Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets pharmacologiques pharmacodynamie

Romain

Description

Niveau: Supérieur
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Effets utiles, toxiques et latéraux. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE. EFFETS UTILES, TOXIQUES ET LATÉRAUX Objectifs Plan de cours I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES ..........................................................................2 1) Les médicaments de substitution .............................................................................................. 2 2) Médicaments chimiothérapiques ............................................................................................... 3 3) Médicaments pharmacodynamiques ......................................................................................... 3 4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références médicales opposables(RMO). ......................................................................................................... 4 II. EFFETS TOXIQUES ............................................................................................................5 1) La toxicité «aiguë» :..................................................................................................................... 5 2) La toxicité «chronique» :............................................................................................................. 5 3) La toxicité retardée(delayed) ...................................................................................................... 6 III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX (side effects).....................................................................................................................................6

• traitement


• correspondant au traitement de sujets sains


• années de traitement


• dose


• enseignants pharmacologie


• cellules saines du malade


• thérapeutique générale


• module de base


• surdosage aigu

Sujets

• Traitement

Informations

• Publié par: profil-nechor-2012
• Publié le: 01 mars 2005
• Nombre de lectures: 25
• Langue: Français

Extrait

Module de Base 4

Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.

Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie).

Effets utiles, toxiques et latéraux.

1

Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes

Mars 2005

ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE.

EFFETS UTILES, TOXIQUES ET LATÉRAUX

Objectifs

Plan de cours

I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES ..........................................................................2

1) Les médicaments de substitution.............................................................................................. 2

2) Médicaments chimiothérapiques ............................................................................................... 3

3) Médicaments pharmacodynamiques......................................................................................... 3

4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références

médicales opposables(RMO). ......................................................................................................... 4

II. EFFETS TOXIQUES............................................................................................................5

1) La toxicité «aiguë» :..................................................................................................................... 5

2) La toxicité «chronique» :............................................................................................................. 5

3) La toxicité retardée(

delayed

) ...................................................................................................... 6

III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX (

side

effects

).....................................................................................................................................6

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Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale.

Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie).

Effets utiles, toxiques et latéraux.

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On attend d'une substance médicamenteuse un effet bénéfique, mais celui-ci peut être accompagné

d'effets non désirés. La pharmacologie doit prendre en considération 3 grandes catégories d'effets :

- effets utiles,

exploitables en thérapeutique ;

- effets toxiques,

nocifs à dose excessive ;

- effets latéraux

(secondaires, indésirables) à dose thérapeutique.

Les effets utiles et toxiques dépendent de la dose(sont «

dose-dépendants

») ; les effets

indésirables ne le sont pas toujours (notamment allergie et tératogénicité).

I. EFFETS UTILES OU THÉRAPEUTIQUES

Ce sont ceux que l'on cherche à obtenir en prescrivant un médicament, et qui sont à la base des

classifications dans les ouvrages de pharmacologie spéciale et de thérapeutique.

Il est commode de répartir les médicaments selon leur finalité générale en

3 grandes classes

:

M

.

DE SUBSTITUTION

,

M

.

PHARMACODYNAMIQUES

,

M

.

CHIMIOTHERAPIQUES

,

et il est indispensable de distinguer si leurs effets sont :

CURATIFS

(entraînant la guérison définitive par suppression de la cause) ;

SYMPTOMATIQUES

(réduisant les manifestations mais non la cause de l'affection traitée)

SUBSTITUTIFS

*

(prescrits pour compenser une carence)

(*

palliatif

est désormais utilisé pour symptomatique et de dernier recours).

1) Les médicaments de substitution

sont des substances naturelles indispensables(ou des copies chimiques), administrées pour

pallier* une carence temporaire ou définitive :

-

hormones(obtenues par extraction ou plus récemment par génie génétique);

-

composants du plasma sanguin(exemple :

SERUMS

, gamma-globulines, facteurs de la

coagulation), succédanés de plasma pour remplissage vasculaire;

-

vitamines, sels minéraux, nutriments pour l'alimentation parentérale.

On peut guérir une carence vitaminique ou nutritionnelle; dans les autres cas, l’effet reste

substitutif.

