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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
- 1 - THESE présentée pour obtenir le titre de DOCTEUR DE L'INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE Ecole doctorale : Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingénieries Filière : Qualité et Sécurité des Aliments

  • entrée des fibres nerveuses dans le système nerveux

  • contraction de l'anneau perijonctionnel d'actino-myosine

  • image en microscopie électronique de l'ouverture des jonctions

  • modèle de régulation des jonctions

  • voies de la douleur

  • stress-induced visceral

  • journées francophones de pathologie digestive


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Publié le 01 décembre 2006
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THESE

présentée
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DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE TOULOUSE

Ecole doctorale : Sciences Ecologiques, Vétérinaires, Agronomiques et Bioingénieries
Filière : Qualité et Sécurité des Aliments


par


Afifa AIT BELGNAOUI



Influence d’un traitement probiotique (Lactobacillus farciminis) sur les
altérations de la sensibilité viscérale liées au stress : rôle de la barrière
épithéliale colique



Soutenue le 11 décembre 2006, devant le jury :


Pr. P. Ducrotte Rapporteur
Pr. M.J. Butel Rapporteur
Dr. V. Theodorou Directeur de Thèse
Pr C. Roques Membre du jury
Dr. L. Bueno Membre du jury
Dr. H. Durand Membre invité du jury


Unité de Neuro-Gastroentérologie et Nutrition, INRA Toulouse
- 1 - - 2 - LES TRAVAUX PRESENTES DANS CE MEMOIRE ONT DONNE
LIEU AUX ARTICLES ORIGINAUX ET COMMUNICATIONS
SUIVANTES :

PUBLICATIONS

Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V., Bueno L. Acute stress-
induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability: role of
myosin light chain kinase. Pain 2005; 113(1-2):141-47.

Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W, Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L.,
Theodorou V. A probiotic strain (Lactobacillus farciminis) prevents stress-induced increase of
colonic permeability and visceral sensitivity to distension in rats. Nutrition Aliment Fonctionnel
Aliment Santé 2005; vol 3 HS: p59-63.

Ait-Belgnaoui A., Han W., Lamine F., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L.,
Theodorou V. Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress-induced visceral
hypersensitivity: a possible action through an interaction with epithelial cells cytoskeleton
contraction in rats. Gut 2006; 55(8): 1990-4.

Han W., Mercenier A., Ait-Belgnaoui A., Pavan S., Lamine F., vanSwam I.I.,
Kleerebezem M., Savaldor-Cartier C., Hisbergues M., Bueno L., Theodorou V., Fioramonti J.
Improvement of an experimental colitis in rats by lacid acid bacteria producing superoxide
dismutase. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:1044-1052.

Ait-Belgnaoui A., H. Eutamene, E. Houdeau, Han W., Fioramonti J., Bueno L.,
Theodorou V. Antinociceptive effect of Lactobacillus farciminis on stress-induced visceral
hyperalgesia in spinal and supra spinal c-Fos expression. En preparation.

COMMUNICATIONS ORALES

Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V. Effet
d’un traitement par Lactobacillus farciminis sur l’hypersensibilité et l’augmentation de la
èmeperméabilité colique induite par un stress aigu chez le rat. XVII réunion annuelle du Club
Français de Motricité Digestive, Honfleur, 19-20 juin 2003.

Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et
Theodorou V. Effect of Lactobacillus farciminis treatment on colonic hypersensitivity and
increase of paracellular permeability induced by stress in rats. International symposium on
Gastrointestinal motility, Barcelone, 5-8 octobre 2003.

Ait-Belgnaoui A., Eutamene H., Houdeau E., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V.
Un traitement par Lactobacillus farciminis diminue la surexpression spinale de la protéine Fos
induite par un stress aigu précédent une distension colorectal chez le rat. Les journées
francophones de pathologie digestive, Paris, 2-6 avril 2005.

Han W., Ait-Belgnaoui A., Mercenier A., Larauche M., Theodorou V., Bueno L. et
Fioramonti J. Lactic acid bacteria producing superoxide dismutase abolish stress-induced
visceral hyperalgesia an dincrease in paracellular permeability independently of SOD.
International symposium on Gastrointestinal motility, Toulouse, 3-6 july 2005.
- 8 - Ait-Belgnaoui A., Eutamene H., Houdeau E., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou V.
Lactobacillus farciminis treatment decreases stress-induced overexpression of Fos protein in
thspinal cord after colorectal distension in rats. 13 United European Gastroenterology week,
Danemark, 15-19 octobre 2005.

