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Pharmacologie des cancers

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Description

Quarante ans après le National Cancer Act aux États-Unis et dix ans après l’instauration du premier Plan Cancer en France, les cancers restent au centre des préoccupations de santé publique. Pharmacologie des cancers permet d’acquérir les bases pharmacologiques de la thérapeutique des cancers, d’approfondir ses connaissances et de trouver des pistes bibliographiques pour aller encore plus loin.
Ce traité unique en langue française présente un exposé complet de la pharmacologie des cancers, tant dans ses aspects généraux (concepts de base, principes de développement des médicaments) que dans la pharmacologie descriptive de chaque classe de médicaments. Sont abordés successivement l’histoire et la pratique de la chimiothérapie, les sciences fondamentales sur lesquelles reposent nos connaissances (pharmacocinétique, pharmacogénétique et pharmacogénomique, métabolisme et transport, sensibilité et résistance), les types d’outils thérapeutiques que l’on peut utiliser (petites molécules, anticorps, peptides, acides nucléiques, protéines, virus, cellules, vecteurs les plus divers). Ensuite sont présentées, de façon classique, les grandes familles de médicaments cytotoxiques : alkylants, antimétabolites, poisons des topoisomérases, poisons du fuseau. Enfin, les thérapies ciblées occupent une partie importante de l’ouvrage, dans un classement qui suit les grandes lignes de la signalisation cellulaire.
Cet ouvrage de référence comporte plus de 400 figures en couleur : schémas mécanistiques, rappel des voies de signalisation, formules chimiques permettant de comprendre les mécanismes d’action, les voies métaboliques, les interactions moléculaires entre les médicaments et leur cible. De plus, outre l’index général, des index spécialisés permettent de trouver rapidement chaque molécule mentionnée dans l’ouvrage, ainsi que chaque protéine ou gène cité en raison de son rôle dans le métabolisme, le transport, le mécanisme d’action et le ciblage des molécules d’intérêt thérapeutique.


Préface
Remerciements
Avant-propos
Première partie - La chimiothérapie des cancers
Chapitre 1 • Histoire de la chimiothérapie des cancers
Chapitre 2 • Réalisation pratique de la chimiothérapie des cancers
Deuxième partie - Concepts de base pour la pharmacologie des cancers
Chapitre 3 • Pharmacocinétique
Chapitre 4 • Pharmacogénétique
Chapitre 5 • Pharmacogénomie
Chapitre 6 • Métabolisme
Chapitre 7 • Transport
Chapitre 8 • Modèles précliniques
Chapitre 9 • Sensibilité et résistance aux agents anticancéreux
Chapitre 10 • Développement thérapeutique en oncologie
Troisième partie - Outils thérapeutiques
Chapitre 11 • Petites molécules
Chapitre 12 • Anticorps monoclonaux
Chapitre 13 • Peptides et oligonucléotides
Chapitre 14 • ADN, protéines, cellules, virus
Chapitre 15 • Ciblage et vectorisation des agents anticancéreux
Quatrième partie - Médicaments antiprolifératifs
Chapitre 16 • Agents alkylants
Chapitre 17 • Antimétabolites
Chapitre 18 • Inhibiteurs de topoisomérases
Chapitre 19 • Poisons du fuseau
Cinquième partie - Thérapies ciblées
Chapitre 20 • Hormonothérapie
Chapitre 21 • Récepteurs des signaux de prolifération
Chapitre 22 • Voies de la prolifération cellulaire
Chapitre 23 • Cycle cellulaire
Chapitre 24 • Apoptose
Chapitre 25 • Immortalité des lignées cellulaires
Chapitre 26 • Métastase
Chapitre 27 • Angiogenèse
Chapitre 28 • Instabilité génomique
Chapitre 29 • Cibles épigénétiques
Chapitre 30 • Stimulation des défenses immunitaires
Index général
Index des molécules et des médicaments
Index des gènes et des protéines

Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 12 avril 2015
Nombre de lectures 295
EAN13 9782257706225
Licence : Tous droits réservés
Langue Français
Poids de l'ouvrage 10 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,1192€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

Jacques Robert
Pharmacologie des cancers
editions.lavoisier.fr
Jacques Robert Professeur des universités – Praticien hospitalier Institut Bergonié 229 cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex
© 2015, Lavoîsîer, Parîs
ïSBN : 978-2-257-20622-0
Cet ouvrage est soumîs au copyrîgt. Tous droîts réservés, notamment a reproductîon et a représentatîon, a traductîon, a réîmpressîon, ’exposé, a reproduc-tîon des îustratîons et des tabeaux, a transmîssîon par voîe d’enregîstrement sonore ou vîsue, a reproductîon par mîcroIm ou tout autre moyen aînsî que a conservatîon des banques de données. La oî rançaîse sur ecopyrigh du 9 sepembre1965 dans a versîon en vîgueur n’autorîse une reproductîon întégrae ou partîee que dans certaîns cas, et en prîncîpe moyennant e paîement des droîts. Toute représentatîon, reproductîon, contreaçon ou conservatîon dans une banque de données par queque procédé que ce soît est sanctîonnée par a oî pénae sur e copyrîgt.
