Association de Biologie Praticienne

Zandecki

Description

• cours - matière potentielle : des états infectieux
• exposé
• cours - matière potentielle : complications infectieuses

Association de Biologie Praticienne 70, avenue des Gobelins 75013 Paris Tel: [phone] Fax : [phone] Email : Laboratoire d'Hématologie CHU Angers : Résultats des confrontations en cytologie hématologique (2010 - 3, septembre 2010) (310/365 réponses reçues par Internet ou courrier papier) 2010 3 1. Dissémination sanguine d'un lymphome du manteau. Presque uniquement de bonnes réponses : > 93% des participants ont évoqué la dissémination sanguine d'un lymphome ou une leucémie aiguë (lymphoïde).

• champs larges incluant la moelle osseuse
• large majorité de réponses en faveur
• aspects intermédiaires entre le lymphocyte
• faveur
• secondaires
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• Exposé
• Geneviève
• Italy
• Réponse
• Majorité
• Secondaire

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Extrait

Association de Biologie Praticienne 70, avenue des Gobelins 75013 Paris Tel: [phone] Fax : [phone] Email :[e-mail]://www.abioprat.com Laboratoire d’Hématologie CHU Angers: http://www.hematocell.fr.st Résultats des confrontations en cytologie hématologique (2010  3, septembre 2010) (310/365 réponses reçues par Internet ou courrier papier) 2010 3 1. Dissémination sanguine d'un lymphome du manteau. Presque uniquement de bonnes réponses : > 93% des participants ont évoqué la dissémination sanguine d'un lymphome ou une leucémie aiguë (lymphoïde). De manière également notable l'hypothèse de lymphome du manteau a été proposée par 31% des participants. Quelques réponses insuffisantes, mais souvent liées à une hésitation. Le diagnostic de lymphocytose réactionnelle ne se tenait plus ici, de même que la démarche consistant à faire des sérologies (déjà réalisées) ou à compléter le panel de sérodiagnostics. 2010 3 2.Thalassémie mineure. Hypothèse évoquée par 95% des biologistes. Le diagnostic de carence martiale devait être écarté d'emblée, mais la pratique veut que l'on réalise un bilan martial, même quand on est certain du diagnostic d'hémoglobinose microcytaire, avant de réaliser une électrophorèse de l'hémoglobine. Quelques biologistes ont remarqué que certains neutrophiles avaient un noyau hypolobé ou un cytoplasme hypogranuleux et qu'il existait des plaquettes géantes: la proposition de suivre la patiente (avec un hémogramme après 3  4 mois) était faite pour exclure une éventuelle myélodysplasie surajoutée: cette démarche simple et de bon sens a toute sa justification ici. 2010 3 3. Leucémie myéloblastique avec différenciation (LAM2 FAB), avec t(8;21) et secondaire à un cancer du sein. La blastose est évaluée en moyenne à 30% (045%, ET 8%) et les corps d’Auer signalés dans 76% des réponses.Plus de 95% de réponses en faveur d’une LA, LAM ou évolution blastique d’un SMD, avec une large majorité de réponses en faveur d’une LAM secondaire.Compte tenu de la fréquence des corps d’Auer, répondre seulement suspicion de LA (25% de réponses) sans en préciser la nature myéloïde était à peine suffisant : plus la réponse du biologiste est précise (et juste), plus la prise en charge du patient est rapide et adaptée. Excès inverse, l’observation d’un corps d’Auer dans de nombreux blastes (à ne pas confondre avec nombreux corps d’Auer, ou fagots, dans quelques blastes) et les signes hémorragiques ont poussé 12% des biologistes à évoquer en premier lieu une LAM3: il était juste (et obligatoire) d’y penser mais la cytologie ici permettait de l’écarter (voir la correction). Vous avez été plus de la moitié à signaler la dysgranulopoïèse, vous faisant évoquer à juste titre une myélodysplasie préexistante ou associée. Il était en effettrès difficile d’sur ceévoquer prioritairement seul frottis sanguin et les données anamnestiquesla possibilité d’une t(8;21). Seulement deux biologistes ont fait cette hypothèse etrapporté la présence d’un corps d’Auer dans de rares polynucléaires neutrophiles. En tout franchise, nous avions pour notre part attendu l’examen de la moelle avant de la formuler clairement au clinicien. 2010 3 4 . Leucémie aiguë myélomonocytaire (LAM4 FAB), secondaire à une maladie de Waldenström 83% de réponses en faveur d’une LAM à composante monocytaire (70%) ou d’une LMMC (13%), secondaire au traitement reçu. Vous avez rendu en moyenne 14.5% de blastes (056%, ET 11.8%) et 27% de monocytes (071%, ET 16%). 13% d’entre vous ont signalé la présence de blastes avec uncorps d’Auer. Environ 10% de réponses variées, allant dans le sens d’une hémopathie lymphoïde (LNH de haut grade, Waldenström, LAL …) et doncmoins recevables ici.  Participation soutenue. Commentaires souvent pertinents. Nombre élevé de réponses, dépassant maintenant les 80% des inscrits: les réponses par internet augmentent, mais il persiste des réponses papier. Si vous constatez qu'une lame est cassée, envoyez un Mail à notre secrétariat: nous verrons s'il est possible de vous renvoyer une lame.  Bien confraternellement. Dr Franck GENEVIEVE Pr Marc ZANDECKI