COMMUNICATIONS AFFICHÉES

Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V. et Bueno L. Acute stress-
induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability : role of
myosin light chain kinase. International symposium on Gastrointestinal motility, Barcelone, 5-8
octobre 2003.

Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et
Theodorou V. Lactobacillus farciminis prevents stress-induced increase colonic permeability
and sensitivity to distension in rats : role of nitric oxide. Annual Meeting of the American
Gastroenterological Association, New Orleans, 15-20 mai 2004.

Ait-Belgnaoui A., Bradesi S., Fioramonti J., Theodorou V., Bueno L. Acute stress-
induced hypersensitivity is linked to an increase of colonic paracellular permeability: role of
myosin light chain kinase. . Annual Meeting of the American Gastroenterological Association,
New Orleans, 15-20 mai 2004.

Ait-Belgnaoui A., Lamine F., Han W., Eutamene H., Bueno L., Fioramonti J. et
Theodorou V. Lactobacillus farciminis prevents stress-induced increase of paracellular
permeability and sensitivity to distension in rats : role of nitric oxide. Symposium Aliment Santé,
20-21 octobre 2004.

Eutamene H., Lannebere L., Ait-Belgnaoui A., Bueno L., Fioramonti J. et Theodorou
V. Oral vs intracolonic Lactobacillus farciminis treatment differently affects Nippostrongylus
Brasiliensis-induced gut and lung inflammmation in rats. Annual Meeting of the American
Gastroenterological Association, Chigago, 14-19 mai 2005.

Holger Sann, Ait-Belgnaoui A., Bueno L. Anti-inflammatory influence of the NK1
antagonist Slv317 on trinitrbenznesulfonic Acid (TNBS)-induced ileitis and colitis in guinea-
pigs and rabbits. Annual Meeting of the American Gastroenterological Association, Chigago,
14-19 mai 2005.

Ait-Belgnaoui A., Wei H., Eutamène H., Fioramonti J., Bueno L., Theodorou V.
Lactobacillus farciminis diminue l’hyperalgésie viscérale induite par un stress chez le rat en
inhibant la contraction MLCK-dépendante du cytosquelette des colonocytes. Les journées
francophones de pathologie digestive, Paris, 18-22 mars 2006.

Ait-Belgnaoui A., Han W., Eutamene H., Fioramonti J., Bueno L. et Theodorou V.
Lactobacillus farciminis treatment suppresses stress-induced visceral hypersentivity throught
inhibition of colonic cells myosin light chain kinase (MLCK). Annual Meeting of the American
Gastroenterological Association, Los Angeles, 20-25 mai 2006.

- 9 - INDEX DES FIGURES

Figure 1 : Composition de la microflore intestinale humaine (Holzapfel et al., 1998)

Figure 2 : Lactobacillus farciminis CIP 103136 (coloration Gram)

Figure 3 : Les différents ligands des recepteurs Toll-like (Medzitov, 2001.)

Figure 4 : Reconnaissance des recepteurs Tool-like 9 (Bauer, 2006)

Figure 5 : Les voies de signalisation induites par la fixation des ligands sur les recepteurs Toll-
like (Akira, 2003)

Figure 6 : Coupe transversale de la paroi du tube digestif

Figure 7 : Représentation schématique générale de la structure de l’épithélium digestif

Figure 8 : (A) Représentation schématique d’une cellule épithéliale et ces jonctions
intercellulaires. (B) Détail de la partie apicale des cellules épithéliales, à la jonction entre deux
cellules

Figure 9 : Structure des jonctions serrées.

Figure 10 : Organisation des complexes protéiques au sein des jonctions serrées (Aktories and
Barbieri, 2005).

Figure 11 : Image en microscopie électronique de l’ouverture des jonctions serrées par la
contraction de l’anneau perijonctionnel d’actino-myosine. (Moriez et al., 2005).

Figure 12 : Modèle de régulation des jonctions serrées par le cytosquelette (Turenr, 2000)

Figure 13 : Régulation de la perméabilité paracellulaire par Rho. La régulation de la MLCP et
de la MLCK par Rho permet une modulation de l’activité contractile de la myosine et de
l’ouverture des jonctions serrées (Fukata et al., 2001).

