MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+5
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par RICHARD Marlène Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes LOCALISATION DES PROTEINES 14.3.3 DANS LA MALADIE DE CREUTZFELDT- JAKOB : ETUDE DE TROIS REGIONS CEREBRALES Soutenu le 20 septembre 2001 devant le jury suivant : Pr. Dominique DORMONT – Président Pr. Jean-Marie EXBRAYAT - Rapporteur Pr. Jean-Louis LAPLANCHE - Examinateur Dr. Sylvie MORGEAUX - Examinateur Pr. Nicolas KOPP - Examinateur Dr. Armand PERRET-LIAUDET - Examinateur Laboratoire de L'EPHE - Reproduction et développement des vertébrés, 25 Rue du Plat 69002 Lyon. Directeur : Pr J.M. EXBRAYAT Laboratoire de Diagnostic des Maladies à Prion. Hôpital Neurologique et Neurochirurgical Pierre Wertheimer, 59, Boulevard Pinel 69003 Lyon, Chef de service : Pr N. KOPP nicolas.kopp@chu- lyon.fr RESUME EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • localisation astrocytaire de l'isoforme

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  • cadre clinique de démence avec troubles neurologiques

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Publié le 01 septembre 2001
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MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par RICHARD Marlène  Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes LOCALISATION DES PROTEINES 14.3.3 DANS LA MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB : ETUDE DE TROIS REGIONS CEREBRALES
 Soutenu le 20 septembre 2001 devant le jury suivant : Pr. Dominique DORMONT – Président Pr. Jean-Marie EXBRAYAT - Rapporteur Pr. Jean-Louis LAPLANCHE - Examinateur Dr. Sylvie MORGEAUX - Examinateur Pr. Nicolas KOPP - Examinateur Dr. Armand PERRET-LIAUDET - Examinateur  Laboratoire de L’EPHE - Reproduction et développement des vertébrés, 25 Rue du Plat 69002 Lyon. Directeur : Pr J.M. EXBRAYATt@yaraxbme johylnof.nuvic-tar  Laboratoire de Diagnostic des Maladies à Prion. Hôpital Neurologique et Neurochirurgical Pierre Wertheimer, 59, Boulevard Pinel 69003 Lyon,Chef de service : Pr N. KOPPnicolas.kopp@chu-lyon.fr
 
