L’ASPIRINE*
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  • cours - matière potentielle : des siècles
L'ASPIRINE
  • addition de co2 sur le phénolate avec formation de salicylate de sodium
  • dérivé sodé du phénol
  • phénol
  • aspirine
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  • acide salicylique
  • synthèse de l'acide salicylique
  • eaux
  • eau

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Langue Français

Exrait














L’ASPIRINE



T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
PLAN DE L’EXPOSE



I. Historique


II. Le composé
1. L’acide salicylique
2. L’acide acétylsalicylique
3. les formes galéniques
4. Quelques autres composés salicylés
5. Quelques aspects de la synthèse industrielle


III. Mode d’action
1. Les prostaglandines
2. Action de l’aspirine sur la cyclo-oxygénase
3. Aspirine : faits et perspectives
4. Elimination de l’aspirine au sein de l’organisme


IV. Actualité du médicament
1. Historique
2. Les concurrents de l’aspirine
3. Vers de nouveaux anti-inflammatoires
4. L’aspirine : un espoir pour de nouvelles maladies


V. Sources bibliographiques
1 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
HISTORIQUE



Il y a vingt-cinq siècles, Hippocrate, le père de la médecine, conseillait une tisane de feuilles
de saule blanc - salix alba - pour soulager douleurs et fièvres. Les feuilles de saules figuraient
déjà 1.500 ans plus tôt dans la pharmacopée sumérienne, comme en témoignent les
recommandations inscrites sur le papyrus d’Ebers. Le saule blanc concurrençait alors deux
autres plantes : le jusquiame et le pavot, utilisées comme antalgique. Au premier siècle de
notre ère, Celse utilisait des extraits de feuilles de saule pour atténuer les manifestation de
l’inflammation ; Discoride recommandait une décantation de feuilles de saules pour la goutte.
Pour lui, le saule était également hémostatique et contraceptif. Ecorce, feuilles, sève et
chattons du saule étaient utilisés pour leur vertus médicinales en Chine, en Afrique du Sud et
en Amérique précolombienne. Au Moyen-Âge, les fleurs de la reine des prés étaient utilisées
avec les mêmes indications thérapeutiques. L’utilisation empirique du saule s’est poursuivie
eau cours des siècles. Très employé comme anaphrodisiaque, il fut réputé fébrifuge au XVIII
siècle.

Le 26 avril 1763, Edward Stone, pasteur du comté d’Oxford rapporte sa lettre au président de
la Royal Society : « Le succès de l’écorce de saule dans le traitement des fièvres ». Selon la
théorie des signatures – un des dogmes médicaux de l’époque – le remède d’une maladie n’est
jamais loin de ses causes. E. Stone était frappé par le fait que les saules poussaient dans les
endroits humides et marécageux, où les maladies fébriles étaient fréquentes. Le saule était
devenu un sujet d’étude digne d’intérêt.

Edward Stone (1702-1768) – révérend anglais – exerçait son sacerdoce à Chipping
Norton (Oxford - Shire). Il avait goûté par hasard cette écorce de saule dont
l’amertume lui avait rapporté celle du quinina qui permettait de soigner à l’époque
tant bien que mal les crise de malaria.

eIl fallut attendre le XIX siècle, avec l’essor de la chimie d’extraction et de synthèse, pour
découvrir et isoler le principe actif de l’écorce de saule.

En 1825, l’amertume de l’écorce de saule était reconnu par Fontana comme étant due à la
salicine. En 1828, à Munich, Büchner isolait quelques cristaux en aiguilles, de goût amer ; il
avait préparé la salicine. En 1829, à Paris, Leroux améliorait le procédé d’extraction et
obtenait une once (30 g) de salicine à partir de 3 livres (500 g) d’écorce de saule. Il démontra
aussi son effet thérapeutique. En 1833, à Darmstadt, Merck trouvera un procédé d’extraction
deux fois moins coûteux.

