. D., est professeure titulaireàla Facultéde pharmacie de l’Universitéde Montréal. Louis Chartier, B. Pharm., M. Sc., est pharmacienà l’Hôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santé McGill. Yves Rousseau, B. Pharm., M. Sc., est pharmacienà l’Hôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santé McGill. Keith Barrington, est médecin et directeur de la divi sion de néonatologie de l’Hôpital Royal Victoria du Centre universitaire de santéMcGill.

gentamicine. En effet, chez la population adulte traitée avec la gentamicine, un antibiotique dépendant de la concentration, une forte corrélation entre les concentra tions maximales (pics) et la réponse au traitement aété 5 observé Aussi, l e . ’atteinte de pics supérieursà 5mg/L dans les premières 24 heures de traitement aétéassociée à unediminution de la mortalité etàam uneélioration dans le taux de réponse dans les cas de sepsis, de pneu 3 monie, d’infection du tissu mou et d’infection urinaire . Un effet dose réponse aétéobservédans le ratio pic sur une concentration minimale inhibitrice.

La justification d’utiliser un intervalle posologique plus prolongé, permettant aux CS d’atteindre des niveaux mini maux plus petits, est basée sur les concepts d’effet post antibiotique et de résistance adaptative ainsi que sur un souci d’innocuité,étant donnédes concentrations que minimales (creux)élevées (>2 mg/L) sont associéesàla 7 néphrotoxicité età l’ototoxicité. L’effet bactéricide des aminosides est d’abord exercépar une liaison ioniqueàla membrane bactérienne, suivie d’un transport actif du médicamentàl’intérieur de la cellule. La résistance adap tative aux aminosides se développe en présence de concentrationsélevées de médicament qui engendreraient un«downregulation» deces mécanismes de liaison membranaire et de transport du médicament. Au fur età mesure que les concentrations d’aminosides diminuent, ce phénomène de résistance adaptative sembleêtre renversé et les bactéries quiétaient devenues résistantes redevien 3 nent sensibles. Les aminosides exercentégalement un effet postantibiotique, maintenant une efficacitépour une période de temps oùles CS sont inférieuresàla concen 6 tration miminale inhibitrice du pathogène .

Même s’il y a plusieursétudes publiées concernant l’ad ministration de gentamicine chez les nouveaunés, aucun consensus n’existe quantà ladoseàpour administrer obtenir des CS thérapeutiques, surtout dans la population des nouveaunés prématurés dont l’âge gestationnel est de moins de 29 semaines. De plus, un nomogramme pour l’administration de la gentamicine avaitété proposéà l’Hôpital pour enfants de Montréal (HEM), hôpital faisant partie du Centre universitaire de santéCompte McGill. tenu du fait que les profils cliniques des nouveaunés admis aux soins intensifs néonataux (SIN) de ces deux hôpitaux étaient différents et dans le but d’harmoniser la pratique, il était donc pertinent de déterminer la dose de gentamicine basée sur l’âge gestationnel et le poids du nouveaunéet de vérifier si l’implantation d’un tel nomogramme pouvait améliorer les chances d’atteindre des CS adéquates.

Méthodologie

Les objectifs de cetteétudeétaient de développer un nomogramme d’administration de la gentamicine chez les nouveaunés hospitalisés aux SIN de l’HRV et d’enévaluer l’impact sur l’atteinte de CS thérapeutiques. Cetteétude, divi sée en deux phases, s’est déroulée de juin 2002àmai 2003.

La phase I se voulait une revue rétrospective des dos er siers des nouveaunés hospitalisés entre le 1juin 2000 et le 31 mai 2002 et ayant reçu de la gentamicine, afin de col lecter des données pharmacocinétiques sur la population ciblée. Les paramètres pharmacocinétiques ontétéutilisés par la suite pour le calcul des doses et des intervalles poso logiques optimaux de la gentamicineà administrerselon l’âge gestationnel. Le nomogramme aétédéveloppéselon ces données. La phase II représentait uneétude prépost avec un groupe contrôle historique, représenté parles patients de la phase I. L’interventionétudiée de manière prospective a menéà l’implantation du nouveau nomo gramme d’administration de gentamicine aux SIN de l’HRV.

