Microesferas biodegradables de poli(D,L-láctico) conteniendo progesterona (Biodegradable microspheres of poly(D,L-lactide) containing progesterone)

Chiappetta D

Description

Resumen
Se obtuvieron microesferas de poli(D,L-láctico) conteniendo progesterona por medio de una emulsión simple aceite en agua empleando una técnica de evaporación de solvente. Se realizó un experimento con un diseño factorial 23 para estudiar el efecto de tres variables independientes (cantidad de principio activo, cantidad de polímero y concentración de alcohol polivinílico) sobre las variables dependientes (encapsulación de principio activo y tamaño de partícula). Las tres variables independientes influyeron significativamente sobre la encapsulación de progesterona. En el caso del tamaño de partícula, las variables que ejercieron una influencia significativa fueron la concentración de alcohol polivinílico y la cantidad de polímero. Los estudios de liberación in vitro han mostrado que de acuerdo al tamaño de partícula se pueden obtener formulaciones que logran liberar progesterona en pocos días u obtener una liberación sostenida durante 28 días. El estado físico del fármaco se investigó por calorimetría diferencial de barrido. Los estudios muestran que existe una interacción fisicoquímica entre la progesterona y
el polímero.
Abstract
Microspheres of poly(D,L-lactide) containing progesterone were prepared by the solvent evaporation method using a simple oil water emulsion. 23 factorial design was used to determine the effect of three independent variables (amount of drug, amount of polymer and concentration of polyvinyl alcohol) over the dependent variables (drug content and particle size). The three independent variables influenced significantly over the percentage drug encapsulated. On the other hand, in the particle size case, the variables which produced a significantly influence were the polyvinyl alcohol concentration and the amount of polymer. The in vitro release studies have shown that according to the particle size, it can be obtained formulations which are able to release progesterone in a few days or a sustained release among 28 days. The physical state of drug has been examined by differential scanning calorimetric. The studies indicate that exists a physicochemical interaction between the progesterone and the polymer.

Sujets

• Diseño factorial
• Progesterona
• Factorial experiment
• Progestérone
• Time release technology

Informations

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• Publié le: 01 janvier 2005
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• Langue: Español