Le procédé qu’utilise Pierre Josef Leroux (1795 – 1870) – un modeste pharmacien
installé à Vitry le François – pour extraire le principe actif contenu dans les écorces
de saule ressemble à une bonne vieille recette de cuisine. On fait sécher des se
saule, on les concasse, les pulvérise et on fait bouillir un kilogramme et demi de la
poudre obtenue pendant plusieurs heures dans 10 litres d’eau. On filtre le liquide
dans un ligne en pressant bien le résidu. Ce qui suit devient un peu plus chimique. On
ajoute à ce jus des sels de plomb qui ont pour effet de rassembler les tanins et de
coaguler certaines autres substances indésirables qui s’y trouvent dissoutes. Après
avoir de nouveau filtré les parties solides, on concentre une fois de plus le liquide. Par
évaporation progressive de ce jus, on voit peu à peu se former des cristaux d’un blanc
2 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
nacré. On les recueille. Pour les purifier, on les fait à nouveau recristalliser plusieurs
fois dans de l’eau pure. A partir de son kilogramme et demi d’écorces, Leroux isolait
une trentaine de gramme d’une substance pure qu’il baptise Salicine, à cause du nom
latin du saule, Salix. Triomphant de ces difficultés et malgré les moyens primitifs dont
il disposait, le pharmacie Leroux était donc parvenu à isoler ce qu’il pensait être le
« produit actif » de l’écorce de saule. Encore fallait-il s’en assurer, vérifier que cette
salicine jouit réellement de propriétés fébrifuges revendiquées 60 ans plus tôt par le
clergyman anglais. Des expériences immédiatement tentées sur de malades des
hôpitaux parisiens (Hôtel-Dieu, Charité) furent concluantes. Les médecins
confirmèrent qu’elle « coupait les fièvres du jour au lendemain et ceci quel que soit
leur type ». La Salicine se montrait efficace.

En 1835, le suisse Löwig cristallisa un composé nommé Spiersäure à partir de la Reine-des-
prés (Spirae ulmaria) mais il faudra attendre 1839 pour que le chimiste français Dumas
démontre que le Spiersäure n’est autre que l’acide salicylique !

Entre temps, en 1838, Piria isole à Paris l’acide salicylique de la salicine.

« On fait fondre de la potasse caustique dans une bassine d’argent et on ajoute, par
petites portions, en agitant le mélange, la salicine. L’opération terminée, quand la
masse est bien refroidie, ajoutons-y plus prudemment encore, de l’eau puis de l’acide
chlorhydrique. Un précipité blanc se forme aussitôt dans la solution jusqu’ici
homogène. Le composé qui apparaît est de l’acide salicylique »

L’acide salicylique sera à nouveau préparé aux Etats-Unis. Il existe en effet une sorte de
bruyère qui pousse en Amérique et que les botanistes appellent Gaultheria Procumbens. Les
Gaulthéries sont des arbrisseaux toujours verts ; les feuilles de la variété connue sous le nom
de thé du Canada fournissent, après macération et distillation, une essence dite essence de
Wintergreen, depuis longtemps utilisée comme antiseptique et antirhumatismal. Son odeur est
très particulière : c’est celle que l’on retrouve dans certaines pommades, embrocations et
autres liniments recommandés contre les douleurs. Cette essence naturelle est constituée à
90% par du salicylate de méthyle. En 1840, un chimiste américain constata que, traité par un
alcali, l’essence de Wintergreen se transforme en acide salicylique.

En 1853, Charles Gehrardt, de la faculté de Montpellier, réussit la synthèse de l’acide
acétylsalicylique, mais son travail resta inexploité pendant 45 ans !

Il ne fait guère de doute que c’est le chimiste français C. Gehrardt (1816 – 1856) qui,
le premier, a eu entre les mains de l’acide acétylsalicylique, vraisemblablement très
impur. A vrai dire, il ne l’avait pas fait vraiment exprès : en faisant réagir un dérivé
de l’acide acétique sur la salicylate de soude, il espérait obtenir un représentant
supplémentaire d’une nouvelle série de composés qu’il venait de découvrir : les
anhydride d’acides. Un jeune chimiste qui préparait, en 1859, sa thèse de doctorat
dans un laboratoire de l’université d’Innsbruck reproduisit la même réaction. Même
travaux pour K. Kraut, un autre chimiste. Toutefois, l’acide acétylsalicylique n’était
qu’un produit chimique de plus parmi des milliers d’autres, perdu dans le nombre de
ceux que les chimistes préparent quotidiennement pour des raisons les plus diverses.

3 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
En 1860, Hermann Kolbe de l’université de Marburg synthétisa l’acide salicylique et son sel
de sodium. En 1874, à Dresde, un de ses élèves, F. von Heider, ouvrit la première grande
usine de synthèse de dérivés salicylés.

Le procédé de Kolbe (1818 - 1884) consiste à faire barboter du gaz carbonique dans
du phénol et de la soude (à cette époque, on savait déjà obtenir facilement le phénol –
l’acide phénique, comme on disait alors – à partir des goudrons de houille). Kolbe
n’avait pas essayé cette transformation complètement par hasard, mais la théorie qui
le guidait était en partie fausse. Une observation exacte était cependant à l’origine de
sa découverte. Il savait que le phénol et le gaz carbonique ont certainement une
relation avec la composition de l’acide salicylique.

