Inspection générale
des affaires sociales

Enquête relative aux spécialités pharmaceutiques
contenant du valproate de sodium
RAPPORT
Établi par
Xavier CHASTEL Axel ESSID
Pierre LESTEVEN
Membres de l’IGAS

- Février 2016 -

2015-094R 2 IGAS, RAPPORT N°2015-094R IGAS, RAPPORT N°2015-094R 3
SYNTHESE
Le présent rapport a pour objectif, aux termes de la lettre de mission, de « reconstituer la
succession des événements et des choix concernant ces spécialités afin d’analyser les
mécanismes de prise de décision en tenant compte de l’évolution des connaissances
scientifiques, des éléments issus de la pharmacovigilance, des décisions intervenues dans
d’autres pays, notamment européens, et des conditions d’utilisation » des médicaments
contenant du valproate de sodium. Il s’attache plus spécifiquement à la question de
l’information délivrée aux patientes et aux prescripteurs.
Le valproate de sodium, présent dans plusieurs spécialités pharmaceutiques, princeps et
génériques, a d’abord été commercialisé, en 1967, comme antiépileptique. Son indication a
ensuite été élargie au traitement des troubles bipolaires. Il constitue encore un médicament de
référence, incontournable pour certains patients atteint d’épilepsie.
Les effets tératogènes du valproate de sodium sont connus depuis le début des années
1980, notamment les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida). Dans le courant des
années 1980 et 1990, les publications scientifiques documentent de plus en plus précisément les
malformations congénitales attribuables aux antiépileptiques en général et au valproate de
sodium en particulier. Plus tardivement, à compter des années 2000, les observations de retards
1de développement et de troubles du spectre de l'autisme touchant certains enfants exposés in
utero motivent des études prospectives, notamment britanniques, américaines, australiennes et
scandinaves, dont les résultats confirmeront le sur-risque de troubles de développements
cognitifs et comportementaux attribuable au valproate à compter de 2009. On peut considérer
2qu’en 2004 , l’accumulation des signaux justifiait des mesures d’information à l’attention des
prescripteurs et des patients.
Ces risques progressivement connus questionnent l’utilisation du valproate de sodium
chez les femmes en âge de procréer. Toutefois, les maladies chroniques traitées par ce
médicament présentent également des risques graves pour la mère et les fœtus. Dans le cas de
l’épilepsie, un arrêt ou un changement de traitement brutal peut avoir des conséquences graves,
voire mortelles pour la mère et le fœtus. L’éviction systématique du valproate de sodium ne peut
donc être envisagée dans le cadre de stratégies thérapeutiques qui doivent s’appuyer sur
l’existence de traitements alternatifs et sur une analyse des bénéfices et des risques associés aux
traitements, parmi lesquels les risques tératogènes.
Étant donné la gravité de ces risques pour l’enfant à naître, il convient que la patiente soit
dument informée des conséquences d’une grossesse avec maintien du traitement. Un des
vecteurs de cette information est la notice, qui est soumise par le laboratoire pharmaceutique à
l’autorité en charge de la sécurité du médicament, actuellement l’agence nationale de sécurité du
médicament (ANSM). Le vecteur privilégié demeure le prescripteur lui-même, auquel est
destiné un autre document, le résumé des caractéristiques du produit (RCP), reproduit dans les
monographies du Vidal. L’information du RCP et de la notice doit être actualisée régulièrement
pour refléter l’état des données scientifiques. La notice, destinée à l’information des patients,
doit être conforme au RCP.

1 Définition de la classification internationale des maladies (DSM 5) : l’autisme est un trouble du développement
caractérisé par des perturbations dans les domaines des interactions sociales, de la communication et par des
comportements, intérêts et activités au caractère restreint et répétitif.
2 Trois éléments plaident pour retenir la date de 2004 :
- la publication d’une étude (Adab, 2004) faisant état de suspicions sérieuses d’imputabilité des retards de
développement au valproate de sodium ;
- la proposition, en 2003, du laboratoire Sanofi d’une modification du Résumé des caractéristiques du produit
(RCP) pour y inclure les retards de développement ;
- le fait qu’un certain nombre de pays européens aient inclus en 2003-2004 cette information dans le RCP. 4 IGAS, RAPPORT N°2015-094R
La mission relève que l’explicitation des risques liés à une grossesse sous traitement au
valproate de sodium n’intervient qu’en 2010. Auparavant, un simple renvoi du type « Consulter
votre médecin en cas de grossesse » était notifié.