L’utîîsatîon dans cet ouvrage de désîgnatîons, dénomînatîons commercîaes, marques de abrîque, etc. même sans spécîIcatîon ne sîgnîIe pas que ces termes soîent îbres de a égîsatîon sur es marques de abrîque et a protectîon des marques et qu’îs puîssent être utîîsés par cacun.
La maîson d’édîtîon décîne toute responsabîîté quant à ’exactîtude des îndîcatîons de dosage et des modes d’empoîs. Dans caque cas î încombe à ’usager de vérîIer es înormatîons données par comparaîson à a îttérature exîstante.
Direcion édioriale :Fabîenne Roueaux Édiion :Caîre Vîader, Éodîe Lecoquerre Fabricaion :Estee Perez Couverure :ïsabee Godenèce Composiion :Desk Impression :Lego (ïtaîe)
Sommaire
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Préface .................................................................................................................................................. VII Remerciements....................................................................................................................................................IX Avant-propos.......................................................................................................................................................XI
Chapitre 1 Chapitre 2
Chapitre 3 Chapitre 4 Chapitre 5 Chapitre 6 Chapitre 7 Chapitre 8 Chapitre 9
Chapitre 10
Chapitre 11 Chapitre 12 Chapitre 13 Chapitre 14 Chapitre 15
Première partie La chimiothérapie des cancers
Hîstoîre de a cîmîotérapîe des cancers..........................................................................
Réaîsatîon pratîque de a cîmîotérapîe des cancers......................................................
Deuxième partie Concepts de base pour la pharmacologie des cancers
3 17
Parmacocînétîque................................................................................................................35 Parmacogénétîque...............................................................................................................51 Parmacogénomîe.................................................................................................................67 Métaboîsme...........................................................................................................................85 Transport................................................................................................................................109 Modèes précînîques.............................................................................................................129 Sensîbîîté et résîstance aux agents antîcancéreux.............................................................145 Déveoppement térapeutîque en oncoogîe.....................................................................165
Troisième partie Outils thérapeutiques
Petîtes moécues....................................................................................................................183 Antîcorps monoconaux.......................................................................................................203 Peptîdes et oîgonucéotîdes.................................................................................................219 ADN, protéînes, ceues, vîrus.............................................................................................233 Cîbage et vectorîsatîon des agents antîcancéreux.............................................................243
Pharmacologie des cancers
Chapitre 16 Chapitre 17 Chapitre 18 Chapitre 19
Chapitre 20 Chapitre 21 Chapitre 22 Chapitre 23 Chapitre 24 Chapitre 25 Chapitre 26 Chapitre 27 Chapitre 28 Chapitre 29 Chapitre 30
Quatrième partie Médicaments antiprolifératifs
Agents akyants.....................................................................................................................267 Antîmétaboîtes......................................................................................................................307 ïnîbîteurs de topoîsomérases.............................................................................................337 Poîsons du useau..................................................................................................................371
Cinquième partie Thérapies ciblées