En 1874, un médecin écossais T.S. Mac Lagan, traite un cas de fièvre rebelle par l’acide
salicylique avec un succès inattendu. En 1876, la même expérience menée sur des malades
atteins de rhumatismes articulaires aigus connaît le même succès étonnant. L’acide salicylique
possédait incontestablement une action contre la fièvre et la douleur, mais il provoquait sur
les muqueuses stomacales des effets irritants, en particulier des brûlures d’estomac.

En 1877, à Paris, Germain Sée introduisit le salicylate de sodium pour traiter la goutte et les
polyarthrites chroniques. Efficace contre la fièvre, la douleur et l’inflammation, ce
médicament se révèle moins agressif que l’acide salicylique.

Dans les années 1880, l’efficacité des médicaments salicylés n’était plus discutée. Le
salicylate de sodium réputé moins toxique que l’acide salicylique était le plus employé. Mais
il était peu apprécié en raison de sa saveur amère très désagréable. Une solution à ce problème
existait déjà depuis 1853. Gerhardt avait en effet noté par une méthode très laborieuse que
l’acétylation de l’acide salicylique donnait un composé à la saveur beaucoup moins
désagréable.

En 1897, Félix Hoffmann, jeune chimiste de la société Bayer, trouva une méthode de
production plus simple qui ouvrit a voie à la production industrielle de l’acide
acétylsalicylique. Cette nouvelle substance avait une saveur acidulée non désagréable et
paraissait moins agressive sur la muqueuse stomacale. Les premières études expérimentales
démontrèrent la supériorité de ce nouveau composé sur l’acide salicylique et le salicylate de
sodium.

erLe 1 février 1899, la compagnie rhénane Bayer lança sur le marché un nouveau produit :

Aspirin ®

A - pour acétyl ;
spir - pour Spiersäure ;
in - comme suffixe classique en pharmacopée.

4 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
LE COMPOSE



1. L’acide salicylique

a) Propriétés chimiques de l’acide salicylique
COOH
L’acide salicylique – alias acide 2-hydroxybenzoïque – se
OH
présente sous la forme de fines aiguilles formant une poudre
cristalline incolore, de saveur douceâtre, puis acide et
-1 désagréable. M = 138,1 g.mol , T = 157 à 159°C. fC H O7 6 3
acide salicylique

-1Solubilité (g.L ) :

Ether éthylique Alcool Eau à 20°C Chloroforme Benzène Eau à 100°C
2,1 2,2 14,5 62 118 458

Chauffé doucement, l’acide salicylique se sublime en longues aiguilles lamellaires ; chauffé
brusquement, il se décompose en anhydride carbonique et en phénol d’odeur caractéristique.
La vapeur d’eau l’entraîne à la distillation. Chauffé sur une lame de platine, l’acide
salicylique se volatilise sans laisser de résidu et en répandant une odeur de phénol.

Traité à froid par de l’acide sulfurique concentré, l’acide salicylique se dissout sans se colorer.
10 mL d’une solution aqueuse à 1% se colorent en violet par un goutte de chlorure ferrique
dilué à 2,6% ; cette coloration disparaît par addition de quelques gouttes d’un acide minéral
fort.

L’acide salicylique, bien que peu soluble dans l’eau, lui communique une réaction
franchement acide (pH = 2,6). Il est soluble dans la lessive de soude diluée.

On trouve l’acide salicylique naturellement dans le polygala et dans la fraise.

b) Synthèse de l’acide salicylique

Distillation des matières premières pétrochimiques (benzène et propylène)

(On peut aussi catalyser les réactions sur zéolithes)
1ère étape : Alkylation
AlCl3
2 + Divers+ HC CH CH3 2
Diisopropylbenzène : DIPB2ème étape :
Trans-Alkylation
AlCl3
+ 2 + Divers
Cumène

5 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
Après lavage à l’eau du catalyseur, le mélange réactionnel brut est purifié par distillation :
1 - Distillation des légers (alcanes - eau)
2 -tion du benzène (recyclé à l’alkylation)
3 - Distillation du cumène → celui qui nous intéresse ici
4 -tion des lourds (poly-isopropylbenzène)

Phénol

1ère étape : Oxydation à l'air du cumène
Le cumène restant est recyclé
O+ 2
Hydroperoxyde de cumyle : HPOC
OOH
2ème étape : Scission de l'HPOC
+
+ H + O + Sous-produits
OH
OOH Séparation des constituant
Phénol par distillation

La réaction de Kolbe-Schmidt : synthèse de l’acide salicylique

La synthèse de l’acide salicylique consiste à faire agir CO anhydre sur le phénolate de 2
sodium sec, à chaud et sous pression.