Concernant le RCP, la mission a pu notamment relever :
 des retards dans la prise en compte des données acquises de la science, notamment dans
les années 1990, où l’intégralité des malformations n’est pas renseignée, et au début des
années 2000 où les risques de retards de développement ne sont pas mentionnés. Dans
plusieurs pays européens, ces risques sont évoqués dès 2003-2004, alors qu'il faut
attendre 2006 pour la France ;
 des divergences d’information entre différentes spécialités contenant du valproate de
sodium, notamment entre les médicaments princeps et les génériques, ces derniers ne
bénéficient d’une information actualisée que depuis juin 2015.
Le constat de la mission est celui d’un manque de réactivité des autorités sanitaires et du
principal titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Les alertes ont été, au plan français et
européen, motivées davantage par des signaux exogènes, notamment médiatiques, que par une
prise en compte des données de pharmacovigilance et des publications scientifiques. L’absence
de formalisation d’une doctrine en matière de pharmacovigilance, un cadre juridique européen
contraignant et une certaine lenteur administrative, commune aux institutions nationales et
communautaires, en sont des facteurs explicatifs. A contrario, le Centre de référence sur les
agents tératogènes (CRAT), n ‘étant pas exposé aux mêmes contraintes juridiques, est
unanimement reconnu comme une source d’information fiable et réactive sur le sujet. Il
conviendrait de sécuriser son financement.
Les connaissances nouvelles ont conduit finalement à des mesures de minimisation du
risque, actées au niveau européen, aux termes d’une procédure lancée en octobre 2013 et
achevée en octobre 2014. Ces mesures, appliquées en France au printemps 2015, consistent en
une actualisation des RCP et notices, et en une information accrue des prescripteurs et des
patientes. Les conditions de prescription et de délivrance du médicament sont plus encadrées
pour les patientes : la primo-prescription est ainsi restreinte à des médecins spécialistes, la
délivrance à la présentation d’un formulaire de consentement signée par la patiente, l’informant
des risques liés à la grossesse lors de la prise de ce médicament.
Les délais restreints d’application, l’insuffisance de spécialistes dans certains
départements et le manque d’information des patients et des prescripteurs sont susceptibles de
limiter l’efficacité de ces mesures.
D’autres questions gagneraient à être expertisées. A titre d’exemple, il apparait que le
médicament est largement prescrit en psychiatrie, parfois hors de l’indication retenue par
l’autorisation de mise sur le marché. Le caractère indispensable du valproate de sodium pour
certaines patientes, qui ne fait pas débat en matière d’épilepsie, gagnerait à être réexaminé en
psychiatrie.
De façon plus générale, de nombreuses questions restent en suspens sur l’impact de
l’exposition in utero du fœtus à ce produit et, plus précisément, de son interaction avec le
génome. Le traitement du valproate de sodium par les autorités sanitaires interroge plus
globalement l’organisation du système de pharmacovigilance en France et conduit à préconiser
de renforcer activement les procédures en matière de pharmacovigilance. Le directeur général
de l’ANSM a clairement positionné la pharmacovigilance comme première priorité et a mobilisé
les moyens disponibles de l’agence en conséquence. Son organisation reste à finaliser. IGAS, RAPPORT N°2015-094R 5
La mise en place d’une véritable stratégie en matière de pharmaco-épidémiologie, pilotée
par la direction générale de la santé et mise en œuvre par l’ANSM, est impérative. La
constitution d’une cohorte associant parents et enfants issus de grossesse exposés aux
médicaments pourrait en être une modalité. Le financement pourrait être assuré par la
mobilisation d’une faible part de la remise conventionnelle consentie par les industriels du
médicament lors de leurs négociations avec le comité économique des produits de santé.