Hormonotérapîe..................................................................................................................393 Récepteurs des sîgnaux de proîératîon.............................................................................413 Voîes de a proîératîon ceuaîre.......................................................................................435 Cyce ceuaîre.......................................................................................................................455 Apoptose.................................................................................................................................471 ïmmortaîté des îgnées ceuaîres.......................................................................................479 Métastase................................................................................................................................487 Angîogenèse...........................................................................................................................513 ïnstabîîté génomîque............................................................................................................527 Cîbes épîgénétîques..............................................................................................................541 Stîmuatîon des déenses îmmunîtaîres..............................................................................569
Index général........................................................................................................................................................591 Index des molécules et des médicaments........................................................................................................605 Index des gènes et des protéines.......................................................................................................................627
Préface
Je doîs remercîer Jacques Robert de s’être învestî de açon sî mînutîeuse dans ce traîté à a oîs encyco-pédîque et syntétîque de parmacoogîe des agents antîcancéreux. ï a porté un soîn tout partîcuîer à ’îconograpîe et, de ce aît, a normaîsatîon appor-tée aux structures, cîbes, réactîons, permet au ecteur de se repérer vîte et précîsément. Vous y trouverez une înrastructure soîde accueîant es 30 capîtres de cet ouvrage ; des capîtres présentés de açon péda-gogîque par ’auteur, eux-mêmes regroupés en partîes dans une progressîon paraîtement ogîque. Aînsî, a premîère partîe est-ee unvade mecumde a cîmîotérapîe, a seconde présente es concepts îndîspensabes à a mîse en œuvre d’un traîtement antîcancéreux où sont întroduîts a parmacogéné-tîque et a parmacogénomîe, e métaboîsme des agents, e rôe des transporteurs puîs, a parmacoo-gîe non cînîque et enIn es modèes. On revîent aux mécanîsmes de sensîbîîté et de résîstance pour ter-mîner sur a métodoogîe des essaîs térapeutîques. Aînsî, es bases îndîspensabes sont-ees posées. Dès a troîsîème partîe, on aborde dans e détaî es dî-érents agents antîcancéreux par eur structure, eurs înteractîons pysîcocîmîques et eur mécanîsme d’actîon. Les antîcorps monoconaux, es peptîdes et oîgonucéotîdes sont déveoppés de a même açon. Vîennent enIn ’ADN, es ceues et vîrus à vîsée té-rapeutîque, e cîbage et a vectorîsatîon. Cette partîe
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întroduît donc de manîère détaîée et dîstînctîve es dîférents types d’agents. Ceux-cî, dans a quatrîème partîe – agents cyto-toxîques – et dans a cînquîème – agents cîbés – sont détaîés avec précîsîon et, je dîraîs, apportent « e nécessaîre » quî permet de matrîser es agents usues et de comprendre ceux en devenîr. Sont ajoutés es ééments pysîo-patogénîques îndîspensabes à a compréensîon des mécanîsmes d’actîon et aux résîs-tances aux agents cîbés. Très opportunément es paramètres de a réponse îmmune antî-tumorae et de sa moduatîon ont ’objet du dernîer capître. Je vous învîte à entrer dans ce traîté, à îre d’un ou queques traîts es deux premîères partîes, puîs à aborder es autres capîtres au gré des besoîns et des întérêts. Cet ouvrage unîque en France devraît ormer es uturs et actues cancéroogues. Mercî encore, Jacques, pour ta précîsîon, ta mînutîe et ton aptîtude à dégager ’împortant et ’essentîe !
