M1 Immunopathologie Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4

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M1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Avril 2009 (M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09) S. MARTY Syndromes lymphoprolifératifs Partie II Sophie MARTY AHU Laboratoire d'Immunologie M1R I h l i mmunopat o og e 10.04.2008 Plan I Généralités. II. Lymphomes B III L h T. ymp omes Lymphopoïèses B et T ?? ou ?? T mature T memoire CD3+?? T ? Pre pseudo-? Pro-T THYMUS Différenciation antigène-indépendante CD3- CD3+ CD3+ CSH PLC µ? ou? B i t µ ?L CD34+ IgM+ IgD- IgM+ IgD+ B mature PERIPHERIE B memoire CD4+ ou 8+ IgG,A,E CD19+ CD27+ Immature SP - T DPTN CD4-CD8- CD4+CD8+ CD4+ ou 8+ DN mma urePre-B MOELLE OSSEUSE Différenciation antigène- indépendante Pro-B CD19+, CD10+ CD34+ CD19+, CD20+, CD21+ CD10+ CD34- mIgM- cIgM+ CD19+, CD20+, CD21+ CD10+ CD34- mIgM+ plasmocyte , CD20+, CD21+ CD10- , CD38+, CD138+, Différenciation antigène-dépendante Organes lymphoïdes

  • apoptose de la cellule

  • cd3

  • zone sombre

  • m1 - immunopathologie - syndromes lymphoprolifératifs partie

  • lymphome diffus

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Publié le 01 avril 2009
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M1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
Plan
II. Généralités
Syndromes lymphoprolifératifs
Partie II
II. Lymphomes B
Sophie MARTY
AHU Laboratoire d’Immunologie
M1R Immunopathhologie
IIIIII.LhLymphomes TT
10.04.2008
sophie-marty@chu-montpellier.fr
Lymphopoïèses B et T
Organes lymphoïdes
TTTTTHYMUSTHYMUSTHYMUSTHYMUSHHHHYMUS
 ou ou ou ou 
DDDDiiiifffffffférenciation antigène-indépeeeendantndantndantndante
pseudo- 
  CD3+CD3+CD3+CD3+

