14 pages
Español

Nutrigenómica, Obesidad y Salud Pública (Nutrigenomics, Obesity and Public Health)

-

Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus

Description

Resumen
El desarrollo de la genómica funcional en los próximos años condicionará cambios en el conocimiento teórico y la práctica clínica de la nutrición. La posibilidad de determinar el perfil genético de un individuo (variaciones genéticas y modificaciones epigenéticas) y de conseguir la integración de estos datos en una compleja red de interacciones metabólicas constituye un desafío sin precedentes en la nutrición humana. La aplicación práctica del conocimiento científico puro derivado de la nutrigenómica, en términos de prevención y tratamiento de la obesidad, la DM2 y las enfermedades cardiovasculares, y sus implicaciones en la salud pública, son en este momento todavía indeterminadas. La posibilidad de una intervención nutricional en periodos críticos del desarrollo y la capacidad de modificar la susceptibilidad genética a ciertas enfermedades a través de la alimentación es el gran reto de la nutrigenómica, más allá del diseño de dietas o alimentos funcionales "personalizados".
Abstract
Functional genomics will change knowledge and practice in clinical nutrition in the forthcoming years. The possibility of performing an individual?s genetic profile (genetic variations and epigenetic modifications) as well as the ability of its integration in a complex network of metabolic interactions represents a huge challenge in Human Nutrition. The influence of nutrigenomics in terms of prevention and treatment of chronic diseases, such as obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease in a population level remains undetermined for the moment. The opportunity of nutritional intervention in critical stages of development and the chance of changing genetic susceptibility to diseases through diet in a Public Health basis should lead the future of nutrigenomics beyond the mere design of ?personalized? functional food or diets.

Sujets

Informations

Publié par
Publié le 01 janvier 2007
Nombre de lectures 61
Langue Español

Rev Esp Salud Pública 2007; 81: 475-487 N.° 5 - Septiembre-Octubre 2007
COLABORACIÓN ESPECIAL
NUTRIGENÓMICA, OBESIDAD Y SALUD PÚBLICA
Manuela-Belén Silveira Rodríguez, Lourdes Martínez-Piñeiro Muñoz y Raffaele Carraro Casieri.
Unidad de Obesidad. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
RESUMEN ABSTRACT
El desarrollo de la genómica funcional en los próximos Nutrigenomics, Obesity
años condicionará cambios en el conocimiento teór ico y la
and Public Healthpráctica c línica de la n utrición. La posibilidad de deter minar el
perfil genético de un individuo (variaciones genéticas y modi-
ficaciones epigenéticas) y de conseguir la integración de estos Functional g enomics will c hange knowledge and practice
datos en una compleja red de interacciones metabólicas cons- in clinical nutrition in the forthcoming years. The possibility
tituye un desafío sin pr ecedentes en la nutrición humana. La of performing an individual’s genetic profile (genetic
aplicación práctica del conocimiento científ ico pur o derivado variations and e pigenetic modifications) as well as the ability
de la nutrigenómica, en términos de prevención y tratamiento of its integration in a complex network of metabolic
de la obesidad , la DM2 y las enfermedades cardiovasculares, y interactions represents a huge challenge in Human Nutrition.
sus implicaciones en la salud pública, son en este momento The influence of nutrigenomics in terms of prevention and
todavía indeterminadas. La posibilidad de una intervención treatment of chronic diseases, such as obesity, type 2 diabetes
nutricional en per iodos críticos del desar rollo y la capacidad and cardiovascular disease in a population level remains
de modificar la susceptibilidad genética a ciertas enfermeda- undetermined for the moment. The opportunity of nutritional
des a través de la alimentación es el gran reto de la nutrigenó- intervention in critical stages of development and the chance
mica, más allá del diseño de dietas o alimentos funcionales of c hanging genetic susceptibility to diseases through diet in a
“personalizados”. Public Health basis should lead the futur e of n utrigenomics
beyond the mere design of “personalized” functional food or
diets.Palabras clave: Genes. Genómica. Epistasia Genética.
Nutrigenómica. Obesidad. Enfermedad cardiovascular. Salud
pública. Nutr ición. Epigenética. Key words: Genes. Genomics. Epistasis, Genetic.
Obesity. Cardiovascular diseases. Public health. Nutrition.
Epigenetic. Nutrigenomics.
Correspondencia:
Manuela-Belén Silveira Rodríguez
Unidad de Obesidad
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Hospital Universitario de La Princesa
C/ Die go de León, 62. 28006 Madrid
Correo electrónico: HYPERLINK "mailto:belensilv ei-
ra@telefonica.net" belensilveira@telefonica.netManuela Belén Silveira Rodríguez et al.