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2) Médicaments chimiothérapiques

On s'accorde à réserver ce qualificatif aux médicaments qui exercent une

TOXICITE SELECTIVE

contre des formes de vie autres que les cellules saines du malade :

a)

contre des organismes pathogènes :

- antiparasitaires :(exemple :antihelminthiques, antipaludiques).

- antifongiques

- antibactériens :(antibiotiques, sulfamides, sulfones, antituberculeux)

- antiviraux

La sélectivité toxique est souvent très bonne, en particulier quand le mécanisme d'action implique

des voies métaboliques propres aux organismes pathogènes :par exemple les antibiotiques

bêtalactamines(famille de la pénicilline) inhibent une enzyme impliquée dans la biosynthèse de la

paroi bactérienne, et donc absente de la physiologie humaine.

b)

contre les cellules cancéreuses :

Les médicaments

CYTOTOXIQUES

(anticancéreux, antinéoplasiques) agissent comme des

inhibiteurs de la mitose :

-

antimétabolites nucléiques(antifoliques, exemple :méthotrexate ; analogues des bases

puriques et pyrimidiques, exemples :mercaptopurine, fluoro-uracile);

-

agents alkylants(ou alcoylants, exemple :chlorambucil) et

-

agents intercalants de l'ADN (exemple :anthracyclines);

-

alcaloïdes «poisons du fuseau» : vincristine de la pervenche; taxoïdes de l'if.

La sélectivité toxique des cytotoxiques(imparfaite et question de dose) est liée pour l'essentiel à

l'intense activité mitotique des cellules cancéreuses, qui fait de celles-ci une cible statistiquement

préférentielle. Cependant, les tissus normaux à renouvellement cellulaire rapide sont eux aussi

fréquemment lésés pour la même raison :épithéliums, phanères, moelle osseuse, gonades

(azoospermie).

Les chimiothérapies sont potentiellement curatives, en particulier dans le domaine antibiotique,

même si le «dernier mot» revient aux défenses immunitaires naturelles.

Certains médicaments récemment apparus(interleukine-2, interféron-alpha) agissent comme

MODIFICATEURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE

du patient et se rapprochent donc de la classe suivante

des médicaments pharmacodynamiques.

3) Médicaments pharmacodynamiques

Ils modifient sélectivement une

fonction physiologique

du patient lui-même :

-

soit perturbée :

Exemple :les cardiotoniques «renforcent» le coeur, les antiépileptiques suppriment les crises;

-

soit normale chez un malade :

Exemple :les diurétiques augmentent la diurèse, les analgésiques atténuent la sensibilité douloureuse;

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-

soit même chez un individu sain :médicaments «de confort»(par exemple

contraception, traitements cosmétiques :calvitie etc..).

Le plus souvent leurs effets sont

symptomatiques

:Le bénéfice attendu n'est pas la guérison

comme avec les chimiothérapies mais la réduction du risque vital ou l'atténuation de l'inconfort en

relation avec une pathologie :

Exemples :traitement d'une allergie aiguë, de la douleur, d’un prurit, de l’inflammation rhumatismale,

de la fièvre, des épilepsies, de l'anxiété, de la dépression mentale.

Dans le cas de menace d’une fonction vitale(

RISQUE VITAL

)

, un traitement symptomatique d'urgence

peut être immédiatement salvateur, et par conséquent impératif :

Exemples :diurétique I.V. dans l’oedème aigu du poumon, traitement anticoagulant des

thrombophlébites, adrénaline dans le choc anaphylactique.

Hors urgence, le bénéfice peut se trouver selon la terminologie de l'OMS dans la

PREVENTION

SECONDAIRE

de complications(exemple :traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de la

dépression mentale), ou dans la

PREVENTION TERTIAIRE

des récidives invalidantes(exemple :traitement

anti-agrégant après infarctus myocardique), la

PREVENTION PRIMAIRE

correspondant au traitement de

sujets sains pour empêcher la survenue d'une pathologie(vaccins, apports vitaminiques de précaution,

ou comme exemple limite, traitement préventif du mal des transports).