• La première synthèse fut mise au point par H. Kolbe (1818 – 1884) en 1859 : elle
consiste à faire agir le gaz carbonique sur le phénolate de sodium à sec et à chaud
(180°C). On admet alors l’addition de CO sur le phénolate avec formation de 2
salicylate de sodium, qui, en raison de la température, réagit sur une autre
molécule de phénolate en déplaçant le groupe phénol. Rdt : 50 %.

- +
OH O Na
++NaOH H O2
- - +O OH O Na
- -COO COO
+ CO2 + C H OH6 5
C H ONa6 5


6 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
• La synthèse de Kolbe fut améliorée par R. Schmidt (1830 – 1898). On fait agir
CO sec sous pression (4 – 7 atm.) sur le phénolate de sodium sec à température 2
ordinaire. On constate alors l’absorption de CO2 par lé phénolate. On chauffe
ensuite à 120-140°C sous pression de CO2. La totalité du phénol sodé est alors
transformée en salicylate de sodium (Rdt : 95-98 %). Après reprise de l’eau,
l’acide est précipité par H SO . Il est purifié par sublimation. 2 4

- +OH O Na
Carbonatation du phénolat
puis neutralisation à l'acide
++NaOH H O2
-O OH OH
-
COO COOH
+ CO2 +
H


La fixation d’anhydride carbonique se fait en ortho sur le dérivé sodé du phénol. Le dérivé
potassé favoriserait la fixation en para.

2. L’acide acétylsalicylique

a) Propriétés chimiques de l’acide salicylique COOH

OC CH3L’acide acétylsalicylique – alias acide acétoxy-2-benzoïque –
Ose présente sous la forme de paillettes ou fines aiguilles
incolores, brillantes, à saveur acide, très peu soluble dans l’eau

(1/300) et qui s’hydrolysent peu à peu en solution aqueuse. acide acétylsalicylique
T = 134 à 138°C, T = 141 à 144°C, fusion lente fusion instantanée
-1M = 180,04 g.mol , C H O9 8 4

-1Solubilité (g.L ) :
Alcool à 20°C Eau Ether éthylique
4,5 3,3 62

L’acide acétylsalicylique présente une réaction acide au tournesol ; il se dissout rapidement
dans les alcalis qui le saturent d’abord, puis le saponifient en fournissant un mélange d’acétate
-4et de salicylate alcalin (K = 3,3.10 – pK = 3,48). A A

Portez à ébullition pendant quelques minutes environ 0,5 g d’acide acétylsalicylique et
ajoutez 10 mL d’acide sulfurique dilué à 20% ; il se forme un précipité blanc d’acide
salicylique et une légère odeur d’acide acétique est perceptible. Filtrez. Au filtrat, ajoutez 3
mL d’alcool officinal et 3 mL d’acide sulfurique concentré. Chauffer : il se dégage une odeur
d’acétate d’éthyle.

Dissolvez quelques mg de précipité dans 10 mL d’eau et ajoutez une à deux gouttes de la
solution de chlorure ferrique : il se développe une coloration violette.


7 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
b) De l’acide salicylique à l’acide acétylsalicylique

On prépare l’acide acétylsalicylique entre l’acide salicylique et l’anhydride acétique. La
réaction est une estérification de la fonction phénol de l’acide salicylique par l’anhydride
acétique. On ajoute au mélange des deux réactifs une petite quantité d’acide sulfurique
concentré.

OCOOH COOH
CH OCH 3
3OH O
O+ + CH
3OCH HO3
O

Voir Annexe : TP – Synthèse de laboratoire.

c) Caractérisation analytique du composé

3+L’acide salicylique possède une fonction phénol. En présence d’ions Fe , il y a apparition
-d’une coloration violette due à la formation d’un ion complexe de type [Fe(OR) ]. La 4
coloration a pour origine un transfert de charges à l’intérieure de l’ion complexe, favorisé par
la nature aromatique de R. Le solvant utilisé ici est l’eau ; certains solvants comme le
chloroforme, le tétrachlorure de carbone ne permettent pas de mettre en évidence la coloration
violette. En revanche, d’autres solvants donneront des couleurs différentes (rouges dans
l’acétate d’éthyle) ; on peut dire dans un cas général que la coloration n’apparaît pas si le
groupement -R est aliphatique.
COOH

La caractérisation de la fonction phénol par cette méthode est connue depuis plus d’un siècle.
Elle est simple et rapide ; elle sera utilisée pour caractériser le produit formé au cours de sa
synthèse.