INTRODUCCIÓN La aparición de la obesidad en un
individuo puede entenderse como la
La obesidad es una enfermedad crónica resultante de la interacción entre su
caracterizada por el incremento suprafisio- dotación genética y las influencias
lógico de los depósitos grasos del organis- ambientales, entre las cuales se encuen-
mo ligada a una constelación de patologías tran el nivel de actividad física y sus
asociadas, tales como la diabetes mellitus elecciones alimentarias, tanto en canti-
tipo 2 (DM2), la dislipemia, la hipertensión dad (aporte energético) como en calidad
arterial y la enfermedad cardiovascular, que (nutrientes y otros componentes de los
finalmente determinan una disminución de alimentos). El número de genes implica-
1la expectativa de vida . Este incremento de dos en la regulación de la homeostasis
la morbimortalidad comienza a evidenciar- energética y el apetito, el peso corporal y
se cuando la relación entre el peso y talla al la adiposidad, con posible trascendencia
cuadrado de un individuo (índice de masa en la etiología de la obesidad, es enorme.
2corporal, IMC= Kg/m ) es super ior a 25 El mapa genético de la obesidad involu-
2Kg/m (sobrepeso) y especialmente a partir cra al menos 600 genes, marcadores y
2 1,2de un IMC de 30 Kg/m (obesidad) . Más regiones cromosómicas ("http://obesity-
allá de las consecuencias sobre la calidad de gene.pbrc.edu/"), con presencia en el ser
vida y la supervivencia del individuo, el humano de posibles loci relacionados
impacto socioeconómico en los próximos con un f enotipo obeso en todos los cro-
años de una pob lación como la española mosomas excepto el Y. Los principales
con una prevalencia de exceso ponderal loci relacionados con la obesidad se
3(sobrepeso y obesidad) de al menos el 50% encuentran en los cr omosomas 4, 10 y
es incalculable. En la tabla 1 se muestra la 20. Se han descrito múltiples mutaciones
2prevalencia de obesidad (IMC ≥ 30 Kg/m ) en un solo gen asociadas a la obesidad,
3-5en España según grupos de edad y sexo . de las cuales los g enes en los que se han
Tabla 1
Prevalencia de obesidad en España según grupos de edad y sexo
Hombres Mujeres TotalPoblación infanto-juvenil*
(% prevalencia) (% prevalencia) (% prevalencia)
2-9 años 16,3 11,6 14,0
10-17 años 18,5 9,1 13,9
18-24 años 12,6 14,9 13,7
Población adulta†
25-34 años 7,1 4,8 5,9
35-44 años 11,7 12,2 12,0
45-54 años 16,9 26,4 22,0
55-64 años 21,5 34,2 28,5
Población anciana (65 años y más)
Institucionalizados‡ 20,5 21,8 21
No institucionalizados § 31,5 40,8 36
* Estudio EnKid (IMC > P97 para edad y sexo, tablas de Orbegozo, Hernández et al).
2† Estudio DORICA (IMC ≥ 30 Kg/m ).
2‡ Aranceta et al (IMC ≥ 30 Kg/m ).
2§ Gutiérrez-Fisac et al (IMC ≥ 30 Kg/m ).
476 Rev Esp Salud Pública 2007, Vol. 81, N.° 5NUTRIGENÓMICA, OBESIDAD Y SALUD PÚBLICA
replicado el mayor número de estudios patrones alimentarios desempeñan un
son precisamente aquellos implicados en papel relevante, más allá del simple
el metabolismo energético, la adipogé- aporte de un exceso de energía.
nesis y la señalización celular ( peroxiso-
me proliferator –activated receptors γ,
PPARG; guanine nucleotide binding INTERACCIONES ENTRE
protein (G protein), beta polypeptide 3, GENES Y NUTRIENTES:
GNB3), genes que codifican para adipo- LA GENÓMICA FUNCIONAL
citoquinas y otros factores involucrados
en la regulación del apetito y la ingesta El estudio de la interacción entre genes y
(leptina, LEP, y su receptor, LEPR; adi- nutrientes, reciente y vertiginoso, conlleva-
ponectina, ADIPOQ; receptor 2c de 5- rá cambios en la investigación y la práctica
αhidroxitriptamina, HTR2C; nuclear de la nutrición humana, tanto a nivel indivi-
receptor subfamily 3, group c, member dual como poblacional.
2, NR3C1, también denominado receptor
de mineralcorticoides; receptor tipo 4 de La nutrigenética desarrolla el conoci-
melanocortina, MCR4; proopiomelano- miento científico que explica el impacto de
cortina, POMC), genes involucrados en las v ariaciones g enéticas individuales en
la regulación de la termogénesis y el los requerimientos óptimos de un determi-
gasto energético (proteínas desacoplado- nado n utriente para un determinado sujeto,
ras mitocondriales, UCP1, UCP2 y frente a los principios tradicionales en
UCP3, genes de la familia de los recep- nutrición basados en r ecomendaciones de
6 ingesta a nivel poblacional con base epide-tores adrenérgicos ß, ADRB3, ADRB2)
y otros con función no bien conocida ( fat miológica y r esumidos en conce ptos como
7mass and obesity associated gene,FTO ) las Recommended Dietary Allowances
A nivel poblacional, las obesidades (RDAs) o nivel medio diario de consumo
monogénicas constituy en un pequeñísi - de un n utriente suf iciente par a cubrir
mo porcentaje (OMIM, Online Mende- requerimientos del 97-98% de la pobla-
lian Inheritance in Man; http:// ción sana de una deter minada edad , sexo y
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispo- etapa de la vida.