Figure 14 : Relation entre intensité et sensation (Gebhart, 1999)

Figure 15 : Substances algogènes impliquées dans l’activation/sensibilisation des nocicepteurs.

Figure 16 : (A) Entrée des fibres nerveuses dans le système nerveux central (d’après Fields,
1987). (B) Les différences couches de la substance grise médullaire (d’après Rexed, 1954).

Figure 17 : Médiateurs et récepteurs identifiés au niveau des neurones de la corne dorsale de la
moelle épinière et impliqués dans la transmission des messages nociceptifs (Bueno et al., 2000).

Figure 18 : Voies de la douleur : faisceau spinothalamique latérale et spinoréticulaire

Figure 19 : Les différentes voies de la douleur et ses composantes.

Figure 20 : Projections cérébrales des voies nociceptives

Figure 21 : Schématisation des voies nociceptives et antinociceptives
- 10 - Figure 22 : Schéma représentant les voies majeures impliquées dans la médiation de l'anti-
nociception descendante (Mayer et Gebhart, 1994).

Figure 23 : Modulation de la sensibilité des afférences sensitives (Mac Mahon et al., 2004)

Figure 24 : Vue d'ensemble de la régulation neuroendocrinienne et neuro-humorale impliquée
dans la réponse au stress (Söderholm et Perdue, 2006).

Figure 25 : Distribution cérébrale de la protéine c-Fos induite par différents stimuli.

Figure 26 : Mécanismes par lequel le stress favorise le développement d’une
hypersensibilité viscérale (Bradesi et al., 2002).

Figure 27 : Mécanismes physiopathologique du SII (Kellow et al., 2006).

Figure 28 : Protocole expérimentale relatif à l’effet antinociceptif d’un traitement par
Lactobacillus farciminis sur l’étude de l’activité neuronale induite par un stress en réponse à
une distension colorectale.

Figure 29 : Mécanisme impliqué dans la genèse de l’hyperalgésie viscérale induite par un stress
en réponse à une distension (Ait-Belgnaoui et al., 2005).

Figure 30 : Mécanisme d’action potentielle de Lactobacillus farciminis sur la barrière
épithéliale intestinale.

- 11 - INDEX DES TABLEAUX

Tableau 1 : Micro-organismes considérés comme probiotiques (d’après Hozalpfel et al., 1998).

Tableau 2 : Quelques souches probiotiques commerciales utilisées en santé humaine.

Tableau 3 : Les différents types de jonctions intercellulaires des cellules épithéliales.

Tableau 4 : Etudes cliniques récentes testant les effets des préparations probiotiques sur les
patients SII.

Tableau 5 : Variations du nombre de cellules c-Fos positives activées lors d’un stress en
réponse à une distension colorectale après un traitement par Lactobacillus faricminis.

- 12 - ABREVIATIONS


Caco2 human caucasian colon SII syndrome de l’intestin irritable
adenocarcinoma SII-PI SII-post infectieux
CCK cholecyctokinine
CGRP calctonin gene related peptide SNC système nerveux central
CMH complexe majeur SNE système nerveux entérique
d’histocompatibilité SP substance P

DAG diacylglycerol TER transepithelial resistance
DSS dextran sulfate sodium TFI troubles fonctionnels intestinaux
TGF transforming growth factor
EDTA ethylenediamine tetraacetic acid TIRAP toll-interleukin 1 receptor (TIR)
EIEC Escherichia coli enteroinvasif domain-containing adapter protein
ENK enkephaline TLR toll-like recpetor
EPEC Escherichia coli enteropathogène TNBS trinitrobenzen sulfonic acif
TNF tumor necrosis factor
GRAS generally regarded as safe
GUK guanylnyl kinase-like VIP vaso intestinal peptide

5-HT 5-hydroxytryptamine ou serotonine ZO zonula occludens
HPA hypothalamic-pituitary-adrenal axis
HT-29 human tumor
colon adenocarcinoma

i.c.v intracérébroventriculaire
i.p. intrapéritonéale
IASP
IgA immunoglobuline A
INF interferon

JAM junctionnal adhesion molecule

LPS lipopolysacharride

MDCK Madin-Dardy canine kidney
MeA medial amygdaloid nucleus
MLC myosin light chain
MLCK myosin light chain kinase
MP myosin phosphatse