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Association de Biologie Praticienne 70, avenue des Gobelins 75013 PARIS

Tél : [phone] Email : [e-mail] Site :www.abioprat.com eme 2010 3 envoi Cytohématologie Dossier 20103/1: Dissémination sanguine d’un lymphome de la zone manteau de type blastoïde Données clinicobiologiques: Ce patient de 80 ans présente une volumineuse adénopathie cervicale d'apparition récente. Un hémogramme est réalisé : leucocytes = 8 G/L; PLT = 191 G/L; Hb = 13.7 G/L, avec un message d'alerte sur la formule ("lympho atypiques?"). La formule microscopique retrouve un nombre normal de neutrophiles (5.6 G/L), d'éosinophiles et de monocytes, mais une lymphopénie (0.5 G/L) et environ 1 G/L de cellules plus grandes, qui ennuient la biologiste (par ailleurs: VS et CRP sont normales). Elle demande un avis au CHU voisin et nous lui disons : "les cellules ressemblent à des lymphocytes stimulés et dans un premier temps faites réaliser une ponction ganglionnaire et les sérologies virales classiques, et nous verrons dans 15 j ce qu'il en est ». La ponction est programmée, les sérologies virales réalisées (EBV, CMV, toxoplasmose) mais les résultats sont ceux d'infections anciennes. Le patient revient au laboratoire après 8 j car il se sent moins bien et souhaite un nouvel "examen". La biologiste réalise un hémogramme: leucocytes = 27 G/L; PLT = 134 G/L; Hb = 12.4 g/dL; VGM = 9 3 fL; CCMH = 34 g/dL. La formule automatisée n'est pas rendue par l'automate et il y a des messages d'alerte (lympho atypiques? Blastes ?). L'étalement est réalisé. Avezvous une orientation diagnostique? Résultats attendus: Dissémination sanguine d'un lymphome à grandes cellules Dissémination sanguine d'un lymphome de la zone manteau de type blastoïde Formule Pourcentage Valeur absolue (Giga/l) Polynucléaires neutrophiles 22 % 1.8 Polynucléaires éosinophiles 1 % 0.08 Polynucléaires basophiles 0 % Lymphocytes 7 % 0.56 Monocytes 18 % 1.44 Cellules anormales (préciser en commentaire) 52 % 4.16 Commentaire: A côté de très nombreuses cellules éclatées, les éléments anormaux sont nombreux, le plus souvent de taille moyenne ou grande (15  20 µm), avec souvent un rapport N/C élevé (0.70.8) ; le noyau a un contour régulier ou non, une chromatine moyennement dense, parfois 1 ou 2 petits nucléoles, et le cytoplasme est basophile et sans granulations. Si environ 1/4 de ces éléments forment une population cellulaire ayant tous les aspects intermédiaires entre le lymphocyte et la grande cellule immunostimulée (aspect qui était celui du premier hémogramme), les 3/4 restants forment une population plus homogène. Les neutrophiles n'ont pas de particularité morphologique, il y a un excès de monocytes (composante inflammatoire?), et une très discrète érythromyélémie. Les cellules éclatées sont observées dans 3 grandes circonstances : LLC, syndrome mononucléosique, lymphomes disséminés à grandes cellules (mais aussi lorsque le frottis est très mal étalé ou que le sang a vieilli plus de 24H ou a été exposé à la chaleur). L'observation dans la région de dépôt de la goutte permet à la fois d'identifier toutes les cellules et de réaliser un décompte précis : 50% de cellules "anormales". La présence d'une population cellulaire de morphologie majoritairement homogène et d'allure « lymphoïde » allait en faveur d'une prolifération clonale. Le LNH de type Burkitt ne devait pas être évoqué ici (morphologie différente, avec nucléoles nets, cytoplasme très basophile souvent très vacuolisé). Un syndrome mononucléosique ne convenait plus sur ce second hémogramme. Il fallait évoquer la dissémination d'un lymphome à grandes cellules pour ce patient, ou au minimum signaler qu'il existait un grand nombre de cellules anormales nécessitant u ne prise en charge spécialisée. Les LNH diffus à grandes cellules ne disséminent habituellement pas au diagnostic (moins de 1% des cas), ce qui constituait ici une difficulté supplémentaire. La suite de l'histoire a permis de porter le diagnostic définitif. L'immunophénotype a précisé la nature B des cellules anormales (dans un syndrome mononucléosique les cellules hyperbasophiles sont des T). La biopsie de l'adénopathie a montré une infiltration massive par des grandes cellules B CD5 positives, et l'étude cytogénétique a retrouvé une translocation t(11;14), montrant qu'il s'agissait d'un lymphome de la zone manteau, variant blastoïde. La découverte d'une adénopathie qui ne fait pas rapidement sa preuve de bénignité ou qui augmente de volume (c'était le cas ici) nécessite une étude approfondie : ponction (car réponse rapide), éventuellement bactériologie, et biopsie si suspicion de lymphome ou incertitude. Pour notre patient l'évolution a été rapide, avec une dissémination sanguine ennuyeuse d'emblée (la biologiste avait bien vu une difficulté et bien demandé un avis). A la différence des lymphomes diffus qui ne disséminent que lors de la rechute (et dans une partie des cas seulement), la dissémination rapide par des cellules « blastiques » cadre bien avec un lymphome du manteau (lymphome agressif, d'évolution rapidement progressive, et qui dissémine dès le diagnostic dans environ 1/3 des cas). Une prise en charge thérapeutique a été instaurée (polychimiothérapie) mais avec un effet modeste sur l'évolution de la maladie, et une démarche de soins palliatifs proposée.

