Estrés oxidativo y suplementación antioxidantede la dieta en el envejecimiento, la aterosclerosis y la disfunción inmunitaria.(Oxidative stress and antioxidant diet supplementation in ageing, atherosclerotic and immune dysfunction processes)

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El aumento de la longevidad en los paises industrializados requiere costosos servicios sanitarios y asistenciales, pues muchas personas ancianas sufren un proceso de envejecimiento patológico ligado a enfermedades degenerativas crónicas y déficits funcionales de larga duración. Por otra parte, numerosos estudios sugieren que más personas podrían evitar el envejecimiento patológico si consumieran dietas ricas en antioxidantes. Así sería posible proteger más eficazmente al organismo contra el estrés oxidativo, que contribuye al envejecimiento normal y tiene un papel aún más importante en la aterosclerosis, la inmunodepresión y otros procesos degenerativos que a menudo forman parte del envejecimiento patológico. De acuerdo con lo anterior, y según los datos revisados, la suplementación de la dieta de los sujetos de edad madura o avanzada con antioxidantes (como la tioprolina, la N-acetilcisteina y los antioxidantes fenólicos de la cúrcuma) podría aumentar las probabilidades de prevenir o frenar los mencionados procesos degenerativos, ayudando así a conseguir una mayor longevidad con adecuada preservación funcional.
Abstract
The increase in longevity in the developed countries requires costly health and social aid programs, since many elderly persons suffer from pathological ageing processes linked to chronic degenerative diseases and long-lasting functional deficiencies. However, many studies have suggested that a greater number of persons could prevent pathological ageing by consuming diets rich in antioxidants. Such diets could provide the organism with more effective protection against the oxidative stress that contributes to normal ageing, and have an even more important role in atherosclerosis, immune depression and other degenerative processes that are often found in pathological ageing. In accordance with these concepts and with the data reviewed, diet supplementation in mature or advanced age subjects with antioxidants (such as thioproline, N-acetylcysteine and the phenolic compounds of curcuma longa) could increase the chances of preventing or retarding the above-mentioned degenerative processes, thus helping to reach greater longevity with the adequate preservation of functional capacity.

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ESTRÉS OXIDATIVO Y SUPLEMENTACIÓN ANTIOXIDANTE DE LA DIETA EN EL ENVEJECIMIENTO... 91ARTÍCULOS DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLES
Estrés oxidativo y suplementación antioxidante
de la dieta en el envejecimiento,
la aterosclerosis y la disfunción inmunitaria
Oxidative stress and antioxidant diet supplementation in ageing,
atherosclerotic and immune dysfunction processes
MIQUEL J. Y RAMÍREZ-BOSCÁ A.
Departamento de Biotecnología de la Universidad de Alicante. Campus de San Vicente del Raspeig, Ap.99.
E-03080 Alicante. E-mail: kiri_miquel@yahoo.com
RESUMEN
El aumento de la longevidad en los paises industrializados requiere costosos servicios sanitarios y asistenciales, pues
muchas personas ancianas sufren un proceso de envejecimiento patológico ligado a enfermedades degenerativas
crónicas y déficits funcionales de larga duración. Por otra parte, numerosos estudios sugieren que más personas
podrían evitar el envejecimiento patológico si consumieran dietas ricas en antioxidantes. Así sería posible proteger
más eficazmente al organismo contra el estrés oxidativo, que contribuye al envejecimiento normal y tiene un papel
aún más importante en la aterosclerosis, la inmunodepresión y otros procesos degenerativos que a menudo forman
parte del envejecimiento patológico.
De acuerdo con lo anterior, y según los datos revisados, la suplementación de la dieta de los sujetos de edad madura
o avanzada con antioxidantes (como la tioprolina, la N-acetilcisteina y los antioxidantes fenólicos de la cúrcuma)
podría aumentar las probabilidades de prevenir o frenar los mencionados procesos degenerativos, ayudando así a
conseguir una mayor longevidad con adecuada preservación funcional.
PALABRAS CLAVE: Envejecimiento. Aterosclerosis. Inmunodepresión. Antioxidantes. Tioprolina. N-acetilcisteina. Curcuma
longa.
ABSTRACT
The increase in longevity in the developed countries requires costly health and social aid programs, since many elderly
persons suffer from pathological ageing processes linked to chronic degenerative diseases and long-lasting functional
deficiencies. However, many studies have suggested that a greater number of persons could prevent pathological ageing
by consuming diets rich in antioxidants. Such diets could provide the organism with more effective protection against
the oxidative stress that contributes to normal ageing, and have an even more important role in atherosclerosis, immune
depression and other degenerative processes that are often found in pathological ageing.
In accordance with these concepts and with the data reviewed, diet supplementation in mature or advanced age subjects
with antioxidants (such as thioproline, N-acetylcysteine and the phenolic compounds of curcuma longa) could increase
the chances of preventing or retarding the above-mentioned degenerative processes, thus helping to reach greater
longevity with the adequate preservation of functional capacity.
KEY WORDS: Ageing. Oxidative stress. Atherosclerosis. Immune depression. Thioproline. N-acetylcysteine. Curcuma
longa.