CDCDCDCD3333-
TTTT T
CD3+CD3+CD3+CD3+
CD3+
mattttuuuurrrreeee
memoire
T
ProProProProProProProPro-T
Pre-
ImmImmImmImmature
DNTN CD4+ ou 8+
T DP
SP
PERIPHHHHERIE
CD4CD4CD4CD4-CD8- CD4+CD8+ PERIPPPPHHHH
CD4CD4CD4CD4++++ ou 8+
IgG,A,E
IgM++++ IgD+ IgD+ IgD+ IgD+
IgM+ IgD-
µµµµµµµµµµµµµµµµ
µ
CSH PLC
  ou  B
L
BBBB
mattttuuuurrrreeee memoire
CD34+
B
CD199999999++++++++, , , , CD27+,
itimmature
Pro-B
Pre----------------BBBBBBBBBBBBBBBB
CD20000++++,,,,
MOELLE CD19+,
CD19+, CD19+,,,,,,,,,,,,,,,,
CD20+, CD21111++++
CD10+ CD20+,,,,,,,,,,,,,,,,
OSSEUSE
CD21+
CD10000----
CD21+
CD34+ plplplplasmocyte
CD10+
CD10+ CD3CD3CD3CD38+,
Différenciation
CD34-
CD34-
CD1CD1CD1CD138+,
mIgM+
antigène-
mIggggggggggggggggMMMMMMMMMMMMMMMM----------------
Différenciation
cIggggggggggggggggMMMMMMMMMMMMMMMM++++++++++++++++
indépendante
antigène-dépendante
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
S. MARTYM1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
A. leucémies C. myélome
Lymphomes: définition
Moelle osssssseeeuse
Moelle osseuseuseuse
plasmocyte
B
proB ppprrréééBBB B mature
CS
immaimmaimmature NAIF
•• Proliférations malignesmalignes desdes tissus
lymphoïdes
B mééémoirmoirmoireee
– Tumeurs B ou T
B. lymphomesss
Follicccuuule le le
• Monoclonalité
lymphooooooïïïïïïdededededede
– → Mêmes déterminants antigéniques et
Switccchhh
moléculaires pour TOUTES les cellules
Mutations sooommmaaatttiiiqqquuueeesss
Ganglion (ou raaattteee)))
tumorales clonales
Différenciation B dans les ganglions
Devenir des  B matures
Ag
Muqueusseess
LC
Internalisation
processing
B prB préé-activé
MigrMigration
mIgDmIgD
mIgM
présentationn
IL-12
IDC
CMH II
ZoZonene par paracorticale
TCR
CD40CD40
CD40CD40L
+
CD77
+
CD38
T4
+
Cellule-B CD27
B blaste -
CD44
Mature n naaïïvvee
Centroblblasasttee
CG
Prolifération (IIL-4L-4,, I ILL-2)
Cordon médullairellaire
• Cellules B de la zone margginale de la rate Mutations soommaatiqutiques
-
CD77
T4
+
CD38
+
CD27
IgMIgM
Centrrocyocyttee -
• Cellules B1 (CD5+) des cavités séreuses (cavité CD44
faible afaible affinité
Sélectionn
PlasPlasmablaste
péritonéale, plèvre) Switch
FDC
GCDC
--
• Cellules B folliculaires CDCD2200
HiHigghh
CDCD3388
++ +
CDCD113388 CD20
HiHigghh -
CDCD2277 CD38
+
IgA,IgA, IgG, IgG, IgE CD27
-
B mémoire CD44
Plasmmoocycyte
ffoorrtte afe affinité
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
S. MARTYM1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
Régions fonctionnelles des follicules lymphoïdes
Plasmocyte
Sélection
IgM
Commutation is is isotyotyotypppiqiqique
Plan
Expansions clllooonnnalesalesales
Wa l d e n s t r ö m
Mutations sooomamamatititiquesquesques
II. Généralités
mm
Apoptose
B BB
B-blaste
émergent recirculrculantant
Cb
Cc
B B
T mémémomoiirree
DC MMO
II. Lymphomes B
T
DC
Zonene
CDF
SombLLrreeyymphomemphome folliculairree
ZoZone claire
Zone
IgD IIIIII. LLhymphomes TT
MaManteau marginale
IgM Lymphome
du manteaauu
LLCLLC
Zone
Folliculculee se secondacondaire
Plasmocyte
InInterfolliculaire
IgG/IgA
IgG/A/E
CD23
CD10
CD38
CD138
Maladie de Hodgkin (MDH)
•MDH •LMNH
– Cellules tumorales – Cellules tumorales+++
– Au sein dud’unn infiltratiltrat
• Infiltrat pléompléomorphe lymlymphocytiquephocytique etet
réactionnel
histiocytaire
– Cellules de Reed-Sternberg
– Important fond réactionnel
• Clinique
– 555,5%%d des cancers pédiédiatt rii ques
– ADP +++
– AEG, sueurs nocturnes
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
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S. MARTYM1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
LMNH
Lymphomes malins non hodgkiniens
Lymphome diffus à
Centrooblastblaste
grandes cellules
BB IgIgMM++ IgD+/-
•DDéféfi innitionition
CDCDCDCD5555- CD19+ CD23-
ZONE SOMMBRE
– hémopathies lymphoïdes
re
– infiltration ganglionnaire ou extra-gg de cellules lymphoïdes
Lymphome
PlPlasmoasmocycyte
ZONE CLAIRE
malignes monoclonales (B=70 % des cas)
IgMIgM non mnon muté folliculaulaire
IgM+/-/- IgIgD+/-
T
CentCentrocyte
CD5- CD19+CD19+ CD23-
• Fréquence: 10-15/100 000 habitants
BB
Lymphome de Burkitttt
Lymphome Lymphome
CDFCCDFCDFDF
• Classififi icatiion:
de la zonede la zone
Lymmpphhoome du manteaauu
B
Naïf
– en fonction de la localisation
mamarginalerginale
IgMIgM++ IgD+ IgD+/-
resting
MANTEAUNTEAU
– en fonction de l’état de maturation
(MALT,(MALT, CD5+CD5+ CD19+ CD19+ CD23-
– Type histologique selon morphologie cellulaire et architecture splénsplénique)ique)
Plasmocyte
B
Mémoire
mutations somatiiquesques
Lymphome diffus à grandes cellules
LMNH
• Lymphome diffus à grandes cellules B 33%
• Lymphome folliculaire 22%
PhyPhysiologique Pathologique
• Lymphome MALT nodal et extranodal 10%
CasCasCassssure double brin de l’ADN
BCBCL6L6
• Lymphome T périphérique 8%
BCL-6
• LLC-B et lymphome lymphocytique 7% + IgH
• Lymphome du manteau 6%
--
EEExxxpppresresression et/ou Activation de P5333
• Lymphome de Burkitt 2,5%
• Lymphome lymphoblastique T 1,7%
• Lymphomee llymymphoplasmocytaire 112,2%%
AAApoptose de la cellule
• Autres lymphomes 8,6%
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
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S. MARTYM1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
Lymphome diffus à grandes cellules
Lymphome de Burkitt
• Dérive des LB des centres germinatifs (petites cellules clivées, type
• Lymphome agressif
centrocyte)
– à grandes cellules B
– Dérive dedess LBLB dedes s centres germinatifinatifs s (centroblastes)oblastes)
• >> 50%50% des lymphomes dde l’l’enfant
• Fréquent = 25 à 35% des LMNH
• Adultes
• Maladie endémique en Afrique
– tous âges
– EBV+ 90%
– Immunodéprimés
– Tumeur de la face
• Atteintes
• Les formes occidentales
– Révélation ggre
– EBV+ 15%
• 75 % des cas
• Prolifération uniforme – Abdomen
– Atteintes eextragxtragaangnglionnaires primitives 40%
– PPtronostiic moins bon
• tube digestif
• aires lymphoïdes ORL • Lymphomes survenant chez les sujets immunodéprimés (SIDA…)
•o s
• peau
• Translocation t(8;14) (q24-q32)
• Cytogénétique
– expression de BCL6 
– c-myc juxtaposé à IGH
– mutation de P53
– t(14;18) ou t(8;14) ou t(3;14) dans 50% des cas
CMF de certains SLP B
Lymphome folliculaire
LLC-B LManteau LFolliculaire
CD19 +++
•D ériveve dedes s LB dedes cecentres gegerminatifs
CD5 ++ + -
– Centroblastes et centrocytes
CD10
--/+
– Expression de Bcl-2 (anti-apoptose)
CD20 +/- ++ +
• Localisation ganglionnaire multiple
CD22 Faible ++
• Atteintes CD23 +/- -/+ -/+
–MO
CD25 -/+ - -
–rate
FMC7
-/+
– foie
CD43 ++ +/- +/-
– sphère ORL
CD79b Faible ++/+
• Tumeurs de faible malignité
κ- 
Faible
• Fréquentes : 1/3 des LMNH
Chaîne H M, DM, D M, DM, G M, DM, G
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
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Lymphoppllaassmmoocyte
Ganglioon
(cellules B B mémémmoire)
Waldennststrröömm
Plasmoccyytes à courte
durée dee vvie
IgM
Centre gerrmminatifinatif
IgIgGG,, A,A, E, D
Hyypeperrmmutation
IgG,A,E,D
LyLymphoblmphoblastes
MGUS et MMO sommaattiiquque
Plasmablasttee
Sttimimululaattiioon Agn Ag
CeCelllluullee B naïve
Plasmocyytte à longue
CCeellullulle Pre-Be Pre-B
duréréee de de vvie
(L(LAALL))
(Myyéélolome)me)
Moelle osseussee
D’après Multiple Myeloma: Increasing Evidence for a Multistep Transformation Process
Michael Hallek, and coll. Blood, Jan 1998; 91: 3 - 21.
Explorations des protéines
Rappels sur les Protéines plasmatiques
• Séparation par Electrophorèse
Normales = 60-80 g/l
• Détection et identification de protéines anormales
– Immunoélectrophorèse
– Immunofixation
• Dosages spécifiques de certaines protéines
– Réactions immunologiques : reconnaissance sélective d’un antigène par son anticorps
– Méthodes de précipitation directe en solution
• Turbidimétrie: mesure de l’intensité de la lumière transmise après passage dans un milieu
trouble
• Néphélémétrie: mesure de la diffusion de la lumière sur des particules en milieu trouble
LLumiumièr èèrreeee dddiffuséediffuséeiffuséeiffusée
LLuummiièrère transme transmise
D’après S. Moutereau
Hôpital Henri Mondor 94010 Créteil
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
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IgG+++
Electrophorèse des protéines
IgA
IgA
Albumine
sériques
IgM
Migration desdes protéines

