LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE

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LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE

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• Publié par: ixotucux
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• Langue: Français

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Troisième chapitre : La dystrophie musculaire de la souris mdx.

La souris mdx, premier et principal modèle animal de la dystrophie musculaire de Duchenne, a été découverte incidentellement par Bulfield  en 1981 [ 33 ]   dans la lignée murine C57BL/10ScSn. Cette mutation, transmise sur le mode récessif lié au chromosome X, était à l'origine de taux sériques élevés de créatine-kinase (isoforme musculaire) mesurés au cours d'examens biochimiques de routine [ 33 ]. La mise en évidence de l'absence de dystrophine dans le muscle de cette souris, désormais appelée mdx  (X chromosome-linked muscular dystrophy), a permis de la proposer comme modèle animal de la dystrophie musculaire de Duchenne [ 41, 102, 171 ]. La souris mdx est l'espèce dystrophinopathe la moins sévèrement affectée , tant sur le plan clinique que lésionnel [ 178 ]. C'est pourquoi de nouvelles souches génétiquement modifiées dérivées de souris mdx ont été développées, dont le phénotype se rapproche plus de celui de la dystrophie musculaire de Duchenne humaine. Nous insisterons dans ce chapitre sur la souris mdx spontanée , dont nous étudierons le génotype, le phénotype clinique et le phénotype lésionnel. Les modèles dérivés de la souris mdx seront rapidement évoqués.

I. Génotype de la souris mdx. Le mode de transmission est récessif lié au chromosome X [ 178 ]. L’anomalie génétique est une mutation ponctuelle non-sens  de C (cytosine) vers T (thymine) survenant sur la paire 3185 de nucléotides (exon 23) du gène codant pour la dystrophine [ 171, 223 ] ; il en résulte l'apparition d'un codon-stop (TAA) à la place d'un codon glutamine (CAA) et l'arrêt prématuré de la traduction [ 102, 178, 223 ]. La dystrophine mutante, tronquée , a une taille de 27 % celle de la dystrophine normale, comprenant le domaine N-terminal et sept des séquences répétées du domaine central [ 62, 223 ] ; elle est rapidement dégradée dans la fibre musculaire, où elle ne peut être détectée [ 102 ]. La souris mdx originale n'exprime pas la dystrophine de longueur totale (Dp427), mais exprime toutes les isoformes courtes de dystrophine [ 194 ].

II. Phénotype clinique de la souris mdx. L’aspect extérieur de la souris mutante est normal, sans amyotrophie notable jusqu'à l'âge de 18 mois, et avec une prise de poids comparable voire supérieure à celle de souris témoins [ 62, 231, 239 ]. La faiblesse musculaire est minime (transitoire chez la souris mdx jeune) [ 171, 178 ]. Les souris mdx utilisées pour la recherche sont des mâles dystrophiques et des femelles homozygotes, animaux fertiles à partir desquels sont entretenues des lignées . La taille des portées est deux fois inférieure et le taux de mortalité des souriceaux de moins de quatre semaines multiplié par trois par rapport aux souris normales [ 239 ]. Les souris mdx femelles hétérozygotes sont asymptomatiques [ 232 ]. 42