Ars Pharm 2004; 45 (2): 91-109.MIQUEL, J. RAMÍREZ BOSCÁ, A.92
INTRODUCCIÓN: DESARROLLO DE INTRODUCTION: THE DEVELOPMENT
LOS CONCEPTOS BÁSICOS OF BASIC CONCEPTS RELATED TO
RELACIONADOS CON LOS FREE RADICALS, OXIDATIVE STRESS
RADICALES LIBRES, EL ESTRÉS AND ITS RESULTING
OXIDATIVO Y SUS EFECTOS PHYSIOPATHOLOGICAL EFFECTS
FISIOPATOLÓGICOS
As stated in the previous revision carried out
1, the current research on the physio-Según se resume en la anterior revisión de by Miquel
1 pathological effects of oxidative stress derivesMiquel , las actuales investigaciones sobre los
from the observation made by the Swedish phar-efectos fisiopatológicos del estrés oxidativo de-
macist, C.W. Scheele, that oxygen, in its purerivan de la observación del farmacéutico sueco
state, is a toxic gas. However, the discovery ofC.W. Scheele de que, en estado puro, el oxíge-
no es un gas tóxico. Sin embargo el descubri- the fact that high concentrations of oxygen may
have toxic effects in cells in animal organisms ismiento de que el oxígeno en altas concentracio-
2attributable to Paul Bert , who described in hisnes efectivamente puede tener efectos tóxicos sobre
treatise, the Barometric Pressure, the most es-las células de los organismos animales se debe
2 sential aspects of oxygen poisoning, the greata Paul Bert , que describe en su tratado La Pres-
sion Barometrique los aspectos más esenciales variety of its symptoms, the different degrees of
vulnerability to such a poisoning in different spe-del envenenamiento por oxígeno, o sea la gran
cies, and the particular sensitivity of the nervousvariedad de sus síntomas, la distinta vulnerabili-
3,4system to hyperoxia. In a more recent study, Beandad a dicho envenenamiento de las diversas es-
carried out systematic research on these subjects.pecies y la particular sensibilidad a la hiperoxia
3,4del sistema nervioso. Más recientemente, Bean The fact that atmospheres with high concentra-
tions of oxygen were used in submarines andinvestigó sistemáticamente estos temas, y el uso
NASA spacecraft gave rise to numerous studiesde atmósferas con altas concentraciones de oxí-
on the physiopathological toxicity mechanismsgeno en submarinos y vehículos espaciales de la
of this gas.NASA dio impulso a numerosos estudios sobre
The first work on free radicals was carriedlos mecanismos fisiopatológicos de la toxicidad
5, who demonstrated that some foodout by Raabde este gas.
colourings, which are innocuous under normalEl primer trabajo sobre radicales libres se debe
5 conditions, become toxic in the presence of oxy-, que mostró que algunos colorantes, ino-a Raab
gen and in intense light. This observation ledcuos en condiciones normales, se vuelven tóxi-
6 to propose that oxygen may adopt “statesMullikencos en presencia de oxígeno y de una luz inten-
6 of excitation” or activation through changes insa. Esta observación llevó a Mulliken a proponer
its electronic structure. Such an activation ofque el oxígeno puede adoptar un “estado de
oxygen produces free radicals since, accordingexcitación” o activación mediante un cambio de
7to Michaelis , the molecule of this gas is redu-su estructura electrónica. Esta activación del
ced gradually. This is to say that it gains elec-oxígeno produce radicales libres, pues según
7 trons one by one, and thus fragments of molecu-explica Michaelis , la molécula de este gas se
les are formed with a single unpaired and highlyreduce gradualmente, o sea gana electrones de
reactive electron. The great biomedical signifi-uno en uno, con lo cual se forman fragmentos
cance of this chemical peculiarity of oxygen wasmoleculares con un electrón no apareado y muy
8: “The advan-summarised by Gutteridge et al.alta reactividad. La gran importancia biomédica
tage of this process for aerobic life is the retar-de esta peculiaridad de la química del oxígeno
8 dation of oxygen reactions with non-radical com-ha sido resumida por Gutteridge et al. : “La ventaja
pounds. The disadvantage is that (...) oxygende este proceso para la vida aerobia es un enlen-
reactive species are formed”. These include thetecimiento de las reacciones de oxígeno con
superoxide anion, the radical hydroxyl and othercompuestos no radicales. La desventaja es que
9related species .(…) se forman especies reactivas de oxígeno.”
Oxygen radicals have an essential role in bio-Estas incluyen el anión superóxido, el radical
9 logical processes, such as those occurring in the.hidroxilo y otras especies relacionadas
10,11mitochondrial respiratory chain , detoxifying
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12Los radicales de oxígeno tienen un papel esen- reactions in the cytochrome p-450 system , in
13,14cial en procesos biológicos, como son las reac- phagocytosis , and in the synthesis of prosta-
15. However, given that oxygen is a toxicciones enzimáticas que tienen lugar en la cadena glandins
10,11respiratoria mitocondrial , las reacciones de- gas, its use by cells in aerobic mechanisms re-
12toxificadoras del sistema citocromo p-450 , la quires these cells to have numerous enzymatic
13,14 15fagocitosis , y la síntesis de prostaglandinas . and non-enzymatic antioxidants, in order to pro-
No obstante, dada la toxicidad del oxígeno, su tect their genome and membranes from the di-
utilización por las células de los organismos sorganisation caused by non-programmed oxida-
aerobios requiere que éstos dispongan de nume- tive reactions.