mim.cgi?id=601665). Más aún, en algu-
nos casos, la combinación precisa en un La nutrigenómica es la disciplina que
individuo de alelos específ icos de 2 estudia la regulación de los genes por la
genes (o rara vez más de 2) provoca la dieta (su función: transcripción y transla-
aparición de un deter minado fenotipo. ción, y metabolismo). Así, la transcriptómi-
Esta inter acción gen-gen se denomina ca (transcriptoma: colección completa de
epistasia o epistasis y por el momento tránscritos de ácido r ibonucléico, ARN,
en el ser humano se están empezando a producido por el ácido desoxirribonucléico,
describir cier tas inter acciones epistáti- ADN, de un g enoma), la proteómica (prote-
cas relacionadas con la obesidad (genoti- oma: conjunto total de proteínas derivadas
pos específicos de TBC1D1, una proteí- del transcriptoma, incluyendo sus ulteriores
na que contiene un dominio que puede modificaciones) y la metabolómica (meta-
funcionar como activador de GTPasa). boloma: la suma total de metabolitos endó-
Sin embargo, en la mayoría de los indi- genos y exógenos, p.ej los derivados de la
viduos que serán obesos (obesidad flora colónica) constituyen la denominada
“esporádica” poligénica) se establece genómica funcional.
una compleja r ed de inter acciones difícil
de estudiar entr e genes y medio ambien- Las interacciones entre genes y nutrien-
te (estilo de vida) donde los diferentes tes son complejas y variadas. Existen 3
Rev Esp Salud Púb lica 2007, Vol. 81, N.° 5 477Manuela Belén Silveira Rodríguez et al.
grandes grupos conceptuales: variaciones heredarse juntos (haplotipo) y que la
genéticas y necesidades de nutrientes, inter- mayoría de las regiones cromosómicas
acciones directas nutriente-gen e interac- solo tiene unos cuantos haplotipos comu-
ciones epigenéticas (tabla 2). nes, permite de forma práctica el análisis
8de éstos y de agrupaciones de SNPs
(http://hapmap.org).
VARIACIONES GENÉTICAS Y
REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS Los SNPs son parte de los mecanismos
de adaptación al entorno en la evolución
El código genético de individuos no humana y condicionan la diversidad pobla-
emparentados coincide en un 99,9%. Los cional, la individualidad, la susceptibilidad a
polimorfismos son lugares del ADN ciertas enfermedades y asimismo la idiosin-
donde frecuentemente difieren las secuen- crasia en las respuestas a fármacos. Algunos
cias en distintos individuos (al menos en SNPs comunes en la población determinan
un 1% de la población). Los más frecuen- para los sujetos portadores requerimientos
tes SNPs ( single nucleotide polymor- especiales de n utrientes. Por ejemplo, la 5,
phisms) son cambios de una sola letra en 10-metilentetrahidrofolatoreductasa
el código (un solo n ucletótido); un indi vi- (MTHFR) es una enzima implicada en el
duo puede llevar diversas combinaciones metabolismo del ácido fólico cuy a variante
de un determinado polimorfismo (2 copias termolábil (homocigosis C677T, presente en
de cada gen). El genotipo es la combina- el 5 hasta el 30% de la pob lación) presenta
ción de secuencias en las 2 copias de un una r educción de su acti vidad y se r elaciona
gen par a un polimorfismo particular. Se con un incremento de las concentraciones
han identificado más de 10 millones de de homocisteína en plasma (f igura 1) y un
SNPs, de los cuales los más com unes a pa- incremento del riesgo de enfermedad car-
9,10 11,12recen en un 5 hasta un 50% de la pobla- diovascular y tromboembólica y
ción. La ma yoría de los humanos somos aumento de complicaciones obstétr icas en
13,14heterocigotos para más de 50.000 SNPs algunos estudios . La ingesta de elevadas
en n uestros g enes, muchos de los cuales cantidades de f olatos consigue una normali-
implican una alter ación en la e xpresión zación de la concentr ación de homocisteína
génica o cambios en la estructura o fun- en plasma, aunque su repercusión en térmi-
ción de sus productos (proteínas). El aná- nos de morbilidad car diovascular está por
15-19lisis de todos los SNPs de un individuo es demostrar .
actualmente impr acticable. Sin embargo,
el hecho de que los SNPs cercanos en la El g en APOA1 (a poproteína A1, compo-
secuencia de ADN de un gen tiendan a nente fundamental del colesterol HDL) es
Tabla 2
Interacciones entre genes y nutrientes
Gen Nutriente Ejemplo
Homocigosis C677T MTHFR: incremento deVariación genética (SNP) Condicionamiento de una necesidad particular
las necesidades de folatos
Modificación aguda de la expresión génica Interacción directa PPARs y ácidos grasos poliinsaturados
Modificaciones nutricionales en periodos crí-Modificación crónica de la e Regulación epigenética
ticos del desarrollo
SNP: single n ucleotide polymorphism.