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F ABP 201031 : lymphome de la zone manteau, blastoïde A : deux neutrophiles et un monocyte, sans particularités morphologiques. B : cellule anormale et monocyte (et une cellule éclatée). C et D : grandes cellules lymphomateuses qui, isolément, auraient pu être confondues avec des lymphocytes immunostimulés ; contour nucléaire régulier ou non, chromatine moins fine que celle d’un lymphocyte mature, parfois un petit nucléole. E et F : montage juxtaposant plusieurs cellules lymphomateuses ; la taille varie et la ressemblance avec des lymphocytes stimulés est assez nette. G : aspect des cellules au lieu de dépôt de la goutte : décompte possible et absence de cellules éclatées.

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Dossier 20103/2: Bêtathalassémie mineure Données clinicobiologiques: Patiente âgée de 78 ans, venue du sud de l'Italie vers la France il y a plus de 60 ans. Pas d'antécédent particulier. Un bilan de santé est réalisé dans le cadre du suivi d'une petite hypertension artérielle. L'hémogramme montre : leucocytes = 6.4 G/L; PLT = 173 G/L ; hémoglobine = 10.7 g/dL ; VGM = 66 fL ; CCMH = 31,1 g/dL. Quels commentaires feriezvous pour cet hémogramme ? Résultats attendus: bêta thalassémie mineure Suspicion d'anomalie de l'hémoglobine Anisopoïkilocytose franche, avec des schizocytes, des hématies en larme, quelques hématies en cible, quelques hématies ponctuées Formule Pourcentage Valeur absolue (Giga/l) Polynucléaires neutrophiles 63 % 4.0 Polynucléaires éosinophiles 2 % 0.12 Polynucléaires basophiles 1 % 0.06 Lymphocytes 28 % 1.79 Monocytes 6 % 0.38 Commentaire: Les paramètres de la numération globulaire montrent : une microcytose,qui correspond à 3 étiologies : carence martiale, syndrome thalassémique ou autre hémoglobinose microcytaire, anémie d'état inflammatoire chronique. on observe en plus : que l'anémie est modérée et contraste avec une microcytose importante, que la microcytose est franche alors que l'hypochromie est très discrète. Au cours d'une carence martiale, l'hémoglobine, le VGM et la CCMH diminuent en parallèle : ce n'est pas ce que l'on observe ici ; Au cours d'un gros état inflammatoire (durée > 2 mois) une anémie légèrement microcytaire et légèrement hypochrome apparaît, correspondant à une carence martiale fonctionnelle débutante (le fer est dévié vers les macrophages et n'est plus disponible pour les érythroblastes) : ce n'est pas ce qui est observé ici ; Microcytose franche, hypochromie modérée ou absente, anémie très modérée, sont évocateurs d'une hémoglobinose. L'examen du frottis sanguin complète la démarche, et ne doit pas remettre en cause l'hypothèse cidessus. Il existe des anomalies morphologiques nettes des hématies : si l'anisopoïkilocytose n'oriente pas vers un diagnostic précis, on retrouve sur tous les champs une ou plusieurs hématies en larme (dacryocytes ; on les signale quand leur nombre est d'au moins une par champ microscopique au grossissement moyen), parfois quelques hématies cibles, quelques hématies ressemblant à des schizocytes, et quelques hématies ponctuées. On pourrait mettre en avant la présence de schizocytes et proposer le diagnostic d'anémie par fragmentation. Mais (1) on a évoqué une hémoglobinose à partir des indices érythrocytaires, (2) il faudrait que ce soit une anémie par fragmentation avec microcytose franche, et (3) il faudrait aussi expliquer les nombreuses hématies en larme : des hypothèses « complexes » de valve cardiaque déplacée chez un patient par ailleurs porteur d'une hémoglobinose, ou d'une microangiopathie thrombotique à son tout début remplissent difficilement ces 3 conditions. La présence d'hématies en larme s'observe dans quelles circonstances ? myélofibroses : comme la splénomégalie myéloïde chronique, splénomégalies de toutes origines, anémies très sévères de toutes origines. On pouvait éliminer ici l'anémie très sévère, éventuellement penser à une myélofibrose, mais qui serait sans anomalie des leucocytes et des plaquettes, et très microcytaire ( !). Quelles hémoglobinoses ontelles également de nombreuses hématies en larme ? En pratique ce sont essentiellement les bêtathalassémies, qu'il s'agisse de formes majeures, intermédiaires, mineures, ou sous forme d'hétérozygotes composites. Pour notre patiente l'hypothèse d'une bêtathalassémie mineure (hémoglobine peu diminuée) était la plus probable, à confirmer par une électrophorèse de l'hémoglobine (qui a retrouvé 5.3% d'Hb A2 dans le cas présent). Il faut cependant savoir que les deltabêta thalassémies et les hétérozygotes composites, notamment S / bêta + thal, peuvent présenter un hémogramme proche de celui de notre patient (pas de drépanocytes, et anémie de profondeur variable selon le type de mutation bêta). Bilan : si la prudence s'impose donc dans le commentaire, il faut au minimum que vous évoquiez qu'il s'agit d'une hémoglobinose et proposiez l'examen de confirmation. La recherche d'un hémogramme antérieur est ici riche en enseignements... Remarque : les hématies ponctuées sont observées dans les bêta thalassémies et rarement dans les alpha thalassémies.

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F ABP 201032 : Bêta thalassémie mineure Anisopoïkilocytose plus ou moins franche sur presque toutes les images. On observe en plus : A : une hématie en larme et une hématie cible B : plusieurs hématies allongées ou en larme, et quelques « schizocytes » C : quelques hématies cibles et hématies en larme D : hématies en larme E : quelques schizocytes et hématies en larme F : hématies en larme et une hématie ponctuée G: peu d’anomalies morphologiques, mais une hématie en larme