16rosos mecanismos antioxidantes enzimáticos y As early as 1945 Dam and Granados had
no enzimáticos para proteger sus membranas y demonstrated the importance of antioxidant me-
genoma contra la desorganización causada por chanisms in the prevention of excessive peroxi-
reacciones oxidativas no programadas. dation in fats, on observing an accumulation of
16Ya en 1945 Dam y Granados habían demos- lipid peroxides in adipose tissue in vitamin E
trado la importancia de los mecanismos antioxi- deficient animals. Similarly, the identification of
17dantes para prevenir la excesiva peroxidación de lipid peroxides in human atherosclerotic aortas
las grasas, al observar que se acumulan peróxi- is of great interest, due to its relationship with
dos de lípido en el tejido adiposo de animales the role of fat peroxidation in pathological age-
deficientes en vitamina E. Por otra parte, tiene ing. Almost simultaneously, Dubouloz and Du-
18,19gran interés en relación con el papel de la pe- mas demonstrated that lipid peroxides are also
roxidación de grasa en el envejecimiento formed in skin that has been exposed to aggres-
patológico la identificación de peróxidos de lípi- sive physical agents, such as ultraviolet and X
17. Casi si-do en aortas humanas ateromatosas radiation. They arrived at the conclusion that these
18,19multáneamente Dubouloz y Dumas demos- peroxides are closely linked with inflammatory
traron que los peróxidos de lípido también se processes, which explains why almost all antioxi-
forman en la piel expuesta a agentes físicos agre- dants show a marked anti-inflammatory action.
sivos como son las radiaciones X y ultravioleta, In a previous revision carried out by this re-
1 , numerous investigations suppor-llegando a la conclusión de que estos peróxidos search group
están estrechamente ligados a los procesos infla- ted the concept that lipid peroxidation is related
20matorios, lo que explica por qué casi todos los to both normal physiological functions and to
antioxidantes muestran una marcada acción anti- pathological processes in cellular and sub-cellu-
inflamatoria. lar membranes, peroxisomes, lysosomes, endo-
1, 21 numerosas .Según nuestra anterior revisión plasmatic reticulum and mitochondria
investigaciones apoyan el concepto de que la From the point of view of gerontology, the
peroxidación de los lípidos está relacionada tan- peroxidation of lipids is of great interest, since
20to con las normales funciones fisiológicas como the reaction of malonaldehyde, formed in peroxi-
22 22con procesos patológicos de las membranas ce- dation, with the nADNA amino acid groups ,
lulares y subcelulares, peroxisomas, lisosomas, may cause mutations in the nuclear genome and
21 23retículo endoplasmático y mitocondrias . ). On the other hand,neoplasic processes (Ames
Desde el punto de vista gerontológico tiene malonaldehyde may also cause lesions in the
gran interés que la peroxidación de los lípidos, a mitochondrial genome (mtDNA), which hampers
causa de la reacción del malonaldehido formado the regeneration of these organelles in ageing
en dicha peroxidación con los grupos amino del organisms, leading to the consequent decrease in
22, puede causar mutaciones del genomanADNA bio-energetic and functional performance (Mi-
23 24,25nuclear y procesos neoplásicos (Ames ). Por quel ). In summary, as we have already men-
26-28otra parte, el malonaldehido también puede cau- tioned and will continue to revise below, pro-
sar lesiones del genoma de las mitocondrias oxidant and anti-oxidant mechanisms are of great
(mtADN), lo que dificulta la regeneración de importance in ageing and related pathological
processes.estos organelos en los organismos viejos, con el
consiguiente descenso del rendimiento bioener-
24,25gético y funcional (Miquel ). Por todo ello,los
mecanismos prooxidantes y antioxidantes tienen
Ars Pharm 2004; 45 (2): 91-109.MIQUEL, J. RAMÍREZ-BOSCÁ, A.94
una gran importancia en el envejecimiento y AGEING
procesos patológicos relacionados, según ya he-
26-28 y revisaremos a continuación.mos comentado Oxidative stress
29,30The doctors Denham Harman and Rebeca
31ENVEJECIMIENTO Gerschman working independently at the Uni-
versity of Califoria, in Berkeley, published a se-
Estrés oxidativo ries versity of works in which oxygen free radi-
cals (derived from the aerobic metabolism) and
29,30Los doctores Denham Harman y Rebeca oxidative stress were considered to be involved
31 29 trabajando independientemente en in the ageing process. According to Harman :Gerschman
la Universidad de California, en Berkeley, pu- “Life emerged as a result of free radical reactio-
blicaron una serie de trabajos que implican en ns, it selected free radical reactions to play a
el envejecimiento a los radicales libres de oxí- role in the metabolism, and assured its evolution
geno (que derivan del metabolismo aerobio), y by employing these reactions to cause mutations
29 29,30 :“La vida and death”. Furthermore Harman proposed thatal estrés oxidativo. Así, según Harman
surgió como resultado de reacciones de radicales free radicals not only caused normal ageing (cha-
libres, seleccionó reacciones de radicales libres racterised by the progressive loss of physiologi-
para jugar un papel en el metabolismo y aseguró cal performance), but were also involved in the
la evolución empleando estas reacciones para pathogenesis of many degenerative processes, whi-
ch appear more increasingly with the onset ofcausar las mutaciones y la muerte”. Además,
29,30 Harman propuso que los radicales libres no the ageing process.
solo causan el envejecimiento normal (caracteri- These concepts inspired the following com-
32zado por una pérdida progresiva de rendimiento ments made by Vijg and Müller : “The free ra-
fisiológico) sino que también están implicados dical theory in gerontology, as proposed by Den-
ham Harman in 1956, still offers the most attractiveen la patogénesis de muchos procesos degene-
rativos cuya incidencia aumenta al envejecer. explanation of the general mechanism responsi-
Estos conceptos han inspirado el siguiente ble for the ageing process. However, the diffe-
32comentario de Vijg y Müller : “La teoría geron- rence is that in 1969, only one hundred works on
tológica de los radicales libres propuesta por free radicals, ageing and disease had been pu-
Denham Harman en 1956 aún ofrece la explica- blished. In 1990 this figure had increased to 2000,
ción más atractiva de un mecanismo general and currently the number of articles on the sub-
responsable del envejecimiento. La diferencia es ject is much greater”.
