UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I

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Niveau: Supérieur
UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I THESE Présentée pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Louis Pasteur de Strasbourg Spécialité : Neurosciences par Julie KOENIG Implication des récepteurs 5-HT1A du septum médian dans la mémoire spatiale chez le Rat Soutenue le 30 novembre 2007 devant la Commission d'Examen suivante : Lilianne Manning Rapporteur interne Pascale Gisquet-Verrier Rapporteur externe François Dauphin Rapporteur externe Jean Christophe Cassel Directeur de Thèse

  • ambiance de respect, de tolérance, d'entraide et de sourires

  • immense merci au gynécée

  • merci

  • profond respect

  • esprit de respect mutuel et de stimulation intellectuelle

  • sourire

  • innombrables échanges de mails


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Publié le 01 novembre 2007
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Langue Français
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UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG I


THESE

Présentée pour obtenir le grade de
Docteur de l’Université Louis Pasteur de Strasbourg
Spécialité : Neurosciences


par
Julie KOENIG




Implication des récepteurs 5-HT du septum médian 1A
dans la mémoire spatiale chez le Rat










Soutenue le 30 novembre 2007 devant la Commission d’Examen suivante :

Lilianne Manning Rapporteur interne
Pascale Gisquet-Verrier Rapporteur externe
François Dauphin Rapporteur externe
Jean Christophe Cassel Directeur de Thèse

Merci.

Je remercie d’abord le Professeur Bruno Will de m’avoir accueillie à mes débuts au LN2C.
L’aventure commença ici pour se poursuivre au sein du LINC, et elle fut riche en émotions et
découvertes aussi bien scientifiques qu’humaines.

Un grand merci à Lilianne Manning, Pascale Gisquet-Verrier et François Dauphin pour me faire
l’honneur d’étudier et de juger ce travail. Je vous adresse ici mes remerciements les plus
sincères et je vous prie de vouloir accepter le témoignage de mon profond respect.

Merci à Christian Kelche pour m’avoir donné la chance de m’exprimer et de m’épanouir dans son
équipe à mes débuts au LN2C. Je n’oublierai pas son empathie et ses encouragements.

Un grand merci à Jean-Christophe Cassel, mon directeur de thèse. Il m’a fait confiance et il a su
me guider avec une grande rigueur scientifique, mais aussi avec un humour, presque aussi
cynique que le mien, qui m’a rendu la tâche bien agréable. Il a aussi beaucoup contribué à
éveiller, voire réveiller parfois, l’étincelle passionnelle pour la tâche, chose fondamentale pour
moi. Ce fut un grand plaisir de travailler à tes côtés dans un esprit de respect mutuel et de
stimulation intellectuelle perpétuelle !

Merci à Brigitte Cosquer pour son aide technique si précieuse, pour sa gentillesse aussi, sa bonne
humeur et sa disponibilité, qui m’ont été d’un très grand recours tout au long de ce travail.

Merci à Céline Riegert avec qui j’ai cheminé tout au long de ma thèse. Ton amitié, ta bonne
humeur, ton soutien, ta compréhension, tes conseils scientifiques et non scientifiques m’ont
beaucoup aidée dans la vie scientifique comme dans l’autre.

Merci à Anelise Lazaris pour son savoir-faire scientifique qui m’a été d’un grand recours lors des
innombrables instillations intra-cérébrales que j’ai faites de faire au cours de ce travail de thèse.

Merci à Alexandra Barbelivien et Monique Majchrzak qui m’ont initiée aux joies de
l’enseignement, choix que je n’ai jamais regretté. Vos conseils et votre disponibilité m’ont
beaucoup aidée dans ce parcours, merci.

Merci à Anne Pereira pour ses précieux conseils au cours de la relecture de ce travail.

Merci à tous mes collègues de laboratoire, chercheurs, techniciens, étudiants. Je ne pourrai pas
oublier votre bonne humeur, vos conseils avisés, votre soutien. Merci à Alexandre Seillier, David
Luck, Anne Botzung, Sami Benhamida, Hayat Harati, Céline Clément, Hélène Jeltsch, Alexandra
Bour, Chantal Mathis, Christophe Muller, Joelle Lopez, Olivier Bildstein, Karine Herbeaux,
Rodrigue Galani, Elise Vogel, Pierre Henri Moreau, Philippe Oberlin.

