MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA TECHNOLOGIE

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Niveau: Supérieur, Master, Bac+5
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA TECHNOLOGIE Ecole Pratique Des Hautes Etudes (Sciences de la vie et de la terre) MEMOIRE présenté par Eric HATTERER Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique Des Hautes Etudes CELLULES DENDRITIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM Rôles dans la neuroinvasion et la réponse immune locorégionale Président : Dr Xavier RONOT Rapporteur : Dr Mireille ROSSEL Examinateur : Dr Serge NATAF Examinateur : Pr Bruno LINA Laboratoire EPHE : Laboratoire de Biologie Cellulaire Quantitative Directeur : Dr Norbert Koenig Laboratoire Inserm U433 : Neurobiologie expérimentale et physiopathologie Directrice : Dr Marie-Françoise Belin CELLULES DENDRITIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • snc

  • cellulaires exclusifs

  • apport du virus depuis le snc vers la périphérie via la circulation sanguine

  • migration

  • lymphocyte reaction

  • population cellulaire

  • cellule dendritique


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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA TECHNOLOGIE   Ecole Pratique Des Hautes Etudes (Sciences de la vie et de la terre)
    
MEMOIRE présenté par  Eric HATTERER   Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique Des Hautes Etudes   CELLULES DENDRITIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM  Rôles dans la neuroinvasion et la réponse immune locorégionale     Président : Dr Xavier RONOT Rapporteur : Dr Mireille ROSSEL Examinateur : Dr Serge NATAF Examinateur : Pr Bruno L N I A   Laboratoire EPHE :Laboratoire de Biologie Cellulaire Quantitative Directeur : Dr Norbert Koenig  Laboratoire Inserm U433 :Neurobiologie expérimentale et physiopathologie Directrice : Dr Marie-Françoise Belin  CELLULES DENDRITIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TSP/HAM
 Rôles dans la neuroinvasion et la réponse immune locorégionale   Résumé  Le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell/Leukemia Virus spastique) est responsable de la paraparésie tropicale (TSP/HAM), une myélopathie progressive démyélinisante. L'hypothèse physiopathologique la plus couramment admise implique l'infiltration du SNC par des lymphocytes T activés/infectés par HTLV-1, exerçant des effets directement neuro et/ou myélino-toxiques. Les cellules dendritiques sont actuellement considérées comme les cellules clés du système immunitaire car seules capables de dicter l'activation et la prolifération de lymphocytes T naïfs. Par ailleurs, les macrophages cérébraux dont font partie les cellules dendritiques, sont renouvelés de façon constante par des précurseurs circulants sanguins. Il paraît donc fondamental d'étudier leur susceptibilité à l'infection, leur capacité à pénétrer dans le SNC (neuro-invasion) et leur rôle dans le déclenchement d'un processus inflammatoire délétère pour les cellules du SNC. L'ensemble du travail présenté dans ce rapport part de l'observation que les DC infiltrent le LCR au cours de pathologies neuro-infectieuses.  Dans le but de comprendre le rôle des cellules dendritiques dans la physiopathologie de la TSP/HAM, nous avons tout d’abord produit des cellules dendritiques à partir de moelle osseuse de rat, puis étudié leurpattern migration après injection stéréotaxique par voie intracérébroventriculaire. de L'ensemble de nos résultats suggère que les cellules dendritiques pourraient jouer plusieurs rôles fondamentaux dans la physiopathologie de la TSP/HAM i) apport du virus du LCR vers le parenchyme nerveux ; ii) transmission de l’infection aux cellules résidentes du SNC (neurales et gliales) ; iii) induction d'une réponse immune locorégionale par migration des DC depuis le SNC vers les organes lymphoïdes ; iv) apport du virus depuis le SNC vers la périphérie via la circulation sanguine. Le SNC constituerait ainsi une zone sanctuaire faiblement accessible aux anti-rétroviraux et permettant le maintien d’une population cellulaire infectée capable de se comporter en réservoir viral vis-à-vis de la périphérie.  Enfin, des expériences d’infection/activation des cellules dendritiques par HTLV-1 ont été pratiquées en utilisant deux stratégies complémentaires : i) un système de co-culture lymphocyte T/cellule dendritique et ii) une transduction des cellules dendritiques par un rétrovirus modifié exprimant la protéine virale Tax. Nous avons pu mettre en évidence, par microscopie électronique et marquage immunoenzymatique, l’effet pro-apoptotique de HTLV-1 sur les DC myéloïdes.  Mots clés : sous-cellule dendritique, HTLV-1, TSP/HAM, neuroinvasion, neuroinflammation, zone ventriculaire, apoptose. SOMMAIRE  INTRODUCTION .............................................................................................................. 1 PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE.............................................................................. ..................................................................................................................................................... 4 I – Le rétrovirus HTLV-1............................................................................................ ..................................................................................................................................................... 5 1 – Structure général a – la région gag b – la région pro c – la région pol e – la région env f – la région pX
.............................................................................................................15. ................2 4................................te éCNS mmI tinu –................................................................
2 – Le cycle viral...................................................................................................................... .................................................................................................................................................... 8 3 – Tropisme cellulaire........................................................................................................ 10 4 – Mode de transmission de l’infection par HTLV-1...................................................... 12  II –HTLV-1 et pathologies associées..................................................................... 13 1 – L’ATL.................................................................................................................................. 14 a – aspect clinique b – caractéristique des cellules ATL c – la transformation cellulaire d – cytokines et ATL  2 –La TSP/HAM a – aspects cliniques et neuropathologiques b – réponse immunitaire au cours de la TSP/HAM c – hypothèses physiopathologie de la TSP/HAM                                                                                                                                  III – Système nerveux centra.l.................................................................................... 20 1 – Cytologie élémentaire du SNC....................................................................................... 20 2 – La barrière hémato-encéphalique................................................................................... 21  IV  1 –Généralités........................................................................................................................... 24 2 – Immunocompétence des astrocyte.s.............................................................................. 26 3 – Immunocompétence des cellules endothéliales............................................................ 26 4 – Les phagocytes mononuclées du SNC......................................................................... 27  V – Les cellules dendritiques....................................................................................... 29  1 – Origine, migration et fonction......................................................................................... 29 2 – Cellules dendritiques et infections virales...................................................................... 32 a – VIH et autres virus.......................................................................................................... 34 b – les cellules dendritiques et le rétrovirus HTLV-1............................................................ 35 3 – La cellule dendritique: un outil en immunothérapie................................................. 37  VI – Hypothèses de travail et objectif.s................................................................. 39  1 - Hypothèses de travail......................................................................................................... 39 2 – Objectif.s............................................................................................................................... 40