31que, mientras en 1969 sólo había cien trabajos The ideas expressed by Rebecca Gerschman
publicados sobre radicales libre, envejecimiento on the role of free radicals in ageing were based
y enfermedad, la cantidad aumentó a 2000 en on her studies on the effect of oxygen in radio-
1990 y será ahora mucho mayor”. biology, in which the harmful effects from ioni-
31Las ideas de Rebeca Gerschman sobre el zing radiation increase in the presence of oxy-
papel de los radicales libres en el envejecimien- gen, while its absence has a protecting effect on
to derivan de sus estudios sobre el efecto del irradiated cells. There was no explanation for
oxígeno en radiobiología, es decir del hecho de this phenomenon until this same author propo-
que los efectos nocivos de la radiación ionizante sed a general theory for oxygen poisoning, in
which the toxicity of the gas is suggested to beaumentan en presencia del oxígeno, mientras que
la falta de este gas tiene un efecto protector sobre linked to an increase in the intracellular concen-
las células irradiadas. No había una explicación tration of free radicals, as occurring in irradiated
31, “un-para este fenómeno hasta que esta autora propu- cells. Therefore, according to Gerschman
controlled oxidation deriving from a slight insu-so una teoría general del envenenamiento por
fficiency in the anti-oxidant defence system mayoxígeno, que mantiene que la toxicidad de este
gas está ligada a un aumento en la concentración represent a crucial factor in ageing processes and
intracelular de radicales libres, igual que sucede life span”.
33A similar idea was proposed by Sies , whoen las células irradiadas. Por lo tanto, según
31, “las oxidaciones incontroladas que defined oxidative stress as an alteration of theGerschman
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derivan de una pequeña insuficiencia en el siste- pro-oxidant/anti-oxidant equilibrium, in favour
ma de defensa antioxidante podrían ser un factor of the former. More recently, it is claimed that
crucial en el proceso del envejecimiento y en la oxidative stress, as a cause of ageing, is not only
duración de la vida”. attributable to oxygen radicals, but also to the
33Una idea parecida ha sido propuesto por Sies , disorganizing effects of other toxic products that
que define el estrés oxidativo como una altera- are linked to oxidative reactions, such as nitric
ción del equilibrio prooxidante/antioxidante, en oxide and the resulting aldehydes arising from
favor del primero. Y más recientemente se afir- the previously mentioned lipid peroxidation pro-
ma que el estrés oxidativo causante del enveje- cess.
cimiento no solo deriva de los radicales de oxí- The previously mentioned concepts concer-
geno sino también de los efectos desorganizadores ned with the role of free radicals and oxidative
de otros productos tóxicos ligados a reacciones stress in the ageing process served as a basis for
24-26, whi-de oxidación, como el óxido nitrico y los alde- the work carried out at our laboratories
ch was focused on the role of the mitochondriahidos resultantes del antes mencionado proceso
as the main target of such stress. Our observa-de peroxidación de los lípidos.
De acuerdo con los anteriores conceptos sobre tions, carried out by electron microscopy, sug-
el papel de los radicales libres y estrés oxidativo gested that ageing is based on a progressive di-
en el proceso de envejecimiento, los estudios de sorganisation of the mitochondria with the
24-26 se han centrado en el papel formation of the pigment lipofuscin (from oxi-nuestro laboratorio
de las mitocondrias como diana principal de di- dated mitochondrial membranes), only reaching
24cho estrés. Así, nuestras observaciones por mi- significant levels in terminally differentiated cells .
crocopía electrónica sugieren que el envejecimiento In accordance with this data, we have proposed
24,25deriva de una desorganización progresiva de las an oxidative stress - mitochondrial lesion theory
mitocondrias con formación del pigmento lipo- which suggests that the fundamental cause of
fuscina (a partir de membranas mitocondriales ageing is oxidative stress in mitochondria. This
oxidadas), que sólo alcanza niveles importantes possibility has been corroborated to a considera-
24 26-28en las células terminalmente diferenciadas . De ble degree by more recent research . From a
27, “oxygenacuerdo con estos datos, hemos propuesto una biological evolutionary point of view
was not only a key factor in the process of ce-teoría gerontológica del estrés oxidativo-lesión
24,25 mitocondrial que ha encontrado considerable llular differentiation, but also in the ageing pro-
26-28apoyo en investigaciones más recientes . Se- cess, given that both cell differentiation and ce-
gún esta teoria la causa fundamental del enveje- llular ageing appeared simultaneously, when
oxygen accumulated in the biosphere and lifecimiento sería el estrés oxidativo de las mito-
condrias. Así, desde el punto de vista de la learnt to use it, in order to increase cellular ener-
27evolución biológica , “el oxígeno no sólo fue un gy production”(..). Irreversibly differentiated cells
factor clave en el proceso de diferenciación contain a high concentration of internal mito-
celular sino también en el origen del envejeci- chondrial membranes, which use oxygen, and
produce oxygen radicals. This permits the syn-miento, pues tanto las células diferenciadas como
thesis of high concentrations of ATP, which isel envejecimiento celular aparecieron simultánea-
mente cuando el oxígeno se acumuló en la bio- necessary to support physiological functions, until
esfera y la vida aprendió a utilizarlo para au- the species has reached sufficient age to assure
mentar la producción celular de energía (…). Las its survival through sexual reproduction. Howe-
ver, (...) oxidative phosphorylation acquisition iscélulas diferenciadas irreversiblemente contienen
a “double edged sword”, given that high levelsuna alta concentración de membranas mitocon-
of cellular respiration appear to be accompanieddriales internas, que usan oxígeno (y producen
radicales de oxígeno). Esto permite la síntesis de by both an imperfect detoxification of oxy-radi-
las altas concentraciones de ATP necesarias para cals and mitochondrial regeneration. Such a
situation is incompatible with unlimited cell sur-apoyar las funciones fisiológicas hasta la edad
vival”. The importance of oxidative stress in theen que la supervivencia de la especie se asegura
loss of genetic information, the fundamentala través de la reproducción sexual. Sin embargo
(…) la adquisición de la fosforilación oxidativa mechanism in ageing, has also been highlighted
27es un “arma de dos filos” pues los altos niveles previously : Metazoa cells (..) undergo progre-
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de la respiración celular parecen acompañarse ssive disorganisation arising from the genetic
de una imperfecta detoxificación de los oxi-radi- lesions that occur in their mitochondria caused
cales y de la regeneración mitocondrial, lo que by chronic oxidative stress”.