Merci aussi aux étudiants qui m’ont aidée dans certaines expériences de cette thèse : Emeline
Umbrecht-Jenck, Sophie Steiner, Michael Henrique et Marco Carvalho.

Ce fut un plaisir de travailler dans cette ambiance de respect, de tolérance, d’entraide et de
sourires. Je n’oublierai pas la chance que j’ai eu de vous rencontrer et de travailler à vos côtés.








Place maintenant à mon univers hors labo, aussi stimulant et indispensable que ma chère
Science :

Un grand merci à mes parents. Votre soutien a été fondamental et réconfortant. Nos chemins
ont su se recroiser et j’en suis très heureuse et soulagée. Vous m’avez toujours fait confiance et
vous avez toujours été là pour moi. Merci pour tout.

Merci à mes deux frères, Bertrand et Jérôme. Il y a des liens qui sont au-delà de tout et je suis
très heureuse de vous avoir tous les deux à mes côtés. Bertrand, sache que l’admiration est
réciproque et que tu as su être fidèle au dilettantisme et au caractère entier propre à notre
famille, et j’en suis très fière. Quant à toi Jérôme, même à 10000 kilomètres, je n’oublie pas à
quel point tu as contribué à exprimer mes premières passions, musicales, qui en ont engendré
tellement d’autres ! merci !

Un grand merci à ma sœur d’amitié, Carole. Je revois notre photo de toi et moi nous tenant par
la main à 3 et 5 ans. Plus de 20 ans après, la même photo pourrait encore être prise, avec
plaisir. Tu m’as accompagnée et soutenue tout au long de ce travail comme tu l’as toujours fait.

Un immense merci au Gynécée, ma deuxième famille. Sueli, ma deuxième maman : tes
attentions, ton soutien, nos discussions nocturnes, ta bonne humeur, ont grandement contribué
à l’achèvement de ce travail. Tu finiras par trouver ta voie, et tu nous impressionneras encore
plus que ce tu fais déjà aujourd’hui. Ma Mujde pour ton aide si précieuse sur la fin de ce labeur,
pour ta compréhension, ta sincérité et ta présence si apaisante. Il y a tellement de talents chez
toi, il ne faut plus avoir peur de les exprimer, le monde n’a qu’à bien se tenir. Myriam pour
m’avoir supportée au quotidien, et toujours avec le sourire, dans notre gynécée inondé sous les
publications scientifiques! Viviane pour son génie (merci les vivianades), sa gentillesse et pour la
météor bien sûr ! Sans vous, le ‘ensemble, seul’ aurait été invivable. Vous avez suscité mon
admiration et vous avez contribué à ce que je donne tout ce que j’ai pour être, et me sentir, à la
hauteur, dans la vie scientifique, comme dans l’autre.

Merci à Anne croco, parce si il y a quelqu’un qui a totalement cru en moi, c’est bien toi. Tu as
toujours contribué à me redonner confiance et tu m’as guidée avec classe et lucidité dans les
affres et les vicissitudes du ‘ensemble, seul’ : c’est quelque chose qui a beaucoup compté pour
moi.

Merci à Adrien croco, parce qu’au-delà de l’humour salvateur de nos innombrables échanges de
mails, ça m’a fait beaucoup de bien d’avoir un ami de l’autre bord (je rigole). Je n’ai aucun doute
sur la couverture du NME par contre !

Merci à Aziza pour son énergie débordante et communicative et pour son soutien sans faille. Je
te souhaite de trouver l’équilibre que tu mérites.

Merci à Gael. Il y a des choses que toi seul peux comprendre. Merci pour tout.

Merci à tous ceux qui m’ont encouragée et qui ont cru en moi : Amélie et Vincent, Loïc,
Anastasia, Claire, Nicolas, Monique et Denis, Cédric et Hera, Marc, François, Samyboy et la clique
des Toxic Kiss, Sam, Cost, Carole et Paul Benoît, Sham, Ben, Nico croco, Antoine, Anne la
noirette, la famille Meyer (Anne, merci pour ton soutien, Eric, Jonathan et Manon), mes
collègues de Logo Christ, Eric et les skateurs, Olivier, Yann.