– Selon charges dans champ électrique
α2 α1
β
– pH (tampon) = 8,6 / migration vers anode
-
+
– Sur acétate de cellulose ou capillaire
• Fixation et coloration
CRP
• Transparisation et lecture densitométrique Fibrinogèn
α1 glycoprotéine
e
Orosomucoïde
Transferrin
Haptoglobine
C3
α1 antitrypsine
e
Céruléoplasmine
Α2-macroglobuline
Interprétation Causes d’erreurs
PROTEINOGRAMME
2/1 ECH:1
PROTIDES TOTAUX : 61.0 G/L
A/G: 1.33
NOM NORMES
% G/L %
G/L
ALBUMINE 57.1 34.9 52-65
34-42
ALPHA 1 3.6 2.2 2-4.5
1-3
ALPHA 2 14;6 8.9 10-15
6-9
BETA 12.5 7.6 6-13
4-9
GAMA 12.2 7.4 10-19
6-13
SERUM NORMAL
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
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Immunofixation
Immunofixation
ELP G A M K L
G=1G = 10 0,8
• Electrophorèse
A = 1.8
M = 0.6
• Incubation de chaque piste avec immun
ELP G A M K L
sérum monospécifique des chaînes lourdes
G = 2.9
et légères A = 20.9
Sang M = 0.17
• Préci
pppitation des fractions correspondantes
ELP Tri l l
ELP G A M K L
• Coloration des protéines
G = 77.1
A = 0,24
urines
M < 0,1
Electrophorèse capillaire
Gammapathies monoclonales
•• AnomAnomalie de Σθ desdes
Anti-IgG
Albumine
Ig
Anti-IgA
• Pic homogène
– β- 
Anti-IgM
Immunosoustraction
2