es incompatible con una ilimitada supervivencia Therefore, it is the apparent insufficiency of
celular.” La importancia del estrés oxidativo en the anti-oxidant cellular mechanisms which ex-
la pérdida de información genética, que es el plains the paradox that, in the words of Willia-
34mecanismo fundamental del envejecimiento, ms , “after the miracle of morphogenesis, a
27: “Lastambien ha sido destacada anteriormente complex metazoa is incapable of carrying out
células de los metazoos (…) sufren una desorga- the apparently easier task of preserving that which
nización progresiva que deriva de la lesión ge- has already been formed”.
nética que sufren sus mitocondrias a causa del
estrés oxidativo crónico”. Así, la aparente insu-
ficiencia de los mecanismos antioxidantes celu- Antioxidant protection
lares explica la paradoja de que, según Willia-
34ms , “después del hecho milagroso de la In an attempt to improve antioxidant protec-
morfogénesis, un metazoo complejo es incapaz tion, and in so doing, prevent premature or pa-
de realizar la tarea aparentemente más fácil de thological ageing, it should be taken into account
preservar lo que ya está formado.” that an increase in oxidative stress, taking place
in the ageing process, is accompanied by a pro-
gressive decrease in tissue levels of reduced glu-
35Protección antioxidante tathione (Miquel & Weber ). This is of impor-
tant significance, given that reduced glutathione
Con objeto de mejorar la protección antioxi- (GSH) is necessary for the synthesis of DNA
and proteins, the activity of many enzymes, thedante, para así prevenir el envejecimiento pre-
maturo o patológico, es digno de mención que el liberation of neurotransmitters and the detoxifi-
aumento del estrés oxidativo que tiene lugar al cation of carcinogenic compounds. Furthermore,
envejecer se acompaña de un progresivo descen- GSH molecules may cede a hydrogen atom to an
so en los niveles tisulares de glutation reducido oxidant or free radical, forming glutathione oxi-
35). Esto es muy importante, pues de (GSSG), and thus affording protection to the(Miquel y Weber
el glutation reducido (GSH) es necesario para la lipoproteins against oxidative stress, which could
síntesis de ADN y proteinas, actividad de mu- lead to peroxidation reactions, with the conse-
chos enzimas, liberación de neurotransmisores y quent increase in membrane permeability to cal-
detoxificación de compuestos carcinógenos. cium ions and probable cellular death. This would
Además, las moléculas de GSH pueden ceder un justify research into increasing longevity in la-
átomo de hidrógeno a un oxidante o radical libre boratory animals through diet supplements with
36 para formar glutation oxidado (GSSG), protegiendo two thiolic antioxidant cystein precursors , that
así a las lipoproteinas contra el estrés oxidativo is to say thiazolidin carboxylic acid (thioproline
que puede llevar a reacciones de peroxidación, (TP)) and N-acetylcysteine (NAC). According to
con el consiguiente aumento de la permeabilidad our data, the use of these supplements produces
de las membranas a los iones de calcio y proba- an average increase in life span of 10% in insects
ble muerte celular. Esto justifica las investiga- and mice and also delays age involution in certain
37,38ciones para aumentar la longevidad de animales biochemical and functional parameters .
de laboratorio mediante la suplementación de la The effects of TP & NAC have also been
39-42dieta con dos antioxidantes tiólicos precursores , who confirm thatstudied by other authors
36 de la cisteina o sea el ácido tiazolidin carboxí- ageing is accompanied by progressive oxidation
lico (tioprolina, TP) y la N-acetilcisteina (NAC). of the glutathione and other thiolic compounds
Según nuestros datos, esta suplementación cau- in the tissues of vertebrates and invertebrates,
sa, en insectos y ratones, aumentos de la longe- producing changes in the oxidised glutathione/
vidad media de aproximadamente un 10% y re- reduced glutathione quotient (much more appa-
trasa la involución que tiene lugar con la edad rent in the mitochondria than in the extramito-
en ciertos parámetros bioquímicos y funciona- chondrial compartment), and oxidative lesions
37,38 40les . in the mtDNA .
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Los efectos de la TP y NAC también han sido Other thiolic antioxidants of a similar com-
39-42estudiados por otros autores , que confirman position afford protection against the loss of
que el envejecimiento se acompaña de una pro- functional performance in ageing laboratory mice,
gresiva oxidación del glutation y de otros com- as well as against the harmful effects from mi-
puestos tiólicos en los tejidos de los vertebrados tochondrial ageing, with respect to decreases in
e invertebrados, con cambios en el cociente glu- the GSSG/GSH quotient and oxidative lesions of
42tation oxidado/glutation reducido (mucho más mtDNA . We have also observed a preservation
marcados en las mitocondrias que en el compar- of respiratory enzymes in hepatic mitochondria
timento extramitocondrial),y lesiones oxidativas in the liver of mice that had been receiving an
40 43del mtADN . NAC supplemented diet .