Enfin, un grand merci au postmodernisme, à Paul Banks et Thom Yorke, qui ont contribué à me
sortir de la salle d’attente et à m’accepter telle que je suis.














‘Le fait est, on dirait, que tout ce qu’on peut espérer, c’est d’être un peu moins, à la fin,
celui qu’on était au commencement.’

Samuel Beckett






Sommaire


Introduction……………………………………………………….…….1


Contexte scientifique…………………………………………...…….7

Chapitre 1 : Le septum médian et la sérotonine………………………………..……7
1. Anatomie et Neurochimie du septum médian………...……..7
A. Localisation du septum médian dans le cerveau de l’Homme et du Rat…………………7
B. Neurotransmetteurs et neuropeptides du septum médian………………………………….10
a) Les neurones cholinergiques……………………………..…………………….…………………10
b) Les neurones GABAergiques………………………………………………………………………13
c) Les neurones glutamatergiques………………………………….14
d) Les neurones peptid…………………………………………..15
C. Connexions du septum médian………………………………………………………………...…….16
a) Anatomie de la formation hippocampique……………………………………………………16
b) Le système septo-hippocampique……………………………….20
i) Connexions avec l’hippocampe…………………………………………………….21
ii) Connexions avec le cortex entorhinal……………………………23
c) Connexions avec le néocortex……………………………………………………………..…….24
d) avec le diencéphale…………………24
e) Connexions avec le tronc cérébral………………………………………………………………25
f) Connections avec la moelle épinière……………………………26
g) Connections avec le septum latéral…………………………………………………………….26
2. Système sérotoninergique et septum médian…………………………………..28
A. Synthèse, libération et dégradation de la sérotonine……………………………………….…28
B. Les noyaux sérotoninergiques centraux……………………………………………………………28
C. Innervation sérotoninergique du septum médian…………………………..………………….31
D. Les récepteurs sérotoninergiques…………………………………………………………..………..33
a) Définition des sous types de récepteurs sérotoninergiques…………………………...33
b) Localisation des récepteurs sérotoninergiques dans le septum médian…………..34

i) Les récepteurs 5-HT ....................................................................34 1A
ii) Les autres récepteurs sérotoninergiques……………………………….….…..37
E. Modulation sérotoninergique du septum médian………………………………………….……38
a) Effets de la sérotonine sur les réponses électrophysiologiques
des neurones du septum médian…………………………………………………………..….38
b) Régulation sérotoninergique de l’activité rythmique thêta
du système septo-hippocampique……………………………………………………………..39

Chapitre 2 : Le septum médian : rôle dans la mémoire spatiale…….….44
1. La mémoire spatiale chez le Rat………………………………………………….….44
A. La mémoire spatiale chez le Rat : définitions……………………………………………….……44
a) Nature des informations spatiales……………………..…………………….…..45
b) Traitements des informations spatiales………………………………………………………..47
B. Les tests évaluant la mémoire spatiale chez le Rat………………..………………………….48
a) Le test de la piscine de Morris…………………………………………..………………………..48
b) Le labyrinthe radial………………………..…………………….…….52
2. Rôle de l’hippocampe dans la mémoire spatiale………………………….…….53
A. Traitement des informations spatiales par l’hippocampe…………………………….………53
B. L’encodage, la consolidation et le rappel des informations spatiales………………...…56
3. Systèmes de neurotransmission et mémoire spatiale…………………...……62
A. Système cholinergique septo-hippocampique et mémoire spatiale……………….…..…62
B. sérotoninergique et mémoire spatiale………………………………………….…..…71
C. Interactions entre les systèmes sérotoninergique
et cholinergique septo-hippocampique…………………………………………………………....80
4. Caractérisation du rôle du septum médian dans la mémoire spatiale….....82
A. Rythme thêta et mémoire spatiale……………………………………………………………….….82
B. Inactivation sélective du septum médian et mémoire spatiale…………………………….83
C. Récepteurs 5-HT du septum médian et fonctions cognitives…………………..…….….88 1A