MTHFR: 5, 10-metilentetrahidrofolatoreductasa.
PPARs: peroxisome proliferator –activated receptors.
478 Rev Esp Salud Pública 2007, Vol. 81, N.° 5NUTRIGENÓMICA, OBESIDAD Y SALUD PÚBLICA
altamente polimórfico. Dependiendo del descenso de su colesterol HDL en caso de
genotipo de una determinada región promo- ser homocigota para el alelo G de APOA1.
tora (APOA1-75G →A), la ingesta baja
(homocigosis para el alelo G) o elevada
INTERACCIONES DIRECTAS(portadores del alelo A) de ácidos grasos
poliinsaturados determina un incremento en ENTRE GENES Y NUTRIENTES
las concentraciones de colesterol HDL en
20mujeres . Son las interacciones conocidas desde hace
más tiempo, en las cuales un nutriente se com-
Los receptores PPAR regulan más de porta básicamente como un factor de trans-
cripción que modifica de forma aguda la300 genes, muchos de ellos involucrados en
21el metabolismo lipídico extracelular y oxi- expresión génica . Son ejemplos clásicos las
dación de ácidos grasos. A su vez, los PPAR interacciones con sus receptores nucleares de
están regulados por ácidos grasos y metabo- la vitamina D o los derivados retinoicos de la
litos de ácidos grasos, que se comportan vitamina A. Como previamente se ha mencio-
22,23nado, los ácidos grasos de la dieta (espe-como ligandos de los PPAR α. Así, otro
ejemplo de variación genética determinante cialmente ácidos grasos mono y poliinsatura-
de una diferente necesidad de nutrientes es dos) son capaces de ligarse directamente a los
un SNP en el gen del PPAR α (PPARA receptores PPAR y modificar la expresión de
Leu162Val) asociado con alteraciones en el otros g enes críticos in volucrados en el meta-
bolismo lipídico (NR1H2/LXR, liver X recep-colesterol total, colesterol LDL y apoprote-
ína B que determina en portadores del alelo tor) o disminuir la disponibilidad de la sterol
V162 una mar cada r educción en la concen- regulatory element-binding protein-1,
tración de triglicéridos en respuesta a áci- SREBP-1 (inhibición de su acti vación proteo-
20dos grasos poliinsaturados . lítica por ácidos g rasos poliinsa turados, fun-
damentalmente ome ga 3) un r egulador de
Los ejemplos previamente descritos ilus- genes que codifican para proteínas involucra-
tran cómo ciertos SNPs pueden determinar das en la síntesis del colesterol y la lipogéne-
24una concr eta r ecomendación al indi viduo sis . Es decir, los ácidos grasos se comportan
en cuanto a su alimentación per o también como f actores de tr anscripción críticos par a la
muestran la complejidad de las relaciones expresión de una colección de g enes in volu-
entre genes, nutrientes y rutas metabólicas. crados en el metabolismo lipídico y el proce-
25De este modo, una por tadora del alelo V162 so de adipogénesis .
en PPARA a la que se le recomendara una
elevada ing esta de ácidos g rasos poliinsatu- Una m uestra de la a plicación en la indus -
rados para disminuir sus cifras de triglicéri- tria alimentaria de estos conceptos son los
dos podría padecer como efecto adverso un alimentos funcionales con ácido linoléico
Figura 1
Tetrahidrofolato (THF) Homocisteína
metionina sintasa vit. B12
5, 10-metilenTHF → 5-metilTHF Metionina
MTHFR
S-adenosil-metionina
reacciones de metilación
(ADN)
A partir del folato ingerido con la alimentación, el tetrahidrofolato se comporta como un aceptor/donador de grupos metilo, proceso en el que se encuen-
tra involucrada la enzima clave metilentrahidrofolatoreductasa (MTHFR). Este ciclo se halla imbricado con la síntesis de purinas y pirimidinas (no refle-
jado en el esquema) y con los fenómenos de metilación del ADN a través de la acepción por la homocisteína de un grupo metilo donado por el 5-metilTHF,
reacción catalizada por la metionina sintasa. La variante termolábil de la MTHFR (C677T) presenta una actividad reducida e induce, en condiciones die-
téticas de escasez de folatos, un incremento de los niveles plasmáticos de homocisteína y un incremento del riesgo cardiovascular.