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Dossier 20103/3: Leucémie myéloblastique avec différenciation (LAM2 FAB), avec t(8;21) et secondaire à un cancer du sein. Données clinicobiologiques: Cette femme de 55 ans a présenté un cancer du sein il y a 4 ans, traité par chimiothérapie (épirubicine, 5 FU, cyclophosphamide, tamoxifène), radiothérapie et mammectomie. Son traitement habituel comporte FEMARA 2,5 mg/jour. Elle présente récemment une altération de l'état général avec asthénie et un syndrome hémorragique (ecchymoses spontanées sur les cuisses et épistaxis). L'examen clinique est par ailleurs sans particularité. L'hémogramme montre : GB : 4.7 g/l, Hb : 7.5 g/dl, VGM : 101 fl, CCMH : 34 g/dl, TCMH : 34 pg, plaquettes : 53 G/l, réticulocytes : 15.5 G/l Quelle est votre interprétation cytologique ? Résultats attendus: Leucémie aiguë myéloblastique (LAM1 ou LAM2 FAB) hypothèse t(8;21) Formule Pourcentage Valeur absolue (Giga/l) Polynucléaires neutrophiles 49% 2.3 Polynucléaires éosinophiles 0 % Polynucléaires basophiles 0 % Lymphocytes 18 % 0.85 Monocytes 1% 0.05 Métamyélocytes neutrophiles 2 % 0.09 Myélocytes neutrophiles 2% 0.09 Blastes 28 % 1.3 Commentaire: Interprétation de la numération globulaire : anémie discrètement macrocytaire, normochrome et arégénérative thrombopénie Le frottis sanguin : L'établissement de la formule leucocytaire met en en évidence un nombre encore normal de polynucléaires neutrophiles (2.3G/l) une myélémie très modérée faite de quelques myélocytes et métamyélocytes une blastose sanguine importante, supérieure à 20% Analyse morphologique (voir les images) : Les blastes: taille d'environ 20µm (diamètre correspondant environ à 3 hématies), rapport nucléo cytoplasmique de 0.70.8, noyau +/ régulier sans encoche profonde, chromatine finement réticulée et nucléole souvent nettement visible, cytoplasme basophile souvent agranulaire ou renfermant assez fréquemment un (voire deux) corps d'Auer. Les polynucléaires: on peut observer, au moins pour une partie d'entre eux, une faible lobulation nucléaire, une excroissance nucléaire en drumstick, une condensation anormale de la chromatine, des granulations peu visibles,. Une observation attentive permet de repérer quelques éléments renfermant un corps d'Auer Hématies: quelques dacryocytes, anisocytose modérée Plaquettes: pas de particularités notables Interprétation et synthèse diagnostique La blastose sanguine supérieure à 20% doit faire retenir en première intention l'hypothèse d'uneleucémie aiguë.Certains blastes présentent un corps d'Auer : il s'agit d'une leucémie aiguë myéloïde. L'élément anamnestique de néoplasie mammaire antérieurement traitée permet d'évoquer uneLAM secondaire, possiblement précédée d'une phase myélodysplasique (macrocytose modérée, thrombopathie possible avec signes hémorragiques sans thrombopénie profonde) Question importante à se poser dans dans la démarche, conditionnant l'urgence de la prise en charge :peutil s'agir d'une LAM3 (leucémie aiguë promyélocytaire) ? : à priori non, ni dans la forme classique (absence de neutropénie, absence de blastes hypergranuleux et absence de fagots de corps d'Auer), ni dans la forme variante (absence d'hyperleucocytose, aspect monolobé du noyau des blastes) Peuton ensuite, toujours à partir du frottis sanguin et de la numération, affiner le classement cytologique de cett e LAM ? Il n'y a pas de monocytose > 5G/l et les blastes n'ont pas la morphologie de monoblastes (a fortiori certains ont un corps d'Auer): on peut éliminer une LAM4 (myélomonocytaire) et une LAM5 (monoblastique) Il n'y a pas d'érythroblastémie: on n'évoquera donc pas en premier lieu une LAM6 (érythroleucémie) Les blastes évoquent nettement des myéloblastes, certains avec corps d'Auer: ce n'est pas une LAM0 (LAM indifférenciée); il n'y a pas d'éléments évoquant des mégacaryoblastes ni d'importantes dystrop hies plaquettaires: on n'écarte donc assez aisément l'hypothèse de la LAM7 (mégacaryoblastique) pour privilégier le diagnostic deLAM1 (myéloblastique peu différenciée) ou de LAM2 (myélobastique avec différenciation). Les polynucléaires nous aident à avancer: d'une part ils sont présents, ce qui sousentend une granulopoïèse non nulle au niveau médullaire = argument pour une LAM2 plutôt que LAM1. D'autre part ils présentent des anomalies morphologiques qui peuvent faire penser à une myélodysplasie associée ou préexistante, mais notamment certains renferment un ou deux corps