Otros antioxidantes tiólicos de composición From a practical point of view, it is impor-
similar protegen contra la pérdida de rendimien- tant, with regard to the possible clinical applica-
to funcional de ratones de laboratorio, al enveje- tion of TP and NAC in ageing processes that are
41, así como contra los efectos nocivos delcer accompanied by excessive oxidative stress, that
envejecimiento mitocondrial en lo que respecta in numerous chronic degenerative diseases low
44a los descensos en el cociente GSSG/GSH y lesión levels of GSH in blood are present . Therefore,
42 45oxidativa del mtDNA . Y también hemos obser- according to Chen et al. , “there is considerable
vado una preservación de la actividad de los justification for strategic therapy intervention with
enzimas respiratorios de mitocondrias hepáticos the objective of correcting GSH deficencies in
del hígado de ratones que reciben una dieta su- such situations”. However, since GSH has a li-
43plementada con NAC . mited cellular penetration capacity, its adminis-
Desde un punto de vista práctico, con respec- tration would not be appropriate for the objecti-
45.to a la posible aplicación clínica de la TP y el ve of increasing levels of thiol in tissue structures
NAC en el envejecimiento acompañado de un For this reason, the use of GSH or cysteine pre-
excesivo nivel de estrés oxidativo, es importante cursor compounds would be appropriate, becau-
que en varias enfermedades degenerativas cróni- se it is the GSH esters or the previously mentio-
cas se encuentran niveles bajos de GSH en san- ned TP, that penetrate more easily into the cells,
44 45. Por lo tanto, según Chen et al. , “hay and are therefore efficient at increasing the le-gre
46considerable justificación para estrategias de vels of thiol groups in tissues . In this way, the
intervención terapéutica con objeto de corregir effects of ageing, with regard to the loss of ho-
la deficiencia de GSH en tales situaciones.” Sin meostasis and functional performance of nume-
embargo, como el GSH tiene una limitada capa- rous physiological systems, could probably be
cidad para penetrar en las células, su administra- retarded. This would especially be true in the
ción no es adecuada para elevar los niveles tisu- case of cells that are more sensitive to oxidative
45lares de tioles . Por ello conviene utilizar stress in the circulatory and immune systems.
compuestos precursores del GSH o de la cistei-
na, como son los ésteres de GSH o la menciona-
da TP, que penetran en las células más fácilmen- ATHEROSCLEROSIS
te y por lo tanto son eficaces para elevar los
46niveles de grupos tiol en los tejidos . Probable- Oxidative stress
mente, así se podrían frenar los efectos del
47envejecimiento sobre la pérdida de homeostasis , atherosclero-As stated in a recent revision
y rendimiento funcional de diversos sistemas sis is the most prevalent disease in the industria-
fisiológicos, sobre todo de los más sensibles al lised world and is fundamentally responsible for
estrés oxidativo que incluyen el sistema circula- ischemic syndromes. This is particularly the case
torio y el inmunitario. with regard to ischemic cardiopathy, which cau-
ses over 40% of all deaths in Western Europe.
Furthermore, it is already well known that al-
though atherosclerosis appears in young indivi-
duals, it accelerates throughout the ageing pro-
cess. Consequently, although a high number of
atherosclerotic lesions are encountered in indivi-
Ars Pharm 2004; 45 (2): 91-109.MIQUEL, J. RAMÍREZ-BOSCÁ, A.98
ATEROSCLEROSIS duals in the second and third decades of life,
80% of clinical cardiovascular disease cases appear
in patients of over 65 years of age. These au-Estrés oxidativo
47thors conclude that: “atherosclerosis is therefo-
47, re a universal phenomenon related to ageing.Según se comenta en una reciente revisión
However, its genesis is not only influenced byla aterosclerosis es la enfermedad más prevalen-
ageing, but it is also influenced by extrinsic fac-te en el mundo industrializado, responsable fun-
tors (diet, exercise, etc.) which on a determineddamental de los síndromes isquémicos, en parti-
genetic basis produce the alterations”.cular de la cardiopatía isquémica, y causa de
The most recent research supports the Har-más del 40% de todas las muertes en la Europa
48man hypothesis that one of the main factorsoccidental. Además, es bien sabido que aunque
that triggers the atherosclerotic process is oxida-el proceso de aterosclerosis aparece en sujetos
tive stress, while it is the antioxidant mechanis-jóvenes, se acelera a lo largo del envejecimien-
ms which provide a protective effect against suchto. Así, aunque se encuentran lesiones ateroscle-
a process. More concretely, the hypothesis thatróticas en una alta proporción de sujetos en la
chronic oxidative stress, through lipid peroxidesegunda y tercera décadas de la vida, el 80% de
induced arterial wall irritation and the consequentlos casos de enfermedad clínica cardiovascular
47 inflammatory processes, has an atherogenic ac-aparece a partir de los 65 años. Estos autores
49-56tion, is almost generally accepted . This hypo-concluyen: “La aterosclerosis es, pues, un fenó-
thesis is consistent with the studies carried outmeno universal relacionado con el envejecimiento,
57by Glavind et al. , who demonstrated that anpero en su génesis no sólo influye éste, sino que
accumulation of lipid peroxides in the atheros-también existen unos factores extrínsecos (dieta,
ejercicio, etc.) que, sobre una base genética de- clerotic plaques is concurrent with degenerative
58vascular processes. More recently, Yagi et alterminada, producen la alteración.”