Pr Michel Mary Présiden de la Sociéé Française du Cancer Cenre des Innovaions hérapeuiquesen Oncologie e Hémaologie Hôpial Sain-Louis 1, avenue Claude-Velleaux, 75010 Paris
Remerciements
J’aî commencé à m’întéresser à a parmacoogîe des agents antîcancéreux dès mon arrîvée à Bordeaux, en 1978. Cea résutaît d’un coîx, eureux ou maeu-reux, je ne saîs. Magré ma ormatîon de bîocîmîste, e domaîne des marqueurs tumoraux sérîques me paraîssaît s’apparenter à a quête d’un înaccessîbe Graa, et mon îsoement tecnîque ne me permettaît pas de me ancer dans a course aux oncogènes dont e concept venaît de natre. La parmacoogîe des antîcancéreux étaît pîotée en France par Jean-Pau Cano quî avaît stîmué pusîeurs équîpes rançaîses en es orîentant, ’une vers es dérîvés du patîne, une autre vers es antîmétaboîtes, une troîsîème vers es poîsons du useau. Une approce assocîant cînîque et bîoogîe me paraîssaît rîce d’avenîr–on ne paraît pas encore de recerce transatîonnee, maîs c’étaît bîen de cea qu’î s’agîssaît. Étudîer e devenîr des médîcaments dans ’organîsme des patîents traîtés aIn de pouvoîr en optîmîser ’utîîsatîon, recer-cer es mécanîsmes moécuaîres d’actîon de ces médîcaments, construîre des modèes ceuaîres pour comprendre es détermînants de a sensîbîîté et de a résîstance à ces médîcaments, tees étaîent es voîes ouvertes par cette tématîque, aux conIns de a bîocîmîe, de a parmacoogîe et de a cancé-roogîe. Utérîeurement, tenter d’assocîer des carac-térîstîques moécuaîres portées par es patîents et eur tumeur à ’eicacîté et à a toxîcîté des traîte-ments m’est apparu e proongement ogîque de ces approces. Sur quee amîe d’antîcancéreux travaîer ? Le coîx înîtîa des antracycînes me ut proposé par Bernard Hœrnî, je n’aî pas eu à e regretter. Par a suîte, j’aî pu dîversîIer es moécues étudîées, passer de a parmacoogîe cînîque à a parmacoogîe ce-uaîre et moécuaîre, puîs à a parmacogénétîque et à a génomîque. Mon objectî înîtîa d’îdentîIer des marqueurs prédîctîs de réponse aux agents antîcan-céreux est resté e même au ong de cette évoutîon et a recerce d’une utîîté cînîque a guîdé en per-manence mon parcours. Ma contrîbutîon person-nee à ces questîons reste très modeste, au regard de ’exposîon qu’a connue a cîmîotérapîe des cancers au cours de ces trente années. J’aî vouu dans ce îvre aîre proIter étudîants et oncoogues de ’ex-
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pérîence que j’aî pu acquérîr dans tous es domaînes de a parmacoogîe antîcancéreuse, en sacant bîen que ce n’est qu’un « arrêt sur îmage » d’une réaîté scîentîIque et médîcae en perpétue cangement. Je voudraîs dédîer cet ouvrage à tous ceux quî m’ont tîré de mon îsoement (j’étaîs bîen e seu à Bordeaux, dans es années 1980 et 1990, à m’întéresser à a parmacoogîe du cancer !) en m’întégrant dans ces groupes de travaî que sont e GPCO (Groupe de parmacoogîe cînîque oncoogîque) sur e pan natîona et e PAMM Group (Pharmacology and Molecular Mechanisms Group) sur e pan euro-péen. Caude Ardîet, Gérard Bastîan, Pîerre