IGAS, RAPPORT N°2015-094R 7
Sommaire
SYNTHESE ................................................................................................................................................................... 3 
RAPPORT ....................................................................................................................... ............................................. 11 
INTRODUCTION ............................................................................................................................... 11 
1  LE VALPROATE DE SODIUM OCCUPE UNE PLACE MAJEURE DANS L’ARSENAL
THERAPEUTIQUE DES NEUROLOGUES ET DES PSYCHIATRES ......................................................... 13 
1.1  Le valproate de sodium demeure un médicament de référence pour le traitement de
l’épilepsie ................................................................................................................... .............................................. 13 
1.1.1  L’épilepsie est une maladie fréquente et survenant précocement ................................................ 13 
1.1.2  Le traitement de cette maladie peut présenter des difficultés ....................................................... 14 
1.1.3  Il s’agit d’une maladie potentiellement dangereuse ........................................................................ 14 
1.1.4  La survenue d’une grossesse doit faire l’objet d’une attention particulière ................................ 15 
1.2  Le valproate de sodium est largement prescrit pour le traitement des troubles bipolaires ............ 16 
1.2.1  La prévalence des troubles bipolaires est estimée à 1% de la population générale ................... 16 
1.2.2  Le traitement des épisodes maniaques repose en première intention sur le valproate de
sodium en alternative aux thymorégulateurs (lithium) .......................................................................... ..... 17 
1.3  La prescription du valproate hors AMM semble largement répandue .............................................. 17 
1.4  Les pratiques de prescription du valproate ont sensiblement évolué en France ces
dernières années .............................................................................................................. ....................................... 18 
1.5  Il existe de fortes divergences de pratiques de prescription entre les pays de l’Union
européenne .................................................................................................................... ......................................... 19 
2  QUATRE DECENNIES D’USAGE ONT PERMIS UNE CONNAISSANCE ACCRUE DES EFFETS
DU VALPROATE DE SODIUM SUR LE FŒTUS ..................................................................................... 21 
2.1  La reconstitution de la chronologie des connaissances s’appuie nécessairement sur une
hiérarchisation des publications scientifiques ................................................................................ ................... 22 
2.1.1  La valeur probante des publications est à prendre en considération ........................................... 22 
2.1.2  La réalisation d’études à forte valeur probante présente des exigences
méthodologiques et un temps de réalisation élevés. ............................................................................ ...... 24 
2.2  Les premières alertes sur le caractère tératogène des traitements antiépileptiques en
général apparaissent au début des années 1980 ................................................................................. ............... 25 
2.3  Le risque spécifique de malformations congénitales liées à l’exposition in utero au
valproate de sodium se confirme progressivement à partir des années 1980 .............................................. 26 
2.4  Le registre des malformations en Rhône-Alpes permet d’estimer le nombre de fœtus
exposés atteints de malformations en France entre 2006 et 2014 ................................................................ . 28 
2.5  Les résultats des études prospectives ont permis d’attribuer avec certitude au valproate
des effets délétères sur le développement cognitif et comportemental des enfants exposés in
utero dès la fin des années 2000 .............................................................................................. ............................ 28 
2.6  La relation entre l’exposition in utero au valproate et le développement d’une forme
d’autisme est établie en 2013 ................................................................................................. ............................... 31 
2.7  La compréhension de la physiopathologie de l’exposition au valproate reste incomplète ............ 32 
3  LES DECISIONS DE L’AUTORITE SANITAIRE, EN MATIERE D’INFORMATION DES
PATIENTS ET DES PRESCRIPTEURS, ONT ETE PEU REACTIVES AU REGARD DE L’EVOLUTION
DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES ET DE L’APPARITION DE SIGNAUX FAIBLES ......................... 33 
3.1  De la mise sur le marché du médicament en 1967 au début des années 2000, les décisions
administratives ont consisté en des modifications limitées du résumé des caractéristiques du
produit ....................................................................................................................... .............................................. 33 8 IGAS, RAPPORT N°2015-094R
3.1.1  Les évolutions du RCP de Dépakine® documentent progressivement les
malformations congénitales .................................................................................................... ........................ 33 
