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Aurélie Rossin

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Thèse présentée par Aurélie ROSSIN Pour obtenir le titre de Docteur en Sciences de l'Université Louis Pasteur de Strasbourg Sciences du Vivant Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie Etude des mécanismes d'induction de la différenciation et de l'apoptose par les rétinoïdes et les rexinoïdes dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë (AML). Soutenue publiquement le 23 juin 2005 JURY : Directeur de Thèse : Dr Hinrich GRONEMEYER, IGBMC, Illkirch Rapporteur interne : Dr Catherine TOMASETTO, IGBMC, Illkirch Rapporteur externe : Pr Pier Giuseppe PELICCI, EIO, Milan Rapporteur externe : Dr Patrick MEHLEN, Centre Léon Bérard, Lyon Examinateur : Pr Johan AUWERX, IGBMC, Illkirch Examinateur : Pr Lucia ALTUCCI, Université de Naples, Naples

• différentiation


• relargage des protéines pro


• cellule


• rar? dans la différentiation neutrophile


• rétinoïdes


• voie dépendante des caspases - voie indépendante des caspases


• illustration schématique de l'organisation structurale


• modèle de la répression transcriptionnelle par pml-rar?


• récepteur

Sujets

• Berard
• Rossin
• Grönemeyer
• Louis Pasteur University
• Université de Naples « Frédéric-II »
• Différentiation
• Cellule

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 juin 2005
• Nombre de lectures: 81
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 12 Mo

Extrait

Thèse présentée par


Aurélie ROSSIN


Pour obtenir le titre de

Docteur en Sciences de l’Université Louis Pasteur de Strasbourg

Sciences du Vivant

Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie




Etude des mécanismes d’induction de la différenciation et de l’apoptose par
les rétinoïdes et les rexinoïdes dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë
(AML).





Soutenue publiquement le 23 juin 2005





JURY :


Directeur de Thèse : Dr Hinrich GRONEMEYER, IGBMC, Illkirch

Rapporteur interne : Dr Catherine TOMASETTO

Rapporteur externe : Pr Pier Giuseppe PELICCI, EIO, Milan

Rapporteur externe : Dr Patrick MEHLEN, Centre Léon Bérard, Lyon

Examinateur : Pr Johan AUWERX, IGBMC, Illkirch

Examinateur : Pr Lucia ALTUCCI, Université de Naples, Naples

Sommaire




Liste des figures 1

Liste des abréviations 3

Avant-propos 5

Introduction 7

I. La vitamine A et ses dérivés « les rétinoïdes ». 7
1. La vitamine A est necessaire à la vie. 7
2. Les rétinoïdes : dérivés actifs de la vitamine A. 7
3. Vitamine A et cancers : les premiers liens. 7

II. Les récepteurs de l’acide rétinoïque 8
1. Clonage des récepteurs de l’acide rétinoïque. 8
2. Description des récepteurs aux rétinoïdes. 9
3. Focus sur RXR. 10
4. Signalisation via les récepteurs de l’acide rétinoïque. 12
4.1. Régulation de la transcription par l’hétérodimère RXR-RAR. 13
4.2. Phosphorylation des récepteurs nucléaires. 16
4.3. Interférence avec d’autres voies de signalisation 18
5. Effet non génomiques 19

III. Rétinoïdes et cancers 21
1. la Leucémie Promyelocytaire aiguë 21
1.1. Description 21
1.2. Potentiel oncogénique de la protéine de fusion PML-RARα 22
1.2.1.RARα dans la différentiation neutrophile normale 22
1.2.2. PML et ses fonctions biologiques normales 23
1.2.3. L’expression de PML-RARα seule est insuffisante pour
induire le phénotype APL 24
1.2.4. Expression de PML-RARα et conséquences moléculaires 26
1.2.5. Cas particulier de PLZF-RARα 27
1.3. Mécanismes de la réponse à l’AR et traitements alternatifs 27
2. Implication de RARβ dans le développement des cancers 30
2.1. Rôle suppresseur de tumeur 30
2.2. Mécanismes épigénétiques de la répression 31
3. Rétinoïdes et thérapie des cancers 32
3.1. Les rétinoïdes en thérapie 32
3.2. Les rétinoïdes et la prévention des cancers 33
3.3. Amélioration des traitements 34


IV. Effets anti-tumoraux des rétinoïdes : implication sur la prolifération,
différenciation et apoptose des cellules 36
1. Arrêt de la prolifération et différentiation induits par les rétinoïdes 36
2. L’apoptose : modulation par les rétinoïdes 39
2.1. Description 39
2.2. Vue générale de l’apoptose : deux voies apoptotiques principales
et de nombreux acteurs 40
2.2.1.Les caspases : exécuteurs de l’apoptose 40
2.2.2. Deux voies apoptotiques principales 40
2.2.3. Les verrous 41
2.2.4. Modulation de l’apoptose par des facteurs de transcription 42
2.3.L’apoptose induite par TRAIL 43
2.4.La voie apoptotique mitochondriale 45