d'Auer = bien que non tout à fait spécifique, ce caractère est très évocateur de l'existence de latranslocation t(8;21)observée dans environ 30% des LAM2. En résumé, on peut donc conclure à une très probable leucémie aiguë myéloïde secondaire, de type myéloblastique avec différenciation (LAM2 FAB). La présence fréquente de corps d'Auer dans les blastes ainsi que dans quelques neutrophiles matures est en faveur de l'existence d'une t(8 ;21) plus que d'une myélodysplasie multilignée associée. Examens complémentaires et conclusion : Le myélogramme montre 40% de myéloblastes caractérisés par une taille plutôt grande et la présence fréquente d'un corps d'Auer ou de granulations azurophiles. Une granulopoièse est présente (environ 50%), sans monocytose associée, et la morphologie est particulière : granulations cytoplasmiques mal visibles, persistance fréquente d'un liseré cytoplasmique basophile périphérique, présence de quelques éléments plus matures que les blastes renfermant un corps d'Auer. Tous ces critères cytologiques sont en faveur du diagnostic de leucémie aiguë myéloblastique avec différenciation et présence probable de la translocation t(8 ;21) (voir images) Le caryotype conventionnel et la cytogénétique moléculaire confirment la t(8 ;21)(q22 ;q22) et le réarrangement génique AML1 (CBFα2) / ETO Dans cette translocation, la cassure et l'échange réciproque de matériel entre un chromosome 8 et un chromosome 21 aboutit à la fusion du gène AML1 (ou CBFα2, chr.21) avec le gène ETO situé sur le chr.8. Normalement CBFα2 code pour une sous unité de la protéine CBF (Core Binding Factor), protéine régulatrice de la transcription très impliquée dans l'hématopoïèse normale. Dans le cas de la fusion AML1ETO, il y a codage pour une protéine chimérique fonctionnelle se comportant comme un répresseur de la transcription responsable de l'arrêt de différenciation des cellules myéloïdes. Dans la classification OMS 2008 des hémopathies malignes, la LAM avec t(8 ;21)(q22 ;q22) fait partie du groupe des LAM avec anomalie cytogénétique récurrente (= groupe de pronostic le plus favorable) : en règle générale, ce type de LAM répond bien à la chimiothérapie avec obtention d'une rémission complète et durable dans la plupart des cas. Dans le cas de notre patiente cependant, la LAM est également classable dans le groupe des LAM secondaires notamment observées chez des patients antérieurement exposés à des traitements cytotoxiques (« therapyrelated AML », voir dossier suivant 2010 3 4) : de ce fait le pronostic est sans doute moins favorable que celui d'une forme « de novo ». La chimiothérapie entreprise a permis l'obtention rapide d'une rémission complète cytologique et cytogénétique, mais le suivi moléculaire retrouvant le transcrit à un taux non négligeable (annonciateur d'une rechute à plus ou moins long terme), la réalisation d'u ne allogreffe avec donneur intrafamilial est envisagée (= intensification).

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F ABP 201033 : Leucémie myéloblastique avec différenciation (LAM2 FAB), avec t(8;21) et secondaire à un cancer du sein A : un blaste et un polynucléaire neutrophile B : deux blastes et un polynucléaire neutrophile C: blastes avec corps d’Auer D : myélémie (myélocytes) E : dystrophies granulocytaires : les polynucléaires neutrophiles présentent souvent une condensation anormale de la chromatine et une excroissance nucléaire en « drumstick » F : dystrophies granulocytaires : quelques granulocytes matures présentent un corps d’Auer G : moelle osseuse : myéloblastes de grande taille et dysgranulopoïèse particulière avec « flou granulaire » et persistance d’un liseré basophile périphérique.