®3.1.2  A cette période, les autres spécialités contenant du valproate de sodium, Dépamide et
® ®Dépakote , ne font pas mention des mêmes informations que celles de la Dépakine ...................... 37 
3.2  Les années 2000 à 2006 sont marquées par la confirmation d’un risque malformatif plus
élevé et par l’émergence de l’hypothèse de retards de développement suite à l’exposition in utero
du fœtus au valproate de sodium ............................................................................................... ......................... 38 
3.2.1  Les risques relatifs des différents antiépileptiques et le risque spécifique de retards de
développement sont pris en compte par l’EMA ................................................................................... ...... 39 
3.2.2  La mention des risques propres au valproate et les retards de développement
n’apparaissent dans les RCP et notices français qu’en 2006 .................................................................... . 41 
3.2.3  Dans une approche comparative, la France n’est pas au nombre des pays les plus
réactifs ...................................................................................................................... .......................................... 42 
3.3  A partir de 2006, les publications sur les risques de retard de développement conduisent à
une harmonisation de l’information au plan européen ........................................................................... ......... 43 
3.3.1  L’information relative à la Dépakine® évolue très sensiblement en France .............................. 43 
3.3.2 mation relative au valproate dans son indication de thymorégulateur donne lieu
à un premier arbitrage européen en 2009 ....................................................................................... ............. 44 
3.3.3  L’arbitrage européen de 2014 est assorti de mesures consensuelles de minimisation du
risque, sans distinguer les indications relatives à la psychiatrie et à l’épilepsie. ...................................... 45 
4  ANALYSE DES MESURES DE MINIMISATION DU RISQUE ........................................................ 48 
4.1  Le contenu de l'arbitrage européen concernant l'utilisation du valproate de sodium chez
les filles et les femmes en âge de procréer s’impose aux Etats membres ..................................................... 48 
4.2  La déclinaison opérationnelle de ces principes au niveau français est pilotée par l’ANSM ........... 49 
4.2.1  Le traitement doit être instauré et surveillé par un spécialiste, et la délivrance du
médicament est soumise à la présentation d'un accord de soins.............................................................. 49 
4.2.2  Les documents à destination des professionnels de santé et des patients (DHPC et
matériels éducatif) ont été transmis par les laboratoires ..................................................................... ....... 49 
4.2.3  Des enquêtes de suivi ont été requises pour évaluer l’effectivité du dispositif .......................... 50 
4.2.4  L'étiquetage des médicaments à base de valproate est modifié .................................................... 50 
4.2.5  L'ANSM a largement communiqué ................................................................................................. . 51 
4.3  Certaines mesures sont d’application malaisée ................................................................................. ..... 51 
4.3.1  Les délais de mise en œuvre sont contraints ................................................................................... 51 
4.3.2  L’accord de soins suscite des réticences chez certains praticiens ................................................. 52 
4.3.3  La question d’une information effective des patientes comme des professionnels de
santé reste posée ............................................................................................................. ................................. 53 
5  L’HISTORIQUE DU DOSSIER VALPROATE DE SODIUM INTERROGE PLUS LARGEMENT
SUR L’ORGANISATION DU SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE ....................................................... 54 
5.1  L'organisation interne de l'Agence pour la pharmacovigilance évolue progressivement ............... 54 
5.1.1  L’articulation entre la direction de la surveillance et les directions produits a été
récemment améliorée ........................................................................................................... ........................... 54 
5.1.2  Le comité technique de pharmacovigilance (CTPV) va voir sa participation aux
travaux de l'Agence renforcée ................................................................................................. ....................... 56 
5.1.3  Le groupe de travail grossesse doit être sollicité sur des sujets de fond ..................................... 57 
5.1.4  La commission de suivi du rapport bénéfice/risque doit être sollicitée en amont des
prises de position de l'Agence ................................................................................................ ........................ 58 
5.2  La mise en place de procédures de travail et d'une organisation par processus n'a pas
permis dans les faits de sécuriser la surveillance des médicaments ............................................................ ... 59 
5.2.1  La mise en place effective d'un système de management permettant de sécuriser le
processus de pharmacovigilance n'a pas fait partie jusqu'en 2015 des priorités des directeurs