observed that the intravenous administration ofLas investigaciones más recientes apoyan la
48 linoleic acid hydroperoxide caused lesions of thehipótesis de Harman de que uno de los princi-
59aortic intima in rabbits. Santos et al showedpales factores que desencadenan el proceso ate-
that high levels of lipid peroxide existed in therosclerótico es el estrés oxidativo, mientras que
plasma of patients recovering from myocardiallos mecanismos antioxidantes tienen un efecto
infarction or angina pectoris, as well as in indi-protector contra dicho proceso. Más concreta-
viduals presenting other atherosclerotic risk fac-mente, la hipótesis de que el estrés oxidativo
tors, such as smokers, elderly patients, and pa-crónico, a través de la acción irritante de los
tients presenting psychological stress and diastolicperóxidos de lípido sobre la pared arterial y
hypertension.consiguientes procesos inflamatorios, tiene una
60As pointed out by Miquel et al , lipid peroxi-acción aterogénica es casi generalmente acepta-
49-56 des represent an important risk factor in arte-. Esta hipótesis está de acuerdo con losda
57 riosclerosis, given that these possess a greaterestudios de Glavind et al. , que muestran una
acumulación de peróxidos de lípido en las pla- negative charge than the native LDL and there-
fore induce an accumulation of cholesterol es-cas ateroscleróticas de intensidad paralela a la
ters in monocytes and macrophages. Such a pro-del proceso de degeneración vascular. Más re-
58 cess increases the atherogenic potential of these observaron que la in-cientemente, Yagi et al.
61 62cells . Additionally, O’Keef et al commentedyección intravenosa de hidroperóxidos de ácido
linolénico causa lesiones en la íntima de la aorta that LDL susceptibility to oxidation may be as
59 important as cholesterol levels, given that thisde conejo, y Santos et al. mostraron niveles
must undergo an oxidative modification, beforeelevados de peróxido de lípido en el plasma de
acquiring atherogenic action subsequent to beingpacientes que se recuperan de infarto de miocar-
63-64captured by endothelial receptors . On the otherdio o angina pectoris y de sujetos con otros fac-
tores de riesgo aterosclerótico, como tabaquis- hand, vascular tissue may produce reactive oxy-
gen species (ROS), including the superoxide anion,mo, estrés psicológico, hipertensión diastólica y
which alters vascular tone and contributes to athe-edad avanzada.
6560 rosclerosis . A further point to take into account, los peróxidosSegún resumen Miquel et al.
is that species of NAD(P)H oxidases have beende lípido son un importante factor de riesgo de
Ars Pharm 2004; 45 (2): 91-109.ESTRÉS OXIDATIVO Y SUPLEMENTACIÓN ANTIOXIDANTE DE LA DIETA EN EL ENVEJECIMIENTO... 99
arteriosclerosis, puesto que tienen una mayor carga identified that are only found in endothelial ce-
negativa que las LDL nativas y, por tanto, indu- lls. These liberate ROS which exercise a regula-
cen una acumulación de éster de colesterol en tory growth function but are also involved in
los monocitos y macrófagos, aumentando así el endothelial dysfunction and the inflammation that
61 66potencial aterogénico de estas células . Además, .accompanies the formation of atheromas
62comentan O´Keefe et al. que la susceptibilidad From a pathogenic point of view, it is also
de las LDL a la oxidación puede ser tan impor- very important, according to a revision carried
67, that current athe-tante como los niveles de colesterol, pues éste out by Offerman & Medford
debe sufrir una modificación oxidativa antes de rogenesis models associate oxidative stress in the
adquirir una acción aterogénica tras su captación vascular wall with the reaction of the immuno-
63-64.por los receptores endoteliales Por otra par- logical system, which triggers a cycle of locali-
te, los tejidos vasculares pueden producir espe- sed inflammation and cell proliferation reactions
cies reactivas de oxígeno (ROS), incluido el anión which lead to mature atherosclerotic lesions.
superóxido, que alteran el tono vascular y con- Consequently, oxidized LDL may contribute to
65tribuyen a la aterosclerosis . Y además se han atherosclerosis by inducing an increased produc-
identificado NAD(P)H oxidasas que solo se en- tion of foam cells in the arterial wall and stimu-
cuentran en las células endoteliales, donde libe- lating the proliferation of smooth muscle cells.
ran ROS que tienen una acción reguladora del As a result, an increase in the thickness of the
wall occurs, thus reducing the diameter of thecrecimiento celular y también están implicadas
68arteries affected . Oxidized LDL may even in-en la disfunción endotelial y la inflamación que
66acompañan la formación de ateromas . crease the risk of thrombosis, due to the increase
Es tambien muy importante desde un punto in the plaque aggregation and adhesion that it
de vista patogénico que, según la revisión de causes. In summary, the present studies indicate
67Offerman y Medford , los presentes modelos de that LDL oxidation contributes to the pathoge-
aterogénesis ligan el estrés oxidativo de la pared nesis of atherosclerosis, and consequently to
vascular a la reacción del sistema inmunológico, mycardial infarction and cerebral vascular acci-
que desencadena un ciclo de inflamación locali- dents.
zada y reacciones de proliferación celular que With regard to the mechanisms involved,
47llevan a la lesión aterosclerótica madura. Así,las concludedAbizanda Soler & Luengo Márquez
LDL oxidadas pueden contribuir a la ateroscle- that atherosclerotic disease could be linked to
rosis aumentando la producción de células espu- the fact that LDL trapped in the subendothelial
mosas en la pared arterial y estimulando la pro- space is exposed to a pro-oxidant medium con-
liferación de las células del músculo liso, con el taining radical superoxide, lipooxigenases pro-
consiguente aumento de espesor de dicha pared duced by plaque cells, and transition metals such
y reducción del diámetro de las arterias afecta- as copper. This leads to an endothelial dysfunc-
68das . E incluso, las LDL oxidadas podrían au- tion, with the induction or suppression of gene
mentar el riesgo de trombosis, a causa del au- expression, changes in motility and cell adhe-
mento que causan en la agregación y adhesión rence, attraction and immobilisation of inflam-
plaquetaria. En resumen, los presentes estudios matory cells, the liberation of inflammation
indican que la oxidación de las LDL contribuye mediators, and the proliferation of smooth mus-
a la patogénesis de la aterosclerosis, y por lo cle cells.