Contribution expérimentale………………………………..……….90

Méthodologie générale………………………………………………….………...92
1. Sujets d’expérience………………………………………………………………..…..92
A. Souche utilisée…………………………………………………………………………………………..….92
B. Sexe…………………………………………..……………………………………………………………..…92
C. Âge des animaux……………………………………………………………93
D. Conditions d’élevage……………………………………………………………………………………...93
2. Intervention chirurgicale…………………………………………………………….93
3. Composés pharmacologiques………………….……96
4. Techniques histologiques et immunocytochimiques………………………....98
A. Sacrifice et prélèvement des cerveaux……………………………………………………………….98
B. Coloration au violet de Crésyl……………………………………………98
C. Révélation de l’acétylcholinestérase (AChE)………………………………….…….99
D. Marquage immunocytochimique de la ChAT
et Parv sur coupes flottantes……………………………………………………………………….……....99

1ère partie : Implication des récepteurs 5-HT 1A
dans les processus de mémoire spatiale…………………………………....101
Expérience 1 : Effets de la 8-OH-DPAT sur l’anxiété,
l’activité locomotrice et les capacités sensorimotrices…………………………..101
Expérience 1a : Effets de la 8-OH-DPAT sur l’anxiété……………..….102
1. Validation du protocole dans le labyrinthe en croix surélevé………….….104
A. Animaux…………….……………………………………………………………………………………….104
B. Test du labyrinthe en croix surélevé……………………………………………………………...104
C. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….106
D. Résultats…………………………………………………………………………………………………..…106
2. Effets de la 8-OH-DPAT sur l’anxiété mesurée
dans le labyrinthe en croix surélevé…………………………………..…………110
A. Animaux…….…………………………………………………………………………………………….…110
B. Test du labyrinthe en croix surélevé……………………………………………………………….110
C. Analyses statistiques………………………………………………………………………………….…111
D. Résultats…………………………………………………………………………………………………..…111

Expérience 1b : Effets de la 8-OH-DPAT sur l’activité locomotrice……………114
A. Animaux……………………………………………………….……………….……………………………114
B. Test d’activité en cage familière…………………………………………………………………….115
C. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….116
D. Résultats………………………………………………………………………………………………….….116
Expérience 1c : Effets de la 8-OH-DPAT sur capacités motivationnelles,
attentionnelles et sensorimotrices dans le test de la piscine de Morris…….119
A. Animaux…………………………………………………………………………………………….……….119
B. Test d’orientation guidée dans le test de la piscine de Morris…………………………...119
C. Analyses statistiques………………….…………………………………………………………………122
D. Résultats……..………………………………………………………..……123
Expérience 2 : Validation du protocole de mémoire de référence……….…...127
1. Effets de la lidocaïne avant ou immédiatement après l’acquisition……...128
A. Animaux……………………………………………………………………………………………………..128
B. Test de la piscine de Morris…………………………..128
C. Traitement pharmacologique……………………………………………………..………………….130
D. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….131
E. Résultats…………………………………………………………………………………………….……….132
2. Effets de la lidocaïne avant le rappel……………………………………….……143
A. Animaux……………………………………………………………………………………………………..143
B. Test de la piscine de Morris…………………………………………………………………………..143
C. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….143
D. Résultats……………..………………………………………………………………………………………145
Expérience 3 : Effets de la 8-OH-DPAT sur l’encodage,
la consolidation, et le rappel d’informations spatiales…………………………..149
1. Effets de la 8-OH-DPAT avant ou immédiatement après l’acquisition…..149
A. Animaux………………………………………………………………………………………………………149
B. Test de la piscine de Morris…………………………..150
C. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….150
D. Résultats……………………………………………………………………………………………………..150
2. Effets de la 8-OH-DPAT avant le rappel………………………………………….160
A. Animaux………………………………………………………………………………………………………160
B. Test de la piscine de Morris…………………………………………………………………………..160
C. Analyses statistiques…………………………………………………………………………………….160