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Dossier 20103/4: Leucémie aiguë myélomonocytaire (LAM4 FAB), secondaire à une maladie de Waldenström Données clinicobiologiques: Ce patient de 58 ans est suivi annuellement pour une maladie de Waldenström découverte il y a 5 ans devant des signes de polyradiculonévrite chronique associés à un pic monoclonal IgM à 21 g/l. L'hémogramme à l'époque mo ntrait une anémie à 7,4 g/dl et une thrombopénie à 85 G/l et la biopsie ostéomédullaire avait conclu à une infiltration lymphoplasmocytaire de l'ordre de 80%. Six cures d'une chimiothérapie associant rituximab (AntiCD20), cyclophosphamide, anthracycline et prednisone avaient alors permis l'obtention d'une très bonne réponse : infiltration médullaire résiduelle minime ne dépassant pas 10%, u n pic à l'électrophorèse des protéines à 3,8 g/l, hémogramme strictement normal et sur le plan neurologique une parfa ite stabilisation de la neuropathie. Jusqu'au début de cette année le suivi est en faveur d'une rémission persistante de la maladie de Waldenström (absence d'adénopathie périphérique et d'hypertrophie hépatosplénique , thrombopénie modérée à 104 G/l, polynucléaires neutrophiles à 1,4 G/l et hémoglobine à 14,2 g/dl. Le tracé électrophorétique est dans les limites de la normale). Le patient est récemment admis au service des urgences pour un syndrome douloureux abdominal : l'échographie et la tomodensitométrie sont en faveur d'une colite inflammatoire. L'hémogramme est le suivant : GB : 8.79 G/l, Hb : 10.9 g/dl, VGM : 103 fl, CCMH : 30.7 g/dl, TCMH : 31.6 pg, plaquettes : 70 G/l, réticulocytes : 13.5 G/l Après analyse du frottis sanguin, comment interprétezvous ce dossier? Résultats attendus: Leucémie aiguë myéloïde Leucémie aiguë myélomonocytaire Accepté : syndrome myéloprolifératif dysplasique, type LMMC Présence d'un corps d'Auer dans quelques blastes Formule Pourcentage Valeur absolue (Giga/l) Polynucléaires neutrophiles 12 % 1.05 Polynucléaires éosinophiles 1 % 0.08 Polynucléaires basophiles 0 % 0 Lymphocytes 33 % 2.9 Monocytes 36 % 3.1 Myélocytes neutrophiles 3 % 0.26 Promyélocytes neutrophiles 4 % 0.35 Blastes 11 % 0.96 Commentaire: La numération globulaire montre une anémie discrètement macrocytaire, non régénérative, et une majoration modérée de la thrombopénie. Le frottis sanguin ne reflète plus du tout une maladie de Waldenström et ne traduit pas un simple état réactionnel. Que voit  on ? : absence de phénomène de rouleaux les lymphocytes, bien qu'assez monomorphes, sont d'aspect banal Présence de blastes: la blastose est comprise entre 10 et 15%, faite de blastes de taille intermédiaire (environ 15 à 20 µm), à rapport N/C d'environ 0.8, noyau plutôt régulier sans encoche, chromatine fine et nucléole peu visible. L'examen attentif permet de repérer quelques blastes renfermant des granulations azurophiles et même parfois un corps d'Auer: il s'agi t de myéloblastes. Monocytose: les monocytes sont nombreux, souvent bien différenciés et faciles à identifier bien qu'une partie d'entre eux présente des dystrophies marquées: les replis chromatiniens notamment ne s'observent pratiquement jamais dans des monocytes normaux réactionnels. Myélémie: entre 5 et 10 %, plutôt immature constituée de promyélocytes et de myélocytes. Polynucléaires neutrophiles: ils sont peu nombreux (neutropénie modérée), souvent d'assez grande taille et riches en granulations bien visibles, comme souvent au cours des états infectieux ou inflammatoires importants. Leur noyau apparaît le plus souvent normalement segmenté et on ne voit pas d'anomalie traduisant franchement une dysgranulopoïèse. Hématies: présence de quelques dacryocytes. Quelles hypothèses peuton formuler ? Ce patient présente donc une pancytopénie et une blastose sanguine (myéloblastes) associée à une monocytose (3.1 G/l) et une myélémie modérée. Deux hypothèses sont à proposer : une leucémie aiguë myéloïde: bien que la monocytose n'atteigne pas les 5 G/l, elle est cependant suffisamment importante pour évoquer uneleucémie aiguë myélomonocytaire (LAM4 FAB). On n'évoquera pas en premier une leucémie monoblastique: il y a coexistence ici de blastes bien identifiables comme des myéloblastes (taille, RNC,granulations, corps d'Auer) et non comme des monoblastes, et les monocytes sont d'aspect mature, sans formes intermédiaires pouvant réaliser un continuum de différenciation à partir des blastes comme on peut en voir dans certaines LAM5. un syndrome myéloprolifératif dysplasique, du type leucémie myélomonocytaire chronique, peut éventuellement se discuter: tous les critères cités sont compatibles et il est assez fréquent que les patients atteints de LM MC présentent une recrudescence transitoire médullaire et sanguine de la blastose et de la monocytose au cours de complications infectieuses. L'élément qui ne cadre pas bien dans cette hypothèse est cependant la présence de blastes à corps d'Auer, bien plus évocateurs d'une LAM que d'une LMMC.