– Voire enen α2
1

Anti-Kappa
Anti-Lambda
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Risque évolutif des gammapathies
MGUS
monoclonales
• Découverte fortuitefortuite
– > 50% des sujets de plus de 70 ans
• Absence de protéinurie de Bence Jones
• Taux normal des autres Ig sériques
•Plasmocyytes médullaires normaux
• Taux sériques de l’Ig monoclonale
– IgG <20 g/l
– IgA <10 g/l
Years
D’après Mayo clinic (R Kyle)
Incidence (amylose, lymphopathies, myélome)
è Δid’ thi l l
Myélome multiple des Os (MMO)
Ig monoclonales et SLP
•• CelluleCellule tumorale == plasmplasmoocycytete
LLCLLC
Waldenström
LMNH
– Localisation médullaire
ive
Amylose I
– Production d’Ig par les plasmocytes tumoraux
• Quantité plus faible qu’un plasmocyte normal (blocage dans la
différenciation)
MMO
MGUS
– Cellules productrices d’IgG +++, IgA, IgD
• → origine post-ganglionnaire
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
S. MARTY
Wit
h
dis
e
a
s
e, %M1 - Immunopathologie - Syndromes lymphoprolifératifs partie II Année Universitaire 2008 - 2009
Rôle central de L’Il6
• Différenciation plasmocytaire in vitro
Clinique du MMO
• Croissance des cellules myélomateuses ex vivo
– Inhibition par anti-Il6
• Terrain
• Sypynthèse et expression de Il6-R pypar les cellules myélomateuses
– Sujet âgé
Plasmocytes tumoraux – 10-15% des hémopathies malignes
– Maladie incurable
Cellules stromales
Sécrétion de cytokines
Il-6 MIP1  RANK ligand …
• Signes cliniques liés à la prolifération plasmocytaire
– Si(ignes osseux (ddoulleurs, fractures…)
– Localisations extra-osseuses fréquentes (SMG, HMG…)
Ostéoclastes
Hyperrésorption osseuse
Lésions ostéolytiques Hypercalcémie
Electrophorèse des protéines sériques
Signes radiologiques du MMO
et Immunofixation
Electrophorèse ddes protéines protéines sériques • Protidémie  100-120 g/l
AlbAlbAlbumine
• Ig monoclonale dans
80% des cas de MMO
222

– IgG: 52%
1

– IggA: 21%
Immunofixaationtion
–IgD: 2%
ELP G A M KKK L L L
– IgE <0.01%
IgG à chaîne légère 
(M.e.l. LIPCOM DG – 16/04/09)
Avril 2009
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
S. MARTY