Rev Esp Salud Púb lica 2007, Vol. 81, N.° 5 479Manuela Belén Silveira Rodríguez et al.
conjugado (CLA), un tipo de ácido graso sin necesidad de alteraciones en la secuen-
con supuestos efectos beneficiosos sobre el cia de ADN por medio de los llamados
peso y la composición corporal (aumento de cambios epigenéticos, fundamentalmente a
la masa magra y disminución de la masa través de de la metilación del ADN y la ace-
grasa). En realidad, los CLAs son un con- tilación y metilación de histonas. Estos
junto de isómeros posicionales y geométri- patrones de modulación de la expresión
cos del ácido linoléico con enlaces conjuga- génica (represión o expresión) mantenidos
dos dienóicos, de los cuales aquéllos con de forma estable a lo largo del tiempo e
actividad biológica conocida son el CLA incluso con capacidad de ser transmitidos
41cis-9, trans-11 y trans-10, cis-12. En concre- transgeneracionalmente constituyen el
to, el isómero trans10,cis-12 ha demostrado, denominado epigenoma. La regulación epi-
en ratones y otros animales, poseer la capa- genética permite la expresión o represión
cidad de disminuir el peso y modificar la estable de genes en las diversas líneas celu-
26composición corporal , aunque en huma- lares y en los distintos estadios del desarro-
27-30nos los resultados son contradictorios . llo. La inactivación de uno de los cromoso-
Los posib les mecanismos inductores de sus mas X en las células somáticas f emeninas y
efectos sobre la composición corporal no el silenciamiento alélico del imprinting o
están totalmente aclarados, pero se sabe que sellado genómico, que determina que en
CLA trans-10, cis-12 es capaz de modificar ciertos genes su expresión dependa de si
la expresión de diversos genes (PPARs, son heredados del padre o la madre, consti-
SREBP-1) implicados en la adipogénesis y tuyen ejemplos clásicos de regulación epi-
en la actividad de diversas enzimas involu- genética. Estas modificaciones epigenéticas
31-34cradas el meta bolismo energético . Sin precisan una compleja maquinar ia que per-
embargo, algunos autores han comunicado mite que se mantengan en los sucesivos
la posibilidad de acciones desfavorables del ciclos celulares de tal forma que se preser-
CLA tr ans10, cis-12 sobr e el perf il lipídico ve el e pigenoma. Además de f actores intrín-
35-37y la sensibilidad a la insulina . Es desta- secos (metiltransferasas) otros factores
cable que el CLA cis-9, trans-11, el isómer o ambientales y n utricionales inciden en la
presente primordialmente de forma natural regulación epigenética. La modificación en
en leche y carne de rumiantes, parece ejer- la disponibilidad de grupos metilo a través
cer acciones antiinflamatorias a nivel de de la alimentación puede determinar cam-
tejido adiposo y promover un aumento de la bios en la metilación de genes, la modifica-
38,39sensibilidad a la insulina . La pr oporción ción de su e xpresión y transformaciones en
de los dif erentes isómer os es variable en los el f enotipo, especialmente dur ante el des-
preparados comer ciales destinados a la ali- arrollo f etal y cier tos periodos críticos del
mentación humana y por tanto parece pru- desarrollo.
dente la pr ecaución en su empleo, especial-
mente en pacientes obesos dia béticos o con
síndrome meta bólico, una consider able Interacciones epigenéticas en periodos
40fracción de la población de obesos . críticos del desarrollo
42,43Diversos estudios epidemiológicos
REGULACIÓN EPIGENÉTICA y estudios in vivo en animales muestran
Y NUTRICIÓN cómo la maln utrición ma terna durante la
gestación desencadena una ser ie de ada p-
El epigenoma taciones metabólicas fetales (“fenotipo
44ahorrador”) que en la edad adulta
La e xpresión génica puede verse modifi- aumentan el r iesgo de desar rollar enf erme-
45-49cada a lo largo de la vida de un individuo dades cardiovasculares , hipertensión
480 Rev Esp Salud Pública 2007, Vol. 81, N.° 5NUTRIGENÓMICA, OBESIDAD Y SALUD PÚBLICA
50 51 62arterial , obesidad , hiperinsulinemia e en la edad adulta . En humanos, se ha
52hiperleptinemia y resistencia a la insuli- encontrado asimismo una correlación nega-
53-55na y DM2 , especialmente en condicio- tiva entre el IMC a los 2 años de edad y la
56nes de sobreaporte energético . Aunque concentración de leptina en leche materna
los mecanismos no están claros, las modi- de madres no obesas, a su vez dependiente
63ficaciones epigenéticas de la expresión del grado de adiposidad materna . Otros
génica parecen desempeñar un papel estudios no han encontrado esta rela-
64,65importante. Hipotéticamente, el entorno ción . La leptina pudiera ser uno de los
nutricional fetal adapta al feto para sobre- múltiples componentes bioactivos de la
vivir a largo plazo en un entorno postnatal leche materna que explican el hallazgo en
66-68 69,70de similares características. Cuando este algunos estudios (no en todos ) de
entorno difiere del de la vida adulta (pre- una menor prevalencia de obesidad en edad
dicción errónea), las adaptaciones fetales adulta de los lactantes amamantados frente a
resultan inapropiadas y como consecuen- aquellos alimentados con leche de fórmula.