⇒ Un test caractéristique de la fonction phénol met en évidence la présence ou l’absence de
cette fonction dans le produit étudié.
Par acétylation de l’acide salicylique, la fonction phénol disparaît. L’aspirine doit
donc donner une réponse négative à ce test ;
Saponifions l’acide acétylsalicylique par de la soude, la fonction phénol se
3+reforme. Le test aux ions Fe doit être positif. On aura ainsi caractérisé le produit
obtenu ou tout au moins ces observations seront cohérentes avec la structure
attendue.

On peut également caractériser l’acide acétylsalicylique par sa fonction acide :

Voir Annexe : TP – Dosage direct de l’aspirine par la soude.

Une méthode plus performante de caractérisation consiste à utiliser les méthodes
spectrométriques d’analyse.


8 T.I.P.E. 1997 l’Aspirine
3. Les formes galéniques

On trouve au sein d’un comprimé ou d’un sachet d’aspirine non seulement le principe actif du
médicament, responsable des propriétés thérapeutiques (ici , l’acide acétylsalicylique).
Toutefois, l’acide acétylsalicylique n’étant pas administrable à l’état pur, les industriels
combinent ce principe actif au sein de ce qu’on appelle les excipients. Excipient vient de latin
excipere (recevoir). Les excipients sont des substances auxiliaires, neutres pour l’organisme,
ajoutée au principe actif pour assurer plusieurs fonctions : assurer la mise en forme et le
dosage du principe actif pour le rendre assimilable ; véhiculer le médicament jusqu’au site
d’absorption ; moduler la libération du principe actif dans l’organisme. ; améliorer le goût du
médicament administré par voie orale ; répondre aux besoins technique de fabrication. La
qualité exigée des excipients est leur inertie vis-à-vis du principe actif, du matériau de
conditionnement et de l’organisme. Les principaux excipients peuvent entrer dans la
composition des formes galéniques sont des diluants, tels que saccharose, lactose ; liants,
déliants ou agents de désagrégation, lubrifiants, tels que benzoate de sodium ; acides ou bases
participant au pouvoir tampon de la solution, tels que glycine, carbonate de sodium, citrate de
sodium (diacide) ; arômes ; édulcorants, tels que l’aspartame, saccharine …
Les indications indiquées sur les boîtes de médicament sont réglementées. On doit, entre
autres, indiquer la composition en principe actif (nature et quantité). La nature et la quantité
des excipients n’est pas précisée (à moins qu’ils aient une action particulière sur l’organisme).
Le sigle « q.s.p. » signifie : quantité suffisante pour une unité de médicament ({principe actif
+ excipient}).

Exemple : Solupsan 160 mg - carbasalate calcique (203,52 mg ≡ 160 mg d’aspirine)
- lactose anhydre : support ;
- benzoate anhydre : lubrifiant ;
- acide citrique anhydre : effervescence (à pH = 4,5) ;
- carbonate de lysine : effervescence (à pH = 4,5) ;
- citrate de magnésium anhydre : « déshydratation » ;
- Aspartame et vanilline : goût.


Historiquement, c’est à la toxicité pour l’estomac que les pharmacologues se sont d’abord
attaqués. Présentée à l’origine comme une présentation magistrale de poudre blanche (voir
photo), l’Aspirine fût dès 1904 conditionnée sous la forme de comprimés dans des tubes de
verre. Ces comprimés d’origine – dits « simples » - sont fabriqués par agglomération de
particules relativement importantes d’aspirine et d’excipient comme l’amidon ; or, ces
particules, insolubles dans l’eau, ont une action corrosive vis-à-vis de la muqueuse gastrique.
Cet inconvénient majeur contraint les fabricants à imaginer de nouvelles formes
pharmaceutiques pour réduire le plus possible le temps de contact entre les particules
d’aspirine et la muqueuse gastrique, voire modifier le lieu d’absorption du médicament en le
faisant absorber par la muqueuse intestinale.

Comprimé simple
L’excipient est ici l’amidon (10 à 20%). Il se gorge d’eau et fait se disperser les cristaux
d’aspirine. Inconvénient, tout se retrouve dans l’estomac # !

Aspirine pH 8
L’excipient est conçu pour libérer l’aspirine dans les zones intestinales (pH = 8). Le
cétophtalate de cellulose donne un composé dur qui supporte l’acidité de l’estomac et qui se
9

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