Le bénéfice peut enfin se trouver dans une augmentation de l'

ESPERANCE DE VIE

(exemple :le

traitement - pas seulement médicamenteux - de la maladie de Parkinson) ou même une amélioration

de la qualité ou du confort de vie(exemple :traitement "palliatif" de la douleur dans les stades

terminaux des cancers, traitement de l’anxiété pathologique).

4) Démonstration d'efficacité et consensus, indications et non-indications, références

médicales opposables(RMO).

Devant l'inflation médicamenteuse, les autorités sanitaires exigent qu'un traitement ait fait

la

preuve statistique de son utilité

dans au moins un essai clinique pour qu'il soit reconnu et

recommandé. Les énoncés d’indications des monographies officielles (RCP) distinguent

trois niveaux

de démonstration

du bénéfice thérapeutique :

-

«

INDIQUE

DANS

» ou

pas de mention

:utilité prouvée dans au moins un essai clinique

comparatif;

-

«

PROPOSE DANS

» :pas de preuve clinique indubitable, mais des arguments expérimentaux ou

observationnels;

-

«

UTILISE COMME

» :prescription consacrée par l'usage.

La nécessité de prescrire un médicament curatif ou substitutif peut rarement être mise en question.

La prescription d'un traitement symptomatique suppose que le médecin évalue au mieux le

RAPPORT

BENEFICE

/

RISQUE

pour le patient, grâce à sa compétence thérapeutique et à une connaissance

actualisée des informations disponibles sur les médicaments qu'il prescrit.

Il peut arriver que l'

opportunité de la prescription

d'un médicament symptomatique réclamé par

le patient soit douteuse ou pas encore clairement démontrée par un essai clinique. Dans la mesure du

possible, la démonstration ne peut pas se limiter à l'efficacité sur un symptôme, elle doit montrer un

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effet favorable sur l'évolution ultérieure de l'affection traitée : on doit juger sur un

CRITERE

pertinent

dit

CLINIQUE

, par opposition au critère

INTERMEDIAIRE

(immédiat) qu'est l'abolition du symptôme.

Un

CRITERE

DE SUBSTITUTION

est un critère intermédiaire dont on a démontré la corrélation et la

valeur prédictive vis-à-vis du critère pertinent, et qui peut donc en tenir lieu dans certaines applications

au moins(exemple :la réduction de l'hypertension artérielle essentielle diminue le risque d'accident

vasculaire).

Par exemple on a établi par de grands essais de phase 4(voir 2.3) l'intérêt de traiter l'hypertension

artérielle essentielle(HTA) et plus récemment l'hypercholestérolémie, critères de substitution du risque

d'accident vasculaire.

Une démonstration pertinente peut être très difficile à donner :

Exemple :démontrer les effets préventifs favorables revendiqués pour les vasodilatateurs et les

«oxygénateurs» sur l'évolution de la sénescence cérébrale. A défaut de démonstration formelle, les

CONFERENCES DE CONSENSUS

établissent des synthèses des expériences d'experts reconnus.

Sur la synthèse des preuves pertinentes et des consensus sont établies désormais les

REFERENCES MEDICALES OPPOSABLES

qui codifient notamment les

non-indications

(«Il n’y a pas lieu

de traiter ou de prescrire ...»), ainsi nommées parce qu'elles peuvent être opposées au prescripteur

en cas d'accident ou de litige professionnel.

II. EFFETS TOXIQUES

Quand il s'agit de médicaments, on doit réserver ce terme aux effets

nocifs dose-dépendants

qui

accompagnent à peu près inévitablement l'activité thérapeutique mais qui se manifestent

seulement

en surdosage

aigu ou prolongé(«

c'est la dose qui fait le poison

»), ce qui les distingue des effets

indésirables, définis en principe aux doses thérapeutiques. On parle de

SURDOSAGE

ABSOLU

s'il

implique des doses abusivement élevées, et

RELATIF

pour une réactivité anormalement grande du

patient à des doses correctes. Les effets toxiques sont systématiquement recherchés et quantifiés

expérimentalement(c’est à dire sur l'animal) pendant la phase toxicologique de l'étude pré-clinique des

médicaments, avec une difficulté et une efficience différentes selon qu'il s'agit de toxicité aiguë ou

chronique.