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Au total, le diagnostic le plus probable ici est celui d'une leucémie aiguë myéloïde, dans une forme proche d'une LAM4 FAB, vraisemblablement secondaire puisque survenant à distance d'un traitement cytotoxique chez un patient avec antécédent de maladie de Waldenström. Données complémentaires Le myélogramme confirme le diagnostic montrant une infiltration myéloblastique de la moelle associée à une population monocytaire très excessive faite d'éléments à différents niveaux de différenciation. Il n'est pas observé d'éléments éosinop hiles anormaux ni d'autre anomalie évocatrice d'une translocation de bon pronostic. Quelques polynucléaires neutrophiles sont dépourvus d'activité myéloperoxydasique, en faveur d'une dysplasie granulocytaire sous jacente. Le caryotype médullaire est normal, classant donc le patient en « risque intermédiaire ». Un traitement par chimiothérapie a été entrepris avec obtention d'une bonne réponse (rémission complète), l'option d'une allogreffe pouvant se rediscuter en cas de réémergence leucémique dans le suivi de la maladie résiduelle moléculaire. Hémopathies myéloïdes secondaires (Therapyrelated myeloid neoplasms) Comme de plus en plus de patients survivent à une première maladie cancéreuse, souvent au prix de chimiothérapies intensives (incluant les greffes de moelles osseuses), le nombre d'hémopathies malignes secondaires est en augmentation. Cette catégorie OMS inclut les LAM (tAML), les syndromes myélodysplasiques (tMDS) et les syndromes myéloprolifératifs dysplasiques (tMDS/MPN) survenant comme complication tardive après un traitement par chimiothérapie et/ou par radiothérapie administré pour une maladie, néoplasique ou non, antérieure. Bien que les patients puissent être diagnostiqués cytologiquement comme tMDS, tMDS/MPN ou tAML selon le nombre de blastes présents, toutes ces hémopathies secondaires sont considérées comme une seule entité clinique. On exclut de cette catégorie les transformations blastiques des syndromes myéloprolifératifs pour lesquels il n'est pas possible de déterminer s'il s'agit d'une complication secondaire du traitement ou s'il s'agit d'une évolution propre de la maladie. Les hémopathies malignes secondaires représentent entre 10 et 20% de tous les cas de LAM, syndromes myélodysplasiques et syndromes myéloprolifératifs dysplasiques. L'incidence parmi les patients traités avec des agents cytotoxique varie selon la maladie en cause et le type de traitement reçu. Tous les âges sont concernés mais le risque associé aux agents alkylants et à la radiothérapie augmente généralement avec l'âge, tandis que le risque associé aux inhibiteurs de topoisomérase est similaire à tout âge. Les hémopathies secondaires sont considérées comme la conséquence d'événements mutationnels induits par les drogues cytotoxiques. Certains individus peuvent avoir une prédisposition héréditaire due au polymorphisme des gènes impliqués dans les mécanismes métaboliques de