 RESUME
La mise en évidence d’une augmentation des protéines 14.3.3 dans le liquide céphalorachidien (LCR) des patients atteints de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est un test d’orientation, de bonne sensibilité et spécificité, dans un cadre clinique de démence avec troubles neurologiques dégénératifs associés. L’augmentation de ces protéines 14.3.3 dans le LCR semble associée à la lyse neuronale cérébrale, mais un rôle physiopathologique des protéines 14.3.3, dans la MCJ, ne peut être exclu. Pour une meilleure compréhension de l’augmentation de ce marqueur dans le LCR, nous avons entrepris une étude de la répartition des protéines 14.3.3 dans trois régions d’intérêt de l’encéphale, le cortex préfrontal, le striatum et le cervelet, et dans trois populations de sujets, des cas de MCJ, de maladie d’Alzheimer et des témoins non neurologiques. Des techniques immunohistochimiques (IHC) ont permis de localiser essentiellement les protéines 14.3.3 dans les neurones de toutes les régions cérébrales étudiées. La technique de Western-blot réalisée à partir d’homogènats de cerveau ne nous a pas permis de mettre en évidence de différence de signal de ces protéines entre les différentes populations étudiées. La localisation astrocytaire de l’isoforme a également été observée. Cette localisation suggère que l’augmentation de cette isoforme dans le LCR soit due à l’activation astrocytaire qui a lieu au cours de la MCJ. Sur le plan sub-cellulaire, toutes les isoformes étudiées des protéines 14.3.3 ont été mises en évidence dans les noyaux des cellules. Enfin, l’isoforme a été observée dans les plaques amyloïdes et dans les dépôts focaux de la MCJ. En revanche cette isoforme n’a pas été détectée au niveau des autres dépôts amyloïdes étudiés, à savoir les plaques amyloïdes présentes dans le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker et de la maladie d’Alzheimer. Ces derniers résultats nous permettent d’envisager un rôle physiopathologique de ces protéines dans la MCJ et d’ouvrir quelques perspectives de travail.     
 SOMMAIRE
 INTRODUCTION............................................................................................................7 ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE......................................................................................9 A. Les ESST  1. La notion d’agents transmissibles non conventionnels : les ATNC...........................10  1.1. Les propriétés physico-chimiques des ATNC  1.2. Les conséquences biologiques des ATNC  2. Le prion : le gène PRNP, protéine prion cellulaire et protéine prion pathologique..11  2.1. Le gène PRNP  2.2. La protéine prion cellulaire         2.2.1. La structure de la PrPc..................................................................................12
 2.2.2. Localisation de la PrPc dans le système nerveux central  2.2.3. Rôles physiologiques de la PrPc  2.3. La protéine prion pathologique : la PrPres.........................................................14  2.3.1. La PrPres  2.3.2. Les modèles de conversion  3. Les éléments utilisés pour le diagnostic des maladies à prion..................................16  3.1. Les critères cliniques  3.2. Les critères paracliniques  3.2.1. L’électroencéphalogramme (EEG)  3.2.2. L’imagerie      3.3. Les critères biologiques......................................................................................17  3.3.1. Les critères biochimiques  3.3.1.1. Le diagnostic biochimique de certitude 3.3.1.2. La biologie du liquide céphalorachidien.................................................18        3.3.2. Les critères génétiques..................................................................................20 3.3.2.1. Les mutations présentes sur le gène PRNP 3.3.2.2. Les prédispositions      3.4. Les critères neuropathologiques.........................................................................21  3.4.1. Les lésions 3.4.1.1. La spongiose 3.4.1.2. La gliose.................................................................................................22 3.4.1.3. La perte neuronale 3.4.1.4. L’amylose  3.4.2. Le diagnostic histologique de certitude.........................................................23 3.4.2.1. L’histologie 3.4.2.2. L’immunohistochimie (IHC)  3.4.3. Les critères de transmission..........................................................................24   4. Les maladies à prion humaines.................................................................................25
 4.1. La maladie de Creutzfeldt-Jakob  4.1.1. La MCJ sporadique 4.1.1.1. Les données cliniques, neuropathologiques et biochimiques..................26 4.1.1.2. Les phénotypes de la MCJs 4.1.1.3. Le diagnostic paraclinique  4.1.2. La MCJ familiale  4.1.3. La MCJ iatrogène..........................................................................................27  4.1.4. La MCJ nouveau variant 4.1.4.1. Les données cliniques 4.1.4.2. Les données neuropathologiques.............................................................28 4.1.4.3. Les données biochimiques 4.1.4.4. Les données paracliniques 4.1.4.5. La biopsie d’amygdale............................................................................29  4.2.Le Syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker  4.3. L’Insomnie Familiale Fatale...............................................................................30  4.4. Le Kuru  B. Les protéines 14.3.3...................................................................................................31  1. Séquence et structure des protéines 14.3.3...............................................................32  2. Sites de liaison et phosphorylation...........................................................................33   3. Localisation des protéines 14.3.3.............................................................................34  4. Fonctions..................................................................................................................35  4.1. Biosynthèse des catécholamines et de la sérotonine  4.2. L’exocytose.........................................................................................................36  4.3. Transduction du signal........................................................................................37  4.3.1. La protéine kinase C (PKC)  4.3.2. La protéine kinase Raf-1...............................................................................38  4.4. Contrôle du cycle cellulaire................................................................................39  4.5. Apoptose.............................................................................................................40