- Hypothèse de PTP
- La famille Bcl-2
- Oxide nitrique et dérivés d’oxygènes actifs
2.4.2. Relargage des protéines pro-apoptotiques 49
- Voie dépendante des caspases
- Voie indépendante des caspases
2.5. Variation du modèle d’activation de l’apoptose 51
2.6. Quelles sont les cibles de l’AR parmi ces voies apoptotiques 53
3. Les rétinoïdes atypiques et l’induction de l’apoptose 54
4. Activités anti-tumorales des rexinoïdes 56
4.1. Effet synergique des rexinoïdes 56
4.2.Voies dépendantes des retinoïdes 57



Résultats 60

But du travail
Etude de l’apoptose induite par l’AR dans les cellules de leucémie
promyélocytaire aiguë (APL)

Etude de la différentiation et apoptose induite par les rétinoïdes dans les cellules
myéloïdes PLB 985. Utilisation de mutagénèse par insertion rétrovirale

Etude de la synergie entre un agoniste de la Protéine Kinase A (PKA) et un
rexinoïde dans les cellules de Leucémie Myéloïde Aiguë (AML) résistantes aux
rétinoïdes. Conséquences sur la différenciation et apoptose des cellules

Etude de l’apoptose induite par les rexinoïdes dans les cellules AML


Discussion 71


1. Différentes voies d’induction de l’apoptose des cellules APL en ciblant les
récepteurs à L’AR 71
2. Cibler les récepteurs à l’AR dans les cellules AML 72
3. Rôle du récepteur RXR dans la différentiation et l’apoptose des cellules AML 75
3.1. Potentialisation de l’activation de l’hétérodimère RXR-RARα 75
3.2. Désubordination de RXR par la PKA 77
3.3. Activation d’un hétérodimère permissif 78
4. Cibler les cellules AML par la différenciation ou l’apoptose 80
5. Rétinoïdes et différenciation : induction de programme de survie 82
5.1. Induction de programmes de survie 82
5.2. RAM : modulateur du signal rétinoïde 84
6. Les rétinoïdes et l’apoptose 85
6.1. La connexion TRAIL-rétinoïdes 85
6.2. L’apoptose induite par les rexinoïdes 88
7. Implications thérapeutiques 92


Conclusion et perspectives 94

Références bibliographiques 95

Annexes
Liste des figures

Liste des figures


Figure 1 : Les principaux membres de la superfamille des récepteurs nucléaires.
Figure 2: Illustration schématique de l’organisation structurale et fonctionnelle des récepteurs
nucléaires (Gronemeyer et al., 2004).
Figure 3 : Mécanisme d’action en 3 étapes des récepteurs aux rétinoïdes (Bastien and
Rochette-Egly, 2004).
Figure 4 : Comparaison de la structure du domaine de liaison de l’ADN (LBD) de RXRα
avec ou sans ligand (AR 9-cis) (Gronemeyer et al., 2004).
Figure 5 : Modèle du fonctionnement de l’héterodimère RXR-RAR en présence ou non
d’agoniste : subordination et synergie (Clarke et al., 2004a).
Figure 6 : Voies de signalisation et conséquences sur la transactivation médiée par les
récepteurs nucléaires (Bastien and Rochette-Egly, 2004; Rochette-Egly, 2003).
Figure 7 : Les récepteurs à l’acide rétinoïque sont des phosphoprotéines (Rochette-Egly,
2003).
Figure 8 : La transrépression AP-1 (Altucci and Gronemeyer, 2001).
Figure 9 :Représentation schématique des étapes de différenciation monocytaire et
myélocytaire.
Figure 10 : RARα et les différentes protéines de fusion X-RARα responsables de la leucémie
APL (Mistry et al., 2003).
Figure 11 : Modèle de la répression transcriptionnelle par PML-RARα. (Villa et al., 2004).
Figure 12 : Bases moléculaires de la réponse à l’AR dans les cellules APL (Altucci and
Gronemeyer, 2001).
Figure 13 : Représentation schématique des voies de dégradation de PML-RARα (Zhu et al.,
2001).
Figure 14 : Machinerie régulant le cycle cellulaire. (Lundberg and Weinberg, 1999).
Figure 15 : Les principales caspases chez les mammifères (Riedl and Shi, 2004).
Figure 16 : Deux voies principales d’activation de l’apoptose.
Figure 17 : Les super-familles du TNF et des récepteurs au TNF (Ashkenazi, 2002).
Figure 18 : Activation de la voie mitochondriale apoptotique (Mattson and Kroemer, 2003).
Figure 19 : Les membres de la famille de Bcl-2 (Scorrano and Korsmeyer, 2003).
Figure 20 : Rôle des différents membres de la famille de bcl-2 dans l’apoptose (Chan and Yu,
2004)
1 Liste des figures

Figure 21: Régulation de la concentration d’AMPc intracellulaire.
Figure 22 : Les différentes implications de RXR dans la différenciation et/ou l’apoptose
induite par les rétinoides et les rexinoides dans les cellules AML.
Figure 23: Les rétinoïdes et la voie de TRAIL (Altucci and Gronemeyer, 2001).
Figure 24 : L’apoptose induite par les rexinoïdes : schéma final.

2 Liste des abréviations
Liste des abréviations


8CPT-cAMP 8-(4-chlorophenylthio) adénosine 3’5’cyclic