tanto de los infartos de miocardio y accidentes Menopause and atherosclerosis With regard
cerebro vasculares. to the prevention of atherosclerosis, it is interes-
Con respecto a los mecanismos implicados, ting that although in human subjects oxidative
47Abizanda Soler y Luengo Márquez concluyen stress increases with age (judging from the le-
69que la enfermedad aterosclerótica podría estar vels of lipid peroxide in blood; Yagi ), the in-
ligada al hecho de que las LDL atrapadas suben- crease in peroxidation is more notable in women
dotelialmente están expuestas a un medio pro- than it is in men of the same age. Similarly,
60according to Miquel el al. , “ats the ages of 21-oxidante que contiene radical superóxido, lipo-
40 years the levels of final products from oxida-oxigenasas producidos por las células de la placa,
y metales de transición como el cobre. Esto lle- tive stress are slightly lower in women than in
va a una disfunción endotelial, con inducción o men. At the ages 41-60 years they are found to
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supresión de la expresión de genes, cambios en an approximately equal extent. In the elderly, as
la motilidad y adherencia celular, atracción e also occurs with blood pressure and cholesterol,
inmovilización de células inflamatorias, libera- the effects of ageing on the homeostasis of the
ción de mediadores de la inflamación y prolife- serum lipoproteins are more marked in women
ración de las células musculares lisas. than in men (...). Similar mechanisms may be
Menopausia y aterosclerosis. Es interesante involved in the progressive loss of protection
para la prevención de la aterosclerosis que, aun- against atherosclerosis related cardiovascular
que con la edad aumenta el estrés oxidativo que diseases, due to the lack of estrogens associated
sufren los sujetos humanos (a juzgar por los niveles with ageing and the apparent decrease in antioxi-
69de peróxido de lípido en sangre; Yagi ), el au- dant/pro-oxidant balance in women, in contrast
mento de la peroxidación es mas marcado en las to that occurring in men. Our data suggests that
mujeres que en los hombres de la misma edad. equilibrium in men depends on diet and other
60, “A la edad de 21-40Así según Miquel el al. lifestyle factors, while in women it may be clo-
años, los niveles de los productos finales del estrés sely related to intrinsic homeostatic changes as-
oxidativo son ligeramente inferiores en las mu- sociated with age”. More concretely, the hypo-
jeres que en los hombres, a los 41-60 son aproxi- thesis that this increase in lipid peroxidation is
madamente iguales en los dos sexos, y a mayor related to an estrogen deficit and the consequent
edad, al igual que sucede con la tensión sanguí- loss of antioxidant protection, is consistent with
nea y el colesterol, los efectos del envejecimien- the fact that stradiol presents a potent protective
to sobre la homeostasis de las lipoproteinas sé- effect against low density lipoprotein oxidation
ricas son más marcados en las mujeres que en (LDL) in in vitro and in vivo trials (Arteaga et
70los hombres (…). Unos mecanismos semejantes al. ). Furthermore, “during menopause, the in-
pueden estar implicados en la pérdida progresiva crease in oxidative stress of plasmatic origin has
de protección contra las enfermedades cardio- an influence to bear in the atheromatous degene-
71vasculares ligadas a la aterosclerosis, a causa de ration of the aorta” (Signorelli et al. ). For this
72la falta de estrógenos con la edad y el aparente reason Subbiah concludes that “although the
descenso del equilibrio antioxidante/pro-oxidan- beneficial effects of estrogens in the primary pre-
te en las mujeres, a diferencia de lo que ocurre vention of coronary disease are attributed to a
en los hombres. Nuestros datos sugieren que en decrease in LDL and to an increase in HDL,
los hombres este equilibrio depende de la dieta recent studies have demonstrated that estrogens
y de otros factores del estilo de vida, mientras afford protection against oxidative stress and
que en las mujeres puede estar estrechamente decrease the oxidation of LDL”.
relacionado con cambios homeostáticos intrínse- From the points mentioned above, the effects
cos asociados con la edad”. Más concretamente, of antioxidant supplements in the diet of meno-
la hipótesis de que este aumento de la peroxida- pausal women would constitute an appropriate
ción de lípidos está ligado al déficit de estróge- subject for further research. Additionally, the
no, y consiguiente pérdida de protección antioxi- administration of antioxidants in menopausal
dante, está de acuerdo con el hecho de que el women would also find justification in a study
estradiol muestra un potente efecto protector contra that shows that in women of an average age of
la oxidación de las lipoproteinas de baja densi- 52 years, those that have higher plasmatic levels
70dad (LDL) in vitro e in vivo (Arteaga et al. ). of the biomarker of lipid peroxidation, also pre-
Además, “durante la menopausia, el aumento del sent a greater atheromatous degeneration of the
71.estrés oxidativo de origen plasmático influye en common carotid artery wall
la degeneración ateromatosa de la aorta” (Signo-
71 72relli et al. ). Por ello Subbiah concluye que,
“aunque los efectos beneficiosos de los estróge- Antioxidant protection
nos para la prevención primaria de la enferme-
73According to a revision by Meydani , nume-dad coronaria se atribuían a la disminución de
rous studies have demonstrated an inverse rela-las LDL y al aumento de las HDL, los estudios
recientes han demostrado que los estrógenos tionship between the consumption of fruit and
protegen contra el estrés oxidativo y disminuyen vegetables rich in antioxidants and the risk of
la oxidación de las LDL”. morbidity and mortality through cardiovascular
Ars Pharm 2004; 45 (2): 91-109.