Cana, Roger Favre, Aaîn Gouyette, Bernard Hecquet, Françoîs Lokîec, Brîgîtte Trancand, dans e cadre du GPCO, Françoîs Lavee, Crîstîan Rîcé, Jean-Louîs Cazîn, dans d’autres cadres, m’ont apporté très tôt eur îndéectîbe soutîen et eur amîtîé ; a reève a été prîse par de pus jeunes, parmî es-ques Étîenne Cateut, Améîe Lansîaux, Canta Le Gueec, Marîe-Crîstîne Étîenne, Aexandre Évrard et tant d’autres que je ne peux nommer, et a troîsîème génératîon arrîve en trombe avec, pour ne cîter qu’eux, Josep Cîccoînî et Fabîenne homas. Au nîveau du PAMM Group, c’est à Herbîe Newe, Pau Workman, Maurîzîo d’ïncacî, Wîm van der Vîjg, Joacîm Boos, Frîts Peters, Davîd Kerr, Macom Stevens, et e sî caeureux Tom Connors, pour ne cîter que queques « ancîens » parmî es pus mémorabes, que je souaîte dédîer ce îvre. Outre-Atantîque, es îens d’amîtîé que j’aî pu nouer avec Dean Brenner, Wîîam Beck, James Dorosow, Tîto Fojo, Davîd Gewîrtz, Susan Horwîtz, Yves Pommîer, ïgor Ronînson, Branîmîr Sîkîc, Susan Bates et bîen d’autres m’ont encouragé à poursuîvre dans a voîe que j’avaîs coîsîe. La scîence avance grâce aux écanges entre paîrs et e respect mutue pour notre travaî n’excut nî es conseîs nî es crîtîques. Que tous es membres du GPCO et du PAMM Group, es ancîens et es modernes, aînsî que es amîs d’Amé-rîque trouvent îcî ma reconnaîssance pour ce qu’îs m’ont apporté. J’aî demandé à pusîeurs de ces amîs, parmî es-ques de nombreux membres du GPCO, de bîen vouoîr reîre avec attentîon certaîns capîtres de cet
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Pharmacologie des cancers
ouvrage : on n’est jamaîs savant tout seu et e regard des autres est îndîspensabe. Je remercîe vîvement Bernard Hœrnî, Pau Cappeaere, Étîenne Cateut, Aexandre Évrard, Marîe-Crîstîne Étîenne, Canta Le Gueec, Pîîppe Pourquîer, Patrîcîa Vrîgnaud, Bernard Asseaîn, Crîstîan Jarry, Hervé Watîer, Caterîne Dubernet, Améîe Lansîaux, Antony Gonçaves, Nadîne Houédé, Patrîcîa de Cremoux, Caude Prîgent, Canta Trentesaux de m’avoîr aîdé à éîmîner es erreurs es pus lagrantes du manuscrît. ï en reste certaînement : j’en suîs e seu responsabe. Maîs je convîe tous mes ecteurs à me aîre part de eurs remarques, suggestîons et correctîons aîn d’améîorer e contenu de cet ouvrage ors d’une pro-caîne édîtîon…
Enîn, je doîs dîre que ce ut un paîsîr que de tra-vaîer avec ’équîpe de Sprînger France, quî m’a aît conIance pour cet ouvrage comme pour e précédent, et ensuîte avec ’équîpe de Lavoîsîer, quî a reprîs e ambeau en cours de route ; je suîs très vîvement reconnaîssant à Nataîe L’Horset-Pouaîn quî a apporté à caque étape de ’édîtîon une grande atten-tîon et m’a permîs d’obtenîr un « produît înî » de très bee présentatîon, en tous poînts conorme à ce dont j'avaîs rêvé... Mercî égaement à Caîre Vîader et Daîa Goua d’avoîr contrîbué, avec une înînîe patîence et un regard précîs et toujours pertînent, à a mîse en orme de cet ouvrage. Mercî enIn à Fabîenne Roueaux et Éodîe Lecoquerre d’avoîr paracevé ce travaî édîtorîa de ongue aeîne.