généraux qui se sont succédés.................................................................................................. ...................... 59 IGAS, RAPPORT N°2015-094R 9
5.2.2  L'audit du système de management de la qualité effectué en 2015 confirme ces
faiblesses .................................................................................................................... ........................................ 60 
5.2.3  Les faiblesses du système de management entravent une surveillance efficace des
médicaments ................................................................................................................... .................................. 61 
5.3  La certification ISO 9001 fait enfin partie des priorités du directeur général nommé en
septembre 2014 ................................................................................................................ ...................................... 62 
5.4  Les positions de la HAS peuvent différer de celles de l'ANSM en ce qui concerne les
conditions de prescription .................................................................................................... ................................ 64 
5.4.1  Les conditions de remboursement des médicaments sont susceptibles d’orienter leur
usage 64 
5.4.2  Les positions de la HAS et de l’ANSM divergent parfois en ce qui concerne les
conditions de prescription .......................... 65 
5.5  La stratégie en matière de pharmaco-épidémiologie doit être plus explicite .................................... 66 
5.5.1  Les registres des malformations congénitales doivent être pleinement intégrés dans la
pharmacovigilance ............................................................................................................. .............................. 66 
5.5.2  Les bases de données dédiées à l’évaluation des risques des médicaments pour la
femme enceinte et le fœtus disposent d’un fort potentiel en la matière ................................................. 66 
5.5.3  La collaboration entre la CNAMTS et l’ANSM pour l’exploitation des bases
SNIRAM-PMSI à propos du valproate en est une illustration ................................................................. 67 
5.5.4  Le financement peut et doit être assuré de façon pluriannuelle ................................................... 67 
5.5.5  Le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) doit être soutenu ............................ 67 
5.6  L'État doit définir les principes directeurs en matière de pharmacovigilance .................................. 67 
6  CONCLUSION ......................................................................................................................... 69 
RECOMMANDATIONS DE LA MISSION ................................................................................................. ...... 71 
LETTRE DE MISSION ............................................................................................................. ............................... 73 
LISTE DES PERSONNES RENCONTREES ............................................................................................... ..... 75 
ANNEXES : ..................................................................................................................... ........................................... 77 
ANNEXE 1 : BIBLIOGRAPHIE ET RESUMES DES PRINCIPALES PUBLICATIONS
SCIENTIFIQUES ................................................................................................................. ..................................... 79 
ANNEXE 2 : CHRONOLOGIE DES DECISIONS ADMINISTRATIVES RELATIVES AUX
PRINCIPALES SPECIALITES CONTENANT DU VALPROATE DE SODIUM ............................... 139 
ANNEXE 3 : TABLEAU COMPARATIF DE L’EVOLUTION DES RCP ET NOTICES .................. 155 
ANNEXE 4 : CADRE JURIDIQUE DE L’INFORMATION DES PATIENTS ET DES
PRESCRIPTEURS .................................................................................................................................................. 187 
PIECES JOINTES .................................................................................................................................................. 199 
PIECE JOINTE N° 1 : ENQUETE DE FAISABILITE D’UNE ETUDE FRANÇAISE A
PARTIR DU SNIIRAM/PMSI SUR L’EXPOSITION AU VALPROATE ET SES
CONSEQUENCES SANITAIRES ..................................................................................................................... 201 
PIECE JOINTE N° 2 : ASPECTS METHODOLOGIQUES DE L’EVALUATION DES
MEDICAMENTS DANS L’ESPECE HUMAINE – ARTICLE DE SYNTHESE – E.
ELEFANT ................................................................................................................................................................ 231 
PIECE JOINTE N°3 : ETUDE DU REGISTRE DES MALFORMATIONS CONGENITALES
DE RHONE-ALPES – REMERA – EMMANUELLE AMAR .................................................................... 243 10 IGAS, RAPPORT N°2015-094R
PIECE JOINTE N°4 : NOTE DE PRESENTATION DU CENTRE DE REFERENCE SUR
LES AFFECTIONS TERATOGENES (CRAT) .............................................................................................. 259 
PIECE JOINTE N°5 : COMPARATIF DES NOTICES ET RCP DES PAYS DE L’UNION
EUROPEENNE EN OCTOBRE 2013 .............................................................................................................. 263 
PIECE JOINTE N°6 : DOSSIER EFEMERIS ................................................................................................. 341 
REPONSE DE L’ANSM ....................................................................................................................................... 361