Etude de la reconstitution T chez les patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X et traités par thérapie génique

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+5

  • mémoire


MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Frédérique CARLIER pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Etude de la reconstitution T chez les patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X et traités par thérapie génique soutenu le 6 janvier 2005 devant le jury suivant : Pr Gluckman Jean-Claude - Président Dr Canque Bruno – Rapporteur () Dr Hacein-Bey Abina Salima – Rapporteur () Dr Pflumio Françoise - Examinateur Dr Cartier Nathalie - Examinateur E.P.H.E. (Sciences de la Vie et de la Terre) Directeur : Pr Gluckman Jean-Claude Laboratoire d'immunologie et immunopathologie Hôpital Necker-Enfants malades Directeur : Pr Cavazzana-Calvo Marina Département Biothérapie Laboratoire de thérapie cellulaire et génique Résumé Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X (DICS-X1) représente la forme la plus EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • patients tandis

  • dics-xl

  • trecs

  • vecteur rétroviral

  • évidence par la détection des trecs en périphérie témoignant de l'existence

  • thérapie génique du dics-x1 gc

  • cellule souche hématopoïétique


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Publié le 01 janvier 2005
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE    ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES  Sciences de la Vie et de la Terre
MEMOIRE    présenté  par Frédérique CARLIER
pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes
TITRE : Etude de la reconstitution T chez les patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X et traités par thérapie génique  
soutenu le 6 janvier 2005 devant le jury suivant :
                            Pr Gluckman Jean-Claude - Président                               Dr Canque Bruno – Rapporteur                                                                                                 (bruno.canque@chu.stlouis.fr)  Dr Hacein-Bey Abina Salima – Rapporteur                                                  (ash.cailamp-posira)rf.n-eiy@bek.nc-hap  Dr Pflumio Françoise - Examinateur                                      Dr Cartier Nathalie - Examinateur                      E.P.H.E. (Sciences de la Vie et de la Terre) Directeur :Pr Gluckman Jean-Claude Laboratoire d’immunologie et immunopathologie  Hôpital Necker-Enfants maladesDirecteur :Pr Cavazzana-Calvo Marina Département Biothérapie Laboratoire de thérapie cellulaire et génique    Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X1) représente la forme la plus
Résumé
 
fréquente des DICS. Ce déficit est du à un défaut de la chaîne g commune aux récepteurs aux interleukines 2-4-7-9-15 et 21 et se manifeste par une absence totale de lymphocytes T et de cellules « Natural killer » chez les patients tandis que les lymphocytes B restent en nombre normal bien peu fonctionnels. La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques constitue le traitement conventionnel des DICS avec un taux de réussite de l’ordre de 90% lorsque le donneur est familial et identique au niveau des antigènes du système majeur d’histocompatibilité. En revanche, dans le cas où le donneur est partiellement incompatible, une telle greffe ne peut traiter efficacement qu’une fraction des patients (60%). Pour le cas où il n’existe pas de donneur compatible, un protocole de thérapie génique a été mis en place dans notre laboratoire. Cette stratégie d’autogreffe consiste à introduire ex-vivo un vecteur rétroviral porteur du transgène gc dans les cellules souches de moëlle osseuse du patient. Dix patients ont été inclus dans ce protocole. Le suivi post- traitement a permi de montrer une reconstitution lymphocytaire T efficace avec une à trois copies de vecteur rétroviral intégré par cellule, une fonction comparable à celle du témoin, malgré une expression de la chaîne gc à la surface des cellules T qui varie en fonction des patients et au cours du temps. La population lymphocytaire T des patients est polyclonale et présente une diversité de répertoire du TCRab comparable à celle d’un témoin. La reprise de l’activité thymique des patients traités a été mise en évidence par la détection des TRECs en périphérie témoignant de l’existence d’une population T nouvellement émigrée du thymus et stable au cours du temps. Afin de pouvoir évaluer l’efficacité de ce traitement à long terme, nous avons tenté de mettre en évidence la nature du précurseur hématopoïétique transduit le plus immature. Le transgène gc est retrouvé stable dans les cellules issues des différenciations lymphoides T et B ainsi que dans les cellules monocytaires et granuleuses ce qui nous a permis d’affirmer l’existence de progéniteurs lymphoides et myéloides précoces corrigés. L’étude menée à partir de LTC-IC issus de moëlle osseuse de deux patients traités nous a permis de mettre en évidence l’existence de sites d’intégration du vecteur rétroviral communs à certaines LTC-IC et aux lymphocytes T prélevés plus de six mois avant l’analyse de ces progéniteurs hématopoïétiques. Ces résultats suggèrent l’existence d’ un précurseur hématopoïétique pluripotent transduit capable d’autorenouvellement permettant d’espérer une correction à long terme de la maladie.    Mots clés gc-/-, vecteur rétroviral, TRECs, cellule souche hématopoïétique,: SCID-X1 reconstitution T.
SOMMAIRE
     Abbréviations 1  l x Liste des figures et tab eau 3  Introduction générale 5  1. LES DEFICITS IMMUNITAIRES COMBINES SEVERES 6  1.1. Définition