1) La toxicité «aiguë» :

Ou à court terme, se manifeste immédiatement après ou dans les heures qui suivent la prise du

médicament. La caractéristique d'être

DOSE

-

DEPENDANTS

(leur intensité croît avec la dose) différencie

notamment les effets toxiques des réactions allergiques ou immunitaires pour lesquelles il est

impossible d'établir une telle relation, et même il est très difficile de déterminer une «dose-seuil». La

toxicité aiguë des médicaments est souvent connue, prévisible et extrapolable de l'animal

d'expérience à l'homme.

2) La toxicité «chronique» :

Ou à

DOSE REITEREE

, se manifeste plus tardivement, après des semaines, mois ou années de

traitement. Elle est plus difficile à établir par l'expérimentation et peut rester mal connue longtemps

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après la mise sur le marché. Le risque est ici mesuré par la quantité totale absorbée par le

patient(exposition, dose cumulée,

risque cumulatif

), plutôt que par la dose journalière.

Exemples courants :les néphropathies par abus prolongé d'analgésiques, qu'on n'a identifiées

qu'après des enquêtes extensives ; les dépôts cornéens après traitement de longue durée par

certains neuroleptiques ou antipaludiques de synthèse.

3) La toxicité retardée(

delayed

)

est une autre forme difficile à mettre en évidence parce qu'elle peut se manifester longtemps après

une exposition même brève.

Un exemple très illustratif de cette situation est celui des agénésies utérines observées seulement

à leur puberté, chez les filles de femmes autrefois traitées par un ancien estrogène de synthèse

(diéthylstilbestrol ou DES).

III. EFFETS INDÉSIRABLES SECONDAIRES, LATÉRAUX ou COLLATÉRAUX

(

side effects

)

Ce sont des effets indésirables autres que l'exagération toxique de l'effet utile attendu, qui se

manifestent aux doses thérapeutiques usuelles, et qui traduisent de ce fait une imparfaite spécificité

d'action du médicament.

Un effet latéral régulièrement observé peut trouver utilisation en thérapeutique :par exemple on sait

depuis longtemps que l'aspirine fait saigner, mais le mécanisme anti-agrégant plaquettaire est

maintenant utilisé contre la thrombose après démonstration en essai clinique.

Les effets latéraux qui nous intéressent ici sont les

effets indésirables

(ou

adverse

, c'est encore

de l'anglais). Ils constituent le risque accepté de tout traitement médicamenteux, et le «dénominateur»

du

RAPPORT BENEFICE

/

RISQUE

(encore rarement quantifié) par lequel on tente de définir l'utilité d'un

médicament par rapport à ses concurrents. Les deux caractéristiques d'un effet indésirable

médicamenteux(

EIM

) qu'il est important de prendre en compte sont sa

FREQUENCE

(incidence rapportée

à la consommation) et sa

GRAVITE

. Elles se montrent souvent opposées en pratique :les

EIM

graves

sont rares, puisqu'un médicament responsable d'un

EIM

à la fois grave et fréquent est généralement

abandonné, sauf à être vraiment irremplaçable.

Les

EIM

les plus graves, rares et imprévisibles sont des effets de mécanisme auto-immun

(hépatites, épidermolyses, cytopénies sanguines :

«foie / peau / sang»

) et les

EFFETS TERATOGENES

(3.2.3.). Comme les effets toxiques à long terme ou retardés, ils sont généralement mal connus au

moment de la commercialisation du médicament. Ce n'est qu'après avoir observé un grand nombre de

prescriptions que l'on pourra établir une relation de cause à effet entre le médicament et un

EIM

, et

quantifier sa dangerosité, d'autant plus tôt que les observations auront été mieux exploitées.

D'où l'indispensable nécessité(imposée par la loi) de la surveillance permanente des effets

indésirables par la collectivité médicale, et de la notification de toute observation aux organismes de

santé par le canal en France des centres régionaux de Pharmacovigilance(chapitre 3.4.).

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Effets utiles, toxiques et latéraux.

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