détoxification ou dans les mécanismes de réparation de l'ADN, mais dans la plupart des cas la physiopathologie en cause reste incertaine. Les agents cytotoxiques communément impliqués sont listés dans le tableau cidessous. Agents alkylants  Melphalan, cyclophosphamide, moutardes à l'azote, chlorambucil, busulfan,  carboplatine, cisplatine, dacarbazine, procarbazine, carmustine, mitomycine C, thiotepa, lomustine ... Inhibiteurs de la topo Etoposide, teniposide, doxorubicine, daunorubicine, mitoxantrone, amsacrine, isomérase II  actinomycine Radiations ionisantes larges incluant la moelle osseuse hématopoïétique Champs Autres : thiopurines, mycophenolate, fludarabine Antimétabolites  Agents antitubuline (en général en association avec d'autres drogues) : vincristine, vinblastine, vindesine, paclitaxel, docetaxel Les patients atteints d'hémopathie maligne secondaire après exposition aux drogues cytotoxiques peuvent être schématiquement divisés en deux groupes Après exposition aux agents alkylants: avec ou sans radiothérapie associée, la leucémie aiguë myéloïde se déclare dans les 3 à 5 ans, le plus souvent après une phase myélodysplasique. Le caryotype montre souvent des anomalies de mauvais pronostic (caryotype complexe, monosomie ou délétion des chromosomes 5 et 7). Ceux ayant été exposés aux inhibiteurs de la topoisomérase II: il n'y a souvent pas de phase myélodysplasique préalable à la leucémie et le délai de survenue est en général plus court (9 à 12 mois, mais parfois plus). Le caryotype montre fréquemment une anomalie touchant le gène MLL en 11q23. Moins communément, des patients présentent une leucémie avec translocation récurrente de bon pronostic comme l'inversion 16, la t(15; 17) ou encore la t(8;21) (voir cas 2010 3 3) Le pronostic des hémopathies myéloïdes secondaires est en général sombre, bien qu'il soit fortement influencé par le type d'anomalie cytogénétique ainsi que par le terrain associé (Age, type de néoplasie déjà traitée, doses cumulatives de chimiothérapie déjà reçues, comorbidités..). Tous patients confondus, la survie à 5 ans n'excède pas 10% dans les séries rapportées. Le pronostic est meilleur chez les patients ayant une translocation récurrente, même s’il est un peu moins bon que dans les formes de novo. Enfin, il faut noter que des cas ponctuels classés dans cette catégorie peuvent en fait correspondre à une hémopathie coïncidente, pour lesquels on peut espérer que l'hémopathie se comporte comme une forme de novo.

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F ABP 2010 34 : Leucémie aiguë myélomonocytaire (LAM4 FAB), secondaire à une maladie de Waldenström A : Un lymphocyte, un blaste et un monocyte B : Un monocyte et un myélocyte C : Deux blastes D : Monocytes E : Aspect des blastes (un blaste avec granulations azurophiles en bas à gauche) F : Blastes avec corps d'Auer G : frottis médullaire. Blastose faite de myéloblastes associée à une monocytose constituée d'éléments à différents stades de différenciation.