cia se desarrolla la enfermedad ( Predictive
57Adaptative Response Hypothesis ). Así, La inducción de cambios epigenéticos
un feto que se desarrolla en un entorno por la alimentación es también posib le en
nutricional adverso se adapta metabólica- otras etapas del desarrollo. Se ha encontra-
mente (programación o imprinting meta- do ma yor supervivencia y menor riesgo de
bólico) de tal modo que en el futuro, en DM en los nietos de aquellos abuelos pater-
condiciones de sobreaporte energético, nos que sufr ieron escasez de alimentos en el
emergen la obesidad y el síndrome meta- periodo de crecimiento lento previo a la
71bólico como consecuencia de una inade- pubertad . En este periodo emerge el pri-
cuación con el entorno nutricional existen- mer pool via ble de esper matocitos y
58te . Estas r espuestas adaptativas ocurren comienza la reprogramación del imprinting
en períodos críticos del desarrollo, distin- en ciertos genes. Curiosamente el gen del
tos en los dif erentes ór ganos, durante el factor de crecimiento similar a la insulina
periodo f etal y postna tal. tipo 2 (IGF-2) se expresa únicamente en el
alelo paterno en la mayoría de tejidos
Por tanto, es posible que existan ciertas durante el desarrollo fetal y tras el naci-
72,73ventanas tempor ales en las que modificacio- miento . Al igual que IGF-2, involucra-
nes n utricionales or iginen cambios perma- do en el desar rollo placentar io y el control
nentes (pr ogramación o imprinting nutricio- del a porte de n utrientes al f eto, otros genes
nal). Por ejemplo, la leptina, una adipoquina sellados, o imprinted genes, se expresan en
implicada en la r egulación centr al del a peti- placenta y r egulan la demanda f etal de
to y el balance energético al actuar como nutrientes y también se expresan en áreas
una señal de los depóstitos grasos del orga- del cerebro, como el hipotálamo, involucra-
nismo, posee también efectos tróficos sobre das en el contr ol del apetito y la homeosta-
ciertas neuronas hipotalámicas involucradas sis energética. Las variaciones epigenéticas
en la respuesta a nutrientes y contribuye a su en respuesta a nutrientes en estos genes es
plasticidad en el periodo neonatal pre- probable que hayan desempeñado un papel
59,60coz . La leptina pudiera también regular importante en la evolución. Más aún, cier-
durante este periodo la proliferación de tos síndromes asociados a alteraciones en el
61células beta pancreáticas . Más aún, la imprinting, como el síndrome de Prader-
administración subcutánea de leptina Willi, asocian característicamente obesidad
recombinante en el per iodo neona tal pr ecoz y DM2.
a las crías de ratas malnutridas durante la
gestación es capaz de revertir la programa- Los gemelos monocigóticos discordan-
ción meta bólica f etal a un fenotipo normal tes en cuanto a IMC en edad adulta son
Rev Esp Salud Púb lica 2007, Vol. 81, N.° 5 481Manuela Belén Silveira Rodríguez et al.
raros pero representan una oportunidad acumulación de errores en la metilación del
única de estudiar los cambios epigenéticos ADN y la pérdida de regulación epigenéti-
potencialmente involucrados en la obesi- ca están involucrados en los procesos de
76dad, así como las ventanas temporales en tumorogénesis y envejecimiento . Más
las que las modificaciones nutricionales aún, una vez que aparecen patrones abe-
puedan ser relevantes. En un estudio reali- rrantes en la regulación epigenética, no
zado en gemelos monocigóticos finlande- sólo es posible que éstos se mantengan a lo
ses, aquéllos con un IMC diferente en edad largo de la vida del sujeto, sino que sean
adulta ya manifestaban un fenotipo similar heredados en las siguientes generacio-
71,77.(diferencias de peso significativas) al naci- nes Quizás la alteración en la regula-
miento; estas diferencias se atenuaron a los ción epigenética, potencialmente transmiti-
6 meses de vida pero comenzaron a reapa- da de padres a hijos y a nietos, sea una de
recer en la adolescencia y curiosamente a las claves que expliquen el aumento de la
los 8 años edad (periodo de crecimiento prevalencia de la obesidad en las últimas
lento pr epuberal) se encontraban todos por generaciones.
encima del peso esperado en caso de parto
74no g emelar . Las modificaciones en la expresión
génica que se pr oducen en adipocitos
78envejecidos implican alteraciones en las
Alteraciones epigenéticas, diversas rutas metabólicas, en la secreción
envejecimiento y obesidad: alimentación de adipoquinas y en la capacidad de hiper-
y preservación del epigenoma plasia análo gas a las que se pr oducen en el
tejido adiposo funcionalmente saturado
Entendiendo la regulación epigenómica por un sobr eaporte ener gético crónico.
como una adaptación al entorno, es por Entre ambas situaciones, obesidad y enve-
tanto imprescindible la preservación del jecimiento, se puede esta blecer un par ale-
epigenoma a lo largo de la vida. La influen- lismo funcional en el tejido adiposo. Así,
cia de la alimentación en este sentido no se la obesidad constituy e un estado de disfun -
limita a las acciones directas de los nutrien- ción adipocitaria. Es decir, implica tanto
tes presentes en los alimentos (colina, ácido un a gotamiento de la ca pacidad de almace -
fólico, vitamina B6, B12) (figura 1) sobre la namiento de ácidos grasos (disminución
conservación de los pa trones de metilación de la adipogénesis; incremento de la apop-
epigenéticos. Otr os componentes (aditi vos, tosis) como una perturbación en la función
79pesticidas, tóxicos) pueden ser capaces de endocrinometabólica del tejido adiposo .