La population cible regroupe les nouveaunés préterme etàterme, ayant moins de sept jours de vie, admis aux SIN de l’HRV et ayant reçu de la gentamicine pour une infec tion bactérienne prouvée ou suspectée. Dans la phase I, er les patients inclusétaient hospitaliséjuin 2000s entre le 1 et le 31 mai 2002, et les valeurs de leurs CSétaient dispo nibles. Les critères d’exclusionétaient l’administration concomitante d’indométhacine avant la mesure des CS, un score APGAR de trois ou moins et l’anurie. Pour le groupe prospectif, les patients inclusétaient hospitalisés entre le 15 février 2003 et le 26 mai 2003. Les mêmes critères d’exclusion et d’inclusion de la phase I ont été utilisés pour la sélection des patients. La taille de l’échantillon requis aétéestimée selon la supposition que 50 %des patients avaient des CS au cours de l’intervalle thérapeutique dans le groupe pré et qu’une amélioration de 20% ou plus de ce taux serait cliniquement significati ve. Ainsi, pour une erreur de type 1 de 5% (et= 0,05) une puissance de 80%, 152 patients dans legroupe pré et 76 patients dans le groupe post auraientété néces saires afin qu’une différence cliniquement significative soit démontrée. Les variables utilisées dans l’étudeétaient la dose opti male, l’âge gestationnel (AG) et les paramètres pharmaco cinétiques suivants: volumede distribution (Vd) et constante d’élimination (ke). Ces paramètres ontétécal culésàpartir de la première CS de gentamicine obtenue autour de la troisième dose ou plus tard. Le volume de dis tributionàl’état d’équilibre aétéestiméàpartir des pics et des creux mesurés par la formule suivante : ke . durée de la perfusion Vd ss = K o (1–e ) /  ke . durée de la perfusion ke (Cmax–),Cmin x e oùla constante d’élimination [ln(Cmin)ln(Cmax)/t] ,ke =  t = différence entre les temps de prélèvements du Cmin et du Cmax K =dose administrée (mg) / durée de la perfusion (h) o La Cmaxétait définie comme la concentration maxima le immédiatement après la fin de la perfusion de gentami cine et aétéextrapoléeàpartir du niveau du pic prélevéà l’état d’équilibre 30 minutes après la fin de l’administra tion de gentamicine. La Cmin correspondaitàla concen 61 PharmactuelVol. 38 N°20052 MarsAvril

tration sérique minimale immédiatement avant la prochai ne dose de gentamicine et aétéextrapoléeàpartir de la concentration mesurée au creux 30 minutes avant l’admi nistration de la prochaine dose de gentamicine. La dose optimale pour chaque patientétait définie comme la dose estimée requise pour atteindre les CS thé rapeutiques. Lors de l’étude, les CS viséesétaient de 612 mg/Lpour la Cmax et de 0,51,5mg/L pour la Cmin, et ce, pour tous les groupes d’âge gestationnel. Afin de faciliter le calcul de la dose optimale, une Cmax de 7 mg/Lpour nouveaunés < 31semaines et une Cmax de 10 mg/Lpour ceux de 31 semaines et plus ontétéchoisies comme valeurà atteindre.Une Cmax plus petite aété choisie pour les nouveaunés plus jeunes afin d’éviter un risque accru de toxicitéétant donnéleur clairance rénale de gentamicine plus faible. La dose optimale aétécalcu lé:e en isolant Ko de la formule suivante ke . durée de la perfusion Cmax = K(1–/e ) o –ke (Tdurée de la perfusion ke X Vdss (1 e)). Une dose et un intervalle posologique optimaux pour chaque patient de la phase I ont ainsi puêtre calculés. Les nouveaunés ontétéstratifiés selon leurâge gestationnel en semaines. Une dose optimale médiane estimée pour chaque strate d’âmg/kg le plus prge, arrondie au 0,5ès, a étécelle recommandée dans le nomogramme. Lorsque les doses optimales calculées pour deux strates ou plusétaient similaires, les sujets concernésétaient regroupés dans un sousgroupe unique. Lorsque le nombre d’individus dans une strateétait trop faible pour donner des résultats généralisables, la doseàadministrer aux patients de ce sousgroupeétait décidée par consen sus clinique. Les intervalles posologiques sélectionnés ontété déri vés des intervalles les plus fréquemment utilisés pour obtenir des CS thérapeutiques selon les calculs précé dents, et ils ontétécomparés aux nomogrammes publiés dans la littérature (Tableau I). Tableau I :Nomogrammes de dosage de la genta micine utilisésàl’HRV avant et pendant l’étude Dose Intervallede dosage (mg/kg) (h) Nomogramme avant l’étude < 25 semaines d’AG 2,548 25 semaines d’36AG 2,5 2631 semaines d’24AG 2,5
32 semaines d’AG 2,518 Nomogramme pendant l’étude 2225 semaines d’AG 3,5*48 2630 semaines d’AG 3,536 3136 semaines d’AG 536
37 semaines d’AG 524 AG =âge gestationnel * Dose non validée durant l’étude puisque aucun patient dans ce groupe d’âge gestationnel 62 PharmactuelVol. 38 N°2 MarsAvril2005