Avantpropos
Voîà pus de cînquante ans que es premîers médîca-ments antîcancéreux ont été utîîsés dans e traîtement des eucémîes et des ympomes. Longtemps conI-née à queques îndîcatîons rares, a cîmîotérapîe est devenue une arme térapeutîque majeure de a pupart des cancers, utîîsée e pus souvent en assocîa-tîon avec es autres modaîtés de traîtement que sont a cîrurgîe et a radîotérapîe, maîs paroîs utîîsée seue dans certaînes tumeurs dîtes « cîmîocurabes ». Sur e modèe des eucémîes, on avaît espéré pouvoîr découvrîr progressîvement des médîcaments capabes de guérîr, ’une après ’autre, es dîverses tumeurs soîdes : cet espoîr s’est révéé îusoîre et a cîmîo-térapîe trouve son utîîté majeure dans es cancers avancés, à un stade où a guérîson n’est pas envîsa-geabe, maîs où durée et quaîté de a survîe devîennent es objectîs de a prîse en carge térapeutîque. Utîîté majeure maîs non unîque, depuîs que a cîmîoté-rapîe adjuvante et néo-adjuvante est venue apporter une împortante contrîbutîon à a guérîson des patîents atteînts de cancer. La cîmîotérapîe est une modaîté de traîtement déîcate, quî ne peut être prescrîte que par des cînî-cîens spécîaîsés (oncoogues), seon des protocoes de traîtement précîs, comprenant généraement pu-sîeurs médîcaments (poycîmîotérapîe) admînîs-trés en cyces successîs séparés de queques semaînes. Ee împose une surveîance attentîve des patîents en raîson de a toxîcîté împortante qu’ee est susceptîbe d’engendrer. Touteoîs, e rôe du pratîcîen de méde-cîne générae est prîmordîa pour a prîse en carge des patîents recevant une cîmîotérapîe, tant en ce quî concerne ’admînîstratîon des médîcaments, paroîs réaîsabe au domîcîe du patîent à partîr du deuxîème cyce, qu’en ce quî concerne a surveîance cînîque et bîoogîque de caque cyce de traîtement, sans parer du soutîen psycoogîque au quotîdîen qu’î apporte au patîent. Cette partîcîpatîon du médecîn généra-îste est condîtîonnée par a quaîté de ’înormatîon qu’î doît recevoîr du servîce spécîaîsé quî a prescrît a cîmîotérapîe. Les médîcaments antîcancéreux mîs à a dîsposîtîon des oncoogues sont nombreux et eurs mécanîsmes d’actîon varîés. Une grande majorîté d’entre eux ont pour but a destructîon des ceues tumoraes et sont,
XI
par conséquent, toxîques pour toutes es ceues de ’organîsme à renouveement rapîde. ïs sont appeés pour cea « médîcaments cytotoxîques ». De nouvees voîes de recerce se sont ouvertes récemment pour éaborer des médîcaments cîbant pus précîsément es atératîons des ceues maîgnes : médîcaments à vîsée antî-oncogène, antîmétastatîque, antî-angîogène. Le camp des « térapîes cîbées » s’est aînsî ouvert î y a une dîzaîne d’années et î ocaîse es eforts des abo-ratoîres académîques comme ceux de ’îndustrîe par-maceutîque. Le nombre de moécues actueement dîsponîbes est encore aîbe maîs pus de 600 essaîs térapeutîques sont en cours avec ce type de moé-cues. Les térapîes cîbées apportent de nouvees soutîons au traîtement des cancers maîs, comme es médîcaments cytotoxîques, îs ne sont qu’exceptîon-neement responsabes de guérîsons : es ceues can-céreuses déveoppent contre eux des mécanîsmes de résîstance tout aussî eicaces que ceux qu’ees déve-oppent contre es médîcaments cytotoxîques. Une împortante voîe de recerce consîste à optîmîser ’empoî des moécues dont nous dîsposons à ’eure actuee. ï est possîbe de recercer, au nîveau de a tumeur et de ’ôte, des crîtères de prédîctîon d’ei-cacîté permettant de îmîter ’empoî de a cîmîoté-rapîe aux patîents es pus susceptîbes d’en tîrer un bénéIce. ï est égaement possîbe de mîeux adapter îndîvîdueement es doses et es modaîtés d’admînîs-tratîon des médîcaments antîcancéreux aIn d’améîo-rer a toérance au traîtement. Le meîeur exempe est ceuî de cette « vîeîe » moécue qu’est e 5-luoroura-cîe : utîîsé dans es cancers coorectaux en înjectîon rapîde, î n’est suîvî d’une réponse avorabe que dans 10 % des cas ; utîîsé en perusîon de ongue durée, en assocîatîon avec un composé stîmuant son actîvîté, î permet d’obtenîr troîs oîs pus de réponses avo-rabes… Cet ouvrage se veut avant tout un manue utîîsabe par es étudîants et es jeunes oncoogues pour com-prendre es objectîs et es moyens de a cîmîotéra-pîe des cancers ; j’aî vouu y întroduîre égaement un état de ’art concernant es prîncîpes du déveoppe-ment des médîcaments antîcancéreux, aIn d’întéres-ser égaement es médecîns de ’îndustrîe parmaceu-tîque. La cancéroogîe est une dîscîpîne exempaîre