producir alteraciones en la metilación del Estos sucesos g eneran un incremento rela-
ADN. Por ejemplo, un antifúngico frecuen- tivo del tejido adiposo viscer al (obesidad
temente empleado en la viticultur a, la vin- visceral) y , en último término, la aparición
clozolina, posee acciones antiandrogénicas de depósitos grasos aberrantes o ectópicos.
y, comportándose como un disruptor endo- La consecuencia, en tér minos fisiopatoló-
crino, potencialmente pudiera generar gicos, es la inducción de unos cambios
patrones anómalos de metilación del ADN adaptativos en la homeostasis corporal que
e inducir alteraciones en la fertilidad y cán- mantenidos de forma crónica acaban por
75cer también en humanos . ocasionar alteraciones endocrinometabóli-
80,81cas (lipotoxicidad y lipoapotosis ,
Sin embar go, tanto por influencias incremento de la insulinorresistencia e
82medioambientales como debido a fenóme- hiperinsulinemia compensadora ) y la
nos estocásticos, con el paso del tiempo se generación de un estado inflamatorio de
83 84acumulan alteraciones epigenéticas que bajo grado , proaterogénico , protrom-
implican modificaciones en el fenotipo. La bótico y procoagulante. El desenlace es la
482 Rev Esp Salud Pública 2007, Vol. 81, N.° 5NUTRIGENÓMICA, OBESIDAD Y SALUD PÚBLICA
aparición de una constelación de patologí- das por el particular bagaje genético de un
as asociadas (DM2, dislipemia, hiperten- individuo (variaciones genéticas) para evi-
sión arterial, enfermedad cardiovascular, tar enfermedades y mejorar su calidad de
etc) y una disminución de la expectativa de vida, sino de modular la expresión génica
vida. mediante modificaciones nutricionales con
efecto no únicamente agudo (interacciones
directas gen-nutriente) sino permanente a
CONCLUSIONES lo largo de la vida del individuo y, más
aún, con la posibilidad de transmitir estos
El desarrollo de la genómica funcional patrones de expresión génica a la descen-
en los próximos años condicionará cam- dencia (regulación epigenética) constituye
bios en el conocimiento teórico y la prác- el gran reto de la nutrigenómica. Las
tica clínica de la nutrición. La posibilidad enfermedades crónicas, de causa multifac-
de determinar el perfil genético de un torial en las que la alimentación condicio-
individuo (variaciones genéticas y modi- na, al menos en parte, su desencadena-
ficaciones epigenéticas) y de detectar miento y severidad, son un campo teórico
miles de metabolitos endógenos y exóge- en el que la nutrigenómica potencialmente
nos en una m uestra biológica y conseguir desempeñará un papel fundamental. Sin
la integración de estos datos en una com- embargo, las aplicaciones prácticas del
pleja red de interacciones metabólicas conocimiento científ ico pur o derivado de
constituye un desafío sin precedentes en la genómica funcional, en términos de pre-
la Nutrición Humana. En Europa, la red vención y tr atamiento de la obesidad, la
NuGO ( NutriGenomics Organization, DM2 y las enfermedades cardiovasculares,
'The European Nutrigenomics Organisa- así como sus implicaciones en la salud
tion: linking genomics, nutrition and pública, son en este momento todavía
health research'), una Red europea de indeterminadas.
Excelencia, desarrolla diversos proyectos
de cola boración encaminados a la inte - La posibilidad de una inter vención
gración del conocimiento y tecnologías nutricional en periodos críticos del des-
post-genómicas. Financiado por la Unión arrollo (pr econcepcional, gestacional,
Europea, destaca el Early Nutrition Pro- postnatal, infantil) que determine una dis-
gramming Project (EARNEST), cuyos minución del riesgo de padecer enferme-
objetivos son la identif icación de inter - dades como la obesidad en edad adulta o
venciones capaces de prevenir y revertir la ca pacidad de modif icar la e xpresión
una pr ogramación nutricional temprana génica a tr avés de la alimentación y con
adversa y la mejora de las fórmulas de ello inf luir en di versos f actores de r iesgo
leche adaptada. Asimismo son precisos cardiovascular y en la susceptibilidad
grandes estudios poblacionales, como los genética a ciertas enfermedades, son unos
programas NUGENOB (http://www. objetivos ambiciosos en nutrición y salud
nugenob.com) y Diogenes (http://www. pública, más allá de la repercusión de la
diogenes-eu.org), que permitan el estudio nutrigenómica en la nutrición del indivi-
de las interacciones entre genes y nutrien- duo a través del diseño de dietas o alimen-
tes y la identificación de los determinan- tos funcionales “personalizados”. El des-
tes genéticos susceptibles de influencias arrollo de la nutrigenómica implicará
medioambientales que incidan en el des - inevitablemente la consideración de cier-
arrollo de la obesidad. tos aspectos éticos (autonomía, consenti-
miento informado, privacidad y acceso a
La capacidad no sólo de adaptar el con- la información, equidad) y la necesidad de
sumo de nutrientes a las necesidades exigi- su regulación legal.