Phase II Àla suite de l’approbation du nomogramme par le comi téde pharmacologie de l’hôpital, de la formation du per sonnel infirmier et de l’autorisation par les médecins trai tants de participeràl’étude, le nomogramme est devenu le standard de pratique pour la prescription et l’adminis tration de la gentamicine dans l’unitédes SIN de l’HRV. Le protocole aégalementétésoumis au comitééthique. Par contre, comme ce nomogramme est devenu le standard de pratique et qu’aucun procédé invasifni prélèvement sanguin additionnel n’étaient nécessaires, le consente ment du patient n’a pasétéexigé. L’efficacitédu nomogramme aétémesurée par le prélè vement des dosages sériques,àl’état d’équilibre, de la gen tamicine. Pour les nouveaunés recevant la gentamicine aux 24 heures, le dosage sériqueàl’état d’équilibre corres pondait aux prélèvements autour de la troisième dose. Pour les nouveaunés recevant des dosesà intervallede 36 ou 48 heures, l’état d’équilibre aétéconsidérécomme étant atteintàla deuxième dose. Analyse statistique La comparabilitédes groupes pré et postnomogramme aétédéterminée selon les variables sociodémographiques et cliniques. Pour vérifier la comparabilité desvariables continues (AG et poids), un test de Student bilatéral aété effectué. Pour les variables discrètes dichotomiques (sexe) ou catégoriques (score APGAR, groupes d’AG, 2 jours de vie lorsque la gentamicine a débuté), un Chiaété effectué. La fréquence des données manquantes aétéesti mée pour chaque groupe. Les risques d’atteindre des pics thérapeutiques, des creux thérapeutiques ou les deux ontétécomparés pour les groupes pré et post. Les variables discrètes dichoto 2 miques ontétéanalysé es avec un test de Chi . Une régres sion logistique multivariée aétéeffectuée pour la propor tion de patients ayant des pics et/ou des creux thérapeu tiques, avec un contrôle des facteurs confondants poten tiels.Également, le taux de conformitéaétémesurépar la proportion de patients pour lesquels la gentamicine aété prescrit selon notre nomogramme. Un résultatétait signi ficatif lorsque la valeur de pétait de 0,05 pour toutes les analyses. Le logiciel statistique SPSS/PC pour Windows, version 11.5, Software Products and Service Solutions, Chicago, IL aétéutilisépour l’analyse des données collec tées pour ce projet. Résultats La gentamicine aétéadministréeà192 patients durant la phase I de l’étude. De cette population, 129 sujets ont été inclusdans l’étude, les raisons principales de leur exclusionétant le manque de dosage des CS, des informa tions manquantes au dossier, l’administration d’indome thacine et un score APGARàcinq minutes de vie3.

