Asymmetric synthesis and histamine receptor activity of new H_1tn1-receptor agonists and conformationally restricted H_1tn3-receptor antagonists [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Rameshwar Patil

Rameshwar Patil

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• Gesundheit

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• Publié par: universitat_regensburg
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 8
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

Asymmetric Synthesis and Histamine Receptor
Activity of New H -Receptor Agonists and 1
Conformationally Restricted H -Receptor 3
Antagonists

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften
Dr. rer. nat.
an der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Universität Regensburg





vorgelegt von


Rameshwar Patil
aus
Borgaon (Indien)


Regensburg 2006



















Die Arbeit wurde angeleitet von : Prof. Dr. O. Reiser

Promotionsgesuch eingereicht am: 11. Mai 2006

Promotionskolloquium am: 30. Mai 2006


Prüfungsausschuß: Vorsitz: Prof. Dr. A. Buschauer
1. Gutachter: Prof. Dr. O. Reiser
2. Gutachter: Prof. Dr. S. Elz
3. Prüfer: Prof. Dr. B. König

Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Oktober 2002 bis Mai 2006 am Institut für
Organische Chemie der Universität Regensburg unter der Leitung von Prof. Dr. O. Reiser
angefertigt. Die pharmakologischen Testreihen wurden von Herrn Prof. Dr. Sigurd Elz am
Institut für Pharmazeutische/Medizinische Chemie I der Universität Regensburg durchgeführt.



























Herrn Prof. Dr. Oliver Reiser möchte ich herzlich für die Überlassung des äußerst
interessanten Themas, die anregenden Diskussionen und seine stete Unterstützung während
der Durchführung dieser Arbeit danken.




















































To my Parents....



















Table of contents

1. Histamine and its receptors
1.1 Histamine 1
1.2 Metabolism of histamine 1
1.3 Classification of ligands 2
1.4 Histamine H -Receptors 3 1
1.5 Histamine H -Receptors 4 2
1.6 Histamine H -Receptors 5 3
1.7 Histamine H -Receptor 6 4

2. Side-chain modified analogues of histaprodifen: Asymmetric synthesis and histamine
H -Receptor activity 7 1
2.1 Introduction 7
2.2 Aim of the work 23
2.3 Synthesis of side-chain modified histaprodifen analogues 25
2.4 Pharmacology 44
2.4.1 Histamine H R agonist activity 44 1
2.4.2 Conclusion 48
2.5 Pharmacological methods 49
2.5.1 Pharmacology, data handling and pharmacological parameters 49
2.5.2 Histamine H R assay on the isolated guinea-pig ileum 50 1
2.6 Experimental part 51
2.6.1 General remarks 51
2.6.2 Experimental procedures and spectral data 53

3. Synthesis of conformationally restricted analogs of FUB-372 and proxyfan:
Interaction with histamine H -Receptor 90 3
3.1 Introduction 90
3.2. Aim of the work 106
3.3 Synthesis of conformationally restricted histamine H R antagonists 108 3
3.4 Pharmacology 119
3.5 Pharmacological methods 124

3.5.1 Histamine H -Receptor assay on electrically stimulated guinea-pig ileum 3
longitudinal muscle with adhering myenteric plexus 124
3.5.2 Acetylcholine M -Receptor assay on the isolated guinea-pig ileum 125 3
3.6 Experimental part 126
3.6.1 Experimental procedures and analysis of data 126

4. Appendix of NMR and X-ray data 150
4.1 NMRs 150
4.2 X-ray data 223

5. References 224


Abbreviations


abs. Absolute MEM β-Methoxyethoxymethyl
Ac Acetyl MeOH Methanol
ACN Acetonitrile min. Minutes
Ar Aromatic MS Mass Spectroscopy
Bn Benzyl NaH Sodium Hydride
Boc t- Butyloxycarbonyl NMR Nuclear Magnetic
Bu Butyl Resonance
BuLi Butyl lithium NOE Nuclear Overhauser
Cbz Carbobenzyloxy Effect
m-CPBA meta-Chloroperbenzioc PG Protecting Group
iacid Pr Isopropyl
DIBAL-H Diisobutylaluminium Ph Phenyl
Hydride ppm Parts Per Milion
DMAP Dimethylaminopyridine Py Pyridine
DMF Dimethylformamide R Retention Factior f
DMSO Dimethylsulfoxyde RT Room Temperature
ee Enantiomeric Excess sat. Saturated
Et Ethyl TBAF Tetra-n-butylammonium
EI Electrom Impact (MS) fluoride
EtOH Ethanol TBDMS t-Butyldimethylsilyl
eqv. Equivalents TEA Triethylamine
h hours tert Tertary
Imi Imidazole THF Tetrahydrofuran
IPA Isopronanol TLC Thin Layer
IR Infrared Spectroscopy Chromatography
LAH Lithium Aluminium TFA Trifluoro acetic acid
Hydride TMS Tetramethylsilane
LDA Lithium UV Ultraviolet
Diisopropylamide
Me Methyl

Amino Acids

Amino acids One-letter code Three-letter code
Alanine A Ala
Arginine R Arg
Aspargine N Asn
Aspartic acid D Asp
Cysteine C Cys
Glutamine Q Gln
Glutamic acid E Glu
Glycine G Gly
Histidine H His
Isoleucine I Ile
Leucine L Leu
Lysine K Lys
Methionine M Met
Phenylalanine F Phe
Proline P Pro
Serine S Ser
Threonine T Thr
Tryptophan W Trp
Tyrosine Y Tyr
Valine V Val