Rev Esp Salud Púb lica 2007, Vol. 81, N.° 5 483Manuela Belén Silveira Rodríguez et al.
MTHFR 677C->T Polymorphism and VenousBIBLIOGRAFÍA
Thrombosis: Results From the MEGA Study.
Arch Intern Med. 2007; 167:497.1. Rubio MA, Salas-Salvadó J, Barbany M, et al.
Consenso SEEDO 2007 para la evaluación del
13. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Incre-sobrepeso y la obesidad y el establecimiento de
ased frequency of genetic thrombophilia incriterios de intervención terapéutica. Rev Esp
women with complications of pregnancy. N EnglObes. 2007; 5 (3): 135-75.
J Med. 1999; 340:9.
2. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, et al. Body mass
14. Altomare I, Adler A, Aledort LM. The 5, 10index in a prospective cohort of U.S. adults. N
methylenetetrahydrofolate reductase C677TEngl J Med. 1999; 341: 1097-105.
mutation and risk of fetal loss: a case series and
review of the literature. Thromb J. 2007, 5:173. Aranceta-Bartrina J, Serra-Majem Ll, Foz-Sala M,
(epub 17-10-2007).et al. Prevalencia de obesidad en España. Med
Clin (Bar c). 2005;125(12):460-6.
15. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration.
Lowering blood homocysteine with folic acid4. Serra-Majem Ll, Ribas Barba L, Aranceta Bartri-
based supplements: meta-analysis of randomizedna J, et al. Obesidad infantil y juvenil en España.
trials. BMJ. 1998; 316:894-8.Resultados del Estudio Enkid (1998-2000).Med
Clin(Barc). 2003; 121: 725-32.
16. Wald, DS, Bishop, L, Wald, NJ, et al. Randomized
trial of f olic acid supplementa tion and serum5. Aranceta J, Pérez Rodrigo C, Muñoz M. Perfil
homocysteine levels. Arch Intern Med. 2001;nutricional de los ancianos institucionalizados en
161:695.España. En: Muñoz M, Aranceta J, Guijarro JL
(eds). Libro blanco de la alimentación del anciano
17. Zoungas S, McGrath BP, Branley P, et al. Cardio-en España. Madrid: Panamericana; 2004.
vascular morbidity and mortality in the Atheros-
clerosis and F olic Acid Supplementa tion Trial6. Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, et al. The
(ASFAST) in chronic renal failure: a multicenter,
Human Obesity Gene Map: The 2005 update. randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol.
Obesity 2006; 14 (4): 529-644. 2006; 47:1108.
7. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A 18. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J.
common variant in the FTO gene is associated Effect of folic acid supplementation on risk of car-
with body mass index and predisposes to childho- diovascular diseases: a meta-analysis of randomi-
od and adult obesity . Science 2007. 316: 889-94,. zed contr olled tr ials. J AMA. 2006; 296:2720.
8. Crawford DC, Nickerson D A. Definition and cli- 19. den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, et al.
nical importance of haplotypes. Annu Rev Med. Homocysteine lo wering by B vitamins and the
2005; 56: 303-20. secondary prevention of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism: A randomized, placebo-
9. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, et al. MTHFR 677C- controlled, double-blind trial. Blood. 2007;
->T pol ymorphism and r isk of cor onary heart dise- 109:139.
ase: A Meta-analysis. JAMA. 2002; 288:2023.
20. Ordovas JM. Gene inter actions with diet inf luence
10. Kohara K, Fujisawa M, Ando F, et al. MTHFR the risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr.
Gene Polymorphism as a Risk Factor for Silent 2006; 83(suppl): 443S-6S.
Brain Infarcts and White Matter Lesions in the
Japanese General Population: The NILS-LSA 21. Zeisel HS. Nutrigenomics and metabolomics will
Study. Stroke. 2003; 34:1130. change clinical nutrition and public health practi-
ce: insights from studies on dietary requierements
11. Tsai, AW, Cushman, M, Tsai, MY, et al. Serum for c holine, Am J Clin Nutr. 2007; 86; 542-8.
homocysteine, thermolabile variant of methylene
tetrahydrofolate reductase (MTHFR), and venous 22. Sessler AM, Ntambi JM. Polyunsaturated fatty
thromboembolism: Longitudinal In vestigation of acid r egulation of gene expression. J Nutr
Thromboembolism Etiology (LITE). Am J Hema- .1998;128:923-6.
tol. 2003; 72:192.
23. Fernández ML, West KL. Mechanisms by which
12. Bezemer, ID, Doggen, CJ, Vos, HL, Rosendaal, Dietary Fatty Acids Modula te Plasma Lipids. J
FR. No Association Between the Common Nutr. 2005; 135:2075-8.
484 Rev Esp Salud Pública 2007, Vol. 81, N.° 5