Extrait

MICROESFERAS BIODEGRADABLES DE POLI(D,L-LÁCTICO) CONTENIENDO PROGESTERONA 383
BIODEGRADABLE MICROSPHERES OF POLY(D,L-LACTIDE) CONTAINING PROGESTERONE
Microesferas biodegradables de poli(D,L-láctico)
conteniendo progesterona
Biodegradable microspheres of poly(D,L-lactide) containing progesterone
1* 1 2 1 1 1CHIAPPETTA D , LEGASPI MJ , NISELMAN V , PASQUALI R , GERGIC E , RODRÍGUEZ LLIMÓS AC ,
1BREGNI C
1 2Departamento de Tecnología Farmacéutica, Departamento de Fisicomatemática,Departamento de Fisicomatemática, Facultad de Farmacia
y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Junín 956 (1113) Buenos Aires, Argentina.
*Correspondencia: [e-mail]
RESUMENRESUMENRESUMENRESUMENRESUMEN
Se obtuvieron microesferas de poli(D,L-láctico) conteniendo progesterona por medio de una emulsión
simple aceite en agua empleando una técnica de evaporación de solvente. Se realizó un experimento con
3un diseño factorial 2 para estudiar el efecto de tres variables independientes (cantidad de principio
activo, cantidad de polímero y concentración de alcohol polivinílico) sobre las variables dependientes
(encapsulación de principio activo y tamaño de partícula). Las tres variables independientes influyeron
significativamente sobre la encapsulación de progesterona. En el caso del tamaño de partícula, las
variables que ejercieron una influencia significativa fueron la concentración de alcohol polivinílico y la
cantidad de polímero. Los estudios de liberación in vitroin vitroin vitroin vitroin vitro han mostrado que de acuerdo al tamaño de
partícula se pueden obtener formulaciones que logran liberar progesterona en pocos días u obtener una
liberación sostenida durante 28 días. El estado físico del fármaco se investigó por calorimetría diferen-
cial de barrido. Los estudios muestran que existe una interacción fisicoquímica entre la progesterona y
el polímero.
PALABRAS CLAVE: Diseño factorial. Liberación sostenida. Microesferas biodegradables. D,L-PLA. Progesterona.
ABSTRACT
Microspheres of poly(D,L-lactide) containing progesterone were prepared by the solvent evaporation
3method using a simple oil water emulsion. 2 factorial design was used to determine the effect of three
independent variables (amount of drug, amount of polymer and concentration of polyvinyl alcohol) over
the dependent variables (drug content and particle size). The three independent variables influenced
significantly over the percentage drug encapsulated. On the other hand, in the particle size case, the
variables which produced a significantly influence were the polyvinyl alcohol concentration and the
amount of polymer. The in vitro release studies have shown that according to the particle size, it can
be obtained formulations which are able to release progesterone in a few days or a sustained release
among 28 days. The physical state of drug has been examined by differential scanning calorimetric. The
studies indicate that exists a physicochemical interaction between the progesterone and the polymer.
KEY WORDS: Biodegradable microspheres. Factorial design. D,L-PLA. Progesterone. Sustained release.
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
El control terapéutico de la fertilidad se lleva The therapeutic fertility control is mainly
a cabo principalmente con la administración realized by oral administration of steroids. The
oral de esteroides. La desventaja de utilizar disadvantage of the oral route is the require-
esta vía de administración se encuentra prin- ment of daily ingestion and the subsequent
cipalmente en una constante variación en la daily variations in blood concentration.
Ars Pharm 2005; 46 (4): 383-398.CHIAPPETTA D, LEGASPI MJ, NISELMAN V, et al.384
concentración plasmática al ser administrada For this reason, there are others controlled
® 1diariamente. release systems such as implants (Norplant )
® 2Por esta razón, existen otros sistemas de and intrauterine device (Progestasert ) , whi-
® 1liberación tales como implantes (Norplant ) ch deliver progesterone and levonorgestrel from
® 2y dispositivos intrauterinos (Progestasert ) , los non-biodegradable polymer matrices.
cuales liberan levonorgestrel y progesterona Because of the atoxicity and biocompatibi-
en forma controlada desde matrices poliméri- lity of its degradation products it is better to
cas no biodegradables. use biodegradable polymers, which present a
Resulta de elección utilizar polímeros bio- significantly advantage in relation with non-
degradables, los cuales presentan una ventaja biodegradable. The biodegradable polymers can
significativa con respecto a los no biodegra- be from a natural or a synthetic origin.
dables, por la atoxicidad y biocompatibilidad The advantages of using natural biodegrada-
de sus productos de degradación. Los políme- ble polymers are based on its low cost, its bio-
ros biodegradables pueden ser de origen na- compatibility and its solubility in aqueous me-
tural o sintético. dium. Although these advantages, the natural
Las ventajas de utilizar polímeros biode- polymers have a limited use due to the variabi-
gradables naturales se relacionan con su bajo lity in its composition and molecular weight
costo, su biocompatibilidad y la buena solu- between batches. On the other hand, synthetic
bilidad en medios acuosos. A pesar de pre- biodegradable polymers have a high reproduci-
sentar estas ventajas, los polímeros naturales bility in relation with the monomers ratio and
ven limitado su uso debido a la variabilidad molecular weight. This allows to control and
3en su composición y peso molecular entre lotes. predict the degradation kinetics of polymers .
En contraste a esto, los polímeros biodegra- During the last two decades, synthetics
dables sintéticos poseen una alta reproducibi- biodegradable polymers have increased their
lidad con respecto a la relación de monóme- usage as steroid hormones delivery systems.
ros y al peso molecular. Esto permite controlar These polymers do not have the problems
y predecir las cinéticas de degradación de los associated with natural polymers. Implantable
3polímeros . rods, films and micropsheres have been pre-
Durante las últimas dos décadas, se ha pared from a number of synthetic biodegra-
incrementado el desarrollo de sistemas de li- dable polymers such as poly(lactide),
beración de anticonceptivos con polímeros poly(lactide-co-glicolide) and poly(e-caprola-
4-12biodegradables sintéticos debido a estar libres ctone) .
de los problemas asociados a los polímeros The application of a statistical design could
naturales. Implantes, films y microesferas han provide an economic and efficient methodo-
sido preparados con polímeros biodegradables logy to enhance the pharmaceutical formula-
sintéticos como poli(láctico), poli(láctico-co- tion development. A factorial design is a sta-
4-12glicólico) y poli(e-caprolactona) . tistical tool which is able to give the necessary
La aplicación de un diseño estadístico para information to understand the relationship
optimizar el desarrollo de formulaciones far- between independent and dependent variables.
macéuticas podría proveer una metodología This technique has been usually employed in
13-1513-1513-1513-1513-15 16,1716,1716,1716,1716,17 1818181818económica y eficiente. El diseño factorial es tablet , microcapsule and suspension
una herramienta estadística que nos permite developments.
obtener la información necesaria para enten- The goal in this work is to obtain a micro-
der la relación entre las variables controlables particle biodegradable system enable to libe-
(independientes) y las variables de performance rate PRG in a sustained way. For this reason,
3(dependientes). Esta técnica ha sido común- a factorial design 2 has been followed to
mente empleada en el desarrollo de compri- optimise the development process and to im-
13-15 16,17 18midos , microcápsulas y suspensiones . prove the pharmacotechnical features of the
El objetivo de este trabajo es obtener un formulations. Besides, in vitro release was
sistema microparticulado biodegradable capaz studied and also the pharmaceutical active
de liberar progesterona (PRG) en forma sos- physical state, in a qualitative way, through
tenida para lo cual, se ha utilizado un diseño differential scanning calorimetry (DSC).
Ars Pharm 2005; 46 (4): 383-398.MICROESFERAS BIODEGRADABLES DE POLI(D,L-LÁCTICO) CONTENIENDO PROGESTERONA 385
BIODEGRADABLE MICROSPHERES OF POLY(D,L-LACTIDE) CONTAINING PROGESTERONE
3factorial 2 para optimizar el proceso de desa- MATERIAL AND METHODS
rrollo y mejorar las características farmaco-
técnicas de las formulaciones. Además, se Materials
estudió la liberación in vitro y el estado físico
del principio activo, en forma cualitativa, por Progesterone, 101.0 % (Sigma); poly(D,L-
calorimetría diferencial de barrido (CDB). lactide) (D,L-PLA) (M 90.000-120.000) (Sig-
w
ma); polyvinyl alcohol (PVA) (Riedel-de Haën);
®dichloromethane (Anedra ) grade HPLC; po-
®MATERIAL