Des Polycystines au centrosome, une enzyme clef : la calcium/calmoduline dependent kinase 2, From polycystins to centrosomes, a key enzyme : the calcium/calmodulin dependant kinase 2

Emilie Ribe-Pinachyan

Description

Sous la direction de Stéphane Burtey
Thèse soutenue le 16 décembre 2010: Aix Marseille 2
La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est la maladie monogéniquehumaine la plus fréquente (prévalence 1/800). Les gènes responsables de cette maladie sont PKD1(codant pour PC1) ou PKD2 (codant pour PC2). La maladie évolue vers l’insuffisance rénale terminale.Aujourd’hui, seul un traitement symptomatique est proposé aux malades. Les mécanismes à l’originede l’ADPKD sont mal connus. Les modèles animaux permettent de mieux comprendre laphysiopathologie d’une maladie. Il n’existe pas de bon modèle de polykystose (même causemoléculaire, même mode de transmission, même signes cliniques). En utilisant la transgénose degrands fragments, nous avons créé un modèle de surexpression de PKD2 humain. Le transgène estsous le contrôle de son promoteur naturel humain. Cette souris exprime deux fois plus de PC2 queles sauvages. Elle ne présente que quelques microkystes mais une tubulopathie associant défaut deconcentration des urines et protéinurie tubulaire. La surexpression de PC2 inhibe l’expression degènes codant pour des protéines de la matrice extracellulaire. Le phénotype cellulaire de cesanimaux est remarquable : un tiers des cellules présentent un nombre élevé de centrosomes. Cephénotype cellulaire a été retrouvé chez des souris sous exprimant Pkd2 et chez des souris sousexprimant Pkd1. Ce caractère multicentrosomique est corrigé en incubant les cellules avec uninhibiteur de CaMKII ou en croisant nos souris transgéniques avec une souris KO de Camk2. Nousavons réussi à lier CaMKII, la duplication des centrosomes et les polycystines, in vitro et in vivo. Ceciamène un éclairage nouveau sur la duplication du centrosome et la physiopathologie de l’ADPKD.
-Polykystose rénale autosomique dominante
-Centrosome
-CaMKII
-Polycystine
-Cil primaire
-Aneuploïdie
-Modèles animaux d'ADPKD
-Fibroblastes
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) is the most common monogenic human disease (prevalence 1/800). Genes responsible for this disease are PKD1 (encoding PC1) or PKD2 (encoding PC2). The disease progresses to end stage renal disease. Today, only symptomatic treatment is offered to patients. The mechanisms underlying the ADPKD are unknown. Animals models allow better understand the disease’s pathophysiology. There is no good model of ADPKD (same molecular cause, same clinical signs). We created a mice model of human PKD2 overexpression. The transgène is under the control of its human natural promoter. This mouse expresses PC2 twice as much as the wild. It shows only few microcysts but tubulopathy involving lack of urine concentration and tubular proteinuria. PC2 overexpression inhibits the expression of genes encoding proteins of the extracellular matrix. The cellular phenotype of these animals is special : one third of the cells have a high number of centrosomes. This cellular phenotype was found in Pkd2 Knockout mice and in Pkd1 knockout mice. This multicentrosomic character is corrected by incubating the cells with a CaMKII inhibitor or by crossing our transgenic mice with Camk2 knockout mice. We propose a link between CaMKII, Centrosome duplication and polycystin in vitro and in vivo. This brings a new light on centrosome duplication and pathophysiology of ADPKD.
-Polycystin-2
-Mitosis
-Polycystic kidney disease
-Centrosome
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20715/document

Sujets

• Aneuploïdie
• Fibroblaste

Informations

• Publié par: Thesee
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Extrait

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