NF-κβ nuclear factor κβ
NK neurokine
NO nitric oxyde
NPY neuropeptide Y

PAMPs pathogen associated molecular
patterns
PBMC peripheral blood mononuclear cell
PKA/C phosphokinase A/C
p-MLC phosphorylated MLC
PP2A phospholipase
PVN paraventricular nucleus

S1-S2 premier et deuxième segment sacré
de la moelle épinière
- 13 - SOMMAIRE

RESUME 1

SUMMARY 2

INTRODUCTION 3


PARTIE 1 : DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES 7

CHAPITRE 1 : MICROFLORE INTESTINALE ET PROBIOTIQUES 9

1. MICROFLORE INTESTINALE : UN ECOSYSTEME COMPLEXE 10
1.1. Généralité 10
1.2. Composition de la microflore intestinale 11
1.3. Fonction de la microflore 13

2. LES PROBIOTIQUES 15
2.1. Définitions 15
2.2. Les micro-organismes probiotiques 15
2.2.1. Les bactéries lactiques « alimentaire » 16
2.2.2. Lactobacillus farciminis 18
2.3. Mécanismes d’action des probiotiques 19
2.3.1. « Cross-talk » entre bactéries 19
et bactéries/cellules épithéliales
2.3.2. Maintient de l’équilibre de la barrière intestinale 21
2.3.3. Effet immunomodulateur 22


CHAPITRE 2 : EPITHELIUM DIGESTIF - ANATOMIE FONCTIONNELLE 30

1. DE LA PAROI DIGESTIVE A LA CELLULE EPITHELIALE 31
1.1. Structure pariétale 31
1.2. L’épithélium 32

2. LES JONCTIONS INTERCELLULAIRES 34
2.1. Les cellules épithéliales 34
2.2. Les jonctions serrées 36
2.2.1. Généralités 36
2.2.2. Structure des jonctions serrées 36
2.2.3. Organisation moléculaire des jonctions serrées 37
a) Les protéines transmembranaires 37
b) Les protéines cytoplasmiques 39
2.3. Formation des jonctions serrées 41
2.3.1. La protéines Kinase A (PKA) 41
- 14 - 2.3.2. Les protéines G 41
2.3.3. Les protéines kinases C (PKC) 42
2.3.4. La famille des Rho GTPase 43
2.4. Régulation fonctionnelles des jonctions serrées par la contraction du
cytosquellete 44
2.4.1. La MLCK (myosin light chain kinase) 44
2.4.2. La famille GTPase Rho 46


CHAPITRE 3 : LA DOULEUR VISCERALE 48

1. INTRODUCTION 49
1.1. Définition 50
1.2. Propriété de la douleur viscérale 51
1.3. Nature des stimuli nociceptifs 51

2. MECANISMES PERIPHERIQUES DE LA NOCICEPTION 52
2.1. Les récepteurs à la douleur ou nocicepteurs 52
2.2. Neuromédiateurs de la nociception 53

3. MECANISMES CENTRAUX DE LA NOCICEPTION 54
3.1. Au niveau spinal 54
3.1.1. Trajet des fibres afférentes sensitives viscérales 54
3.1.2. Neurones de la corne dorsale de la moelle épinière 56
3.1.3. Mécanismes de sensibilisation au niveau spinal 57
3.2. Au niveau supra-spinal 60
3.2.1. Faisceaux ascendants et structures supra-spinales de la 60
nociception
3.2.2. Structures corticales 63

4. SYSTEMES ENDOGENES MODULANT LA DOULEUR 64
4.1. Contrôles descendants d’origine supra-spinale 65
4.1.1. Contrôles inhibiteurs descendants 65
4.1.2. Contrôles excitateurs descendants 66
4.2. Modulation au niveau spinal 67
4.3. Modulation au niveau périphérique 68


CHAPITRE 4 : STRESS ET FONCTIONS DIGESTIVES 71

1. PHYSIOPATHOLOGIE DU STRESS 72
1.1. Définition 72
1.2. Physiologie du stress : « le syndrome d'adaptation » 72
1.2.1. L’axe corticotrope 74
1.2.2 L’axe catecholaminergique 79
1.3. La protéine c-Fos activé par le stress 79


- 15 -