Pour la phase prospective, 42 patients ont reçu de la gentamicine, mais seulement 25 ontétéinclus dans l’étu de. Pour onze patients, aucun dosage de CS de gentamici ne n’avaitété effectué, trois patients avaient un score APGARà cinqminutes de vie3, deux avaient reçu de l’indométhacine et chez un patient, la gentamicine avait étéamorcée après sept jours de vie. La conformitéde l’ap plicationétait de 100 % dans le groupe postnomogramme; aussi, tous les patients ontététraitéselon les doses et les intervalles d’administration recommandés. Étant donnéque le nomogramme se base sur l’AG pour le calcul de la dose optimale de gentamicineàadministrer, une régression linéaire a révélé quela corrélation entre l’AG et la dose optimale calculéeétait plutôt faible (r = 0,38).Ainsi, l’AG n’est pas le seul facteur qui prédit la dose de gentamicine nécessaire pour avoir des CS thé rapeutiques. Lors de la phase II de l’étude, seulement 25 patients ont été incluspour tester la validiténomogramme du (Tableau II).Étant donné qu’aucun patient d’âge gesta tionnel de moins de 25 semaines n’aétérecrutédans cette phase de l’étude, il a fallu pour fin d’analyse des données retirer ces patients de l’analyse statistique, d’oùle nombre de 119 patients dans le Tableau II. Tableau II :Profil des patients dans les groupes pré et postnomogramme Groupe pré Groupepost P N = 119N = 25 a AG moyen (semaines ± DS)34,4 ± 4,531,5 ± 4,30,005 AG (N, %) b 26–0,00213 (52,0)26 (20,2)30 semaines 31–36 semaines53 (41,1)10 (40,0)
40 (31,0)37 semaines2 (8,0) a PN moyen (pds ± DS) (g)2 390± 1 0581 761 ± 8220,006 Sexe b Mâle (N, %)0,06981 (68 %)12 (48,0 %) Femelle (N, %)38 (32 %)13 (52,0 %) a Score APGAR moyen8,1 ± 1,37,8 ± 1,60,403 Score APGAR b (14,3 %)6 170,0446 (24,0 %) 7–8 40(33,6 %)6 (24,0 %)
9 62(52,1 %)13 (52,1 %) Nombre de jours de vie re a moyenà[13] 0,398[17] 1,3dose 1,3la 1 1 99(83,2 %)19 (76,0 %) > 120 (16,8%) 6(24,0 %) AG =âge gestationnel; PN = poidsàla naissance; DS = déviation standard; Pds = poids a b2 test de t;Chi Pour les groupes pré et post, une régression logistique a été effectuée pour les trois variables dépendantes sui vantes :pics thérapeutiques, creux thérapeutiques de même que la combinaison pics et creux thérapeutiques. Les résultats sont présentés dans le tableau III et illustrés dans la figure 1.

Tableau III:Résultats de la régression logis tique sur la probabilitéd’obtenir des concentra tions sériques thérapeutiques en contrôlant l’âge gestationnel OR IC95 % Pic thé[1,0  10,6]rapeutique 3,3 Avant de contrôler l’AG 1,1[1,0–1,2] Creux thé[0,7rapeutique 2,2–6,5] Avant de contrôler l’[0,9AG 1,0–1,0] Pic et creux thérapeutiques 4,1[1,6–10,7] Avant de contrôler l’[1,0AG 1,1–1,1] AG =âge gestationnel; OR = rapport de cotes; IC 95% = intervalle de confianceà95 %

Figure 1 :Proportion de patients avec des pics et des creux thérapeutiques dans les groupes pré et postnomogramme. 90 p = 0,01 pe 80 pe 70 p = NS 60 p = NS 50 40 30 26 9 % 20 10 0 N = 7N = 7N = 19N = 8N = 14N = 1 2630 semaines3136 semaines
37 semaines

La régression a démontréque les sujets dans le groupe postnomogrammeétaient 3,3 fois plus susceptibles d’at teindre des pics dans l’intervalle thérapeutique compara tivement aux sujets du groupe prénomogramme. Une tendanceàavoir des creux thérapeutiques ainsi que des pics et des creux thérapeutiques ressort avec l’utilisation de notre nomogramme. La proportion de sujets dans l’in tervalle thérapeutique recherchéétait systématiquement plus importante après l’implantation du nomogramme, et cette observationétait statistiquement significative dans le groupe des 3136 semaines. Quantàla distribution des niveaux non thérapeutiques dans les groupes pré et post, notons que, dans le groupe post, on obtenait moins de pics sousthérapeutiques (33,6 %dans le groupe pré; 12% dans le groupe post) et moins de creux suprathérapeutiques (36,1 % dans le groupe pré% dans le groupe post).; 12 Discussion Traditionnellement, les posologies de la gentamicine pour les nouveaunésétaient de 2,5mg/kg/dose, adminis trées toutes les 8à24 heures, selon l’âge gestationnel. La 63 PharmactuelVol. 38 N°2 MarsAvril2005