Thèse présentée pour obtenir le titre de

Jacques Haiech

Description

Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Thèse présentée pour obtenir le titre de Docteur de l'Université Louis Pasteur Strasbourg 1 Discipline : Sciences du Vivant par Rania DAGHER Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline : Outils de recherche pour analyser son rôle dans le signal calcique Soutenue publiquement le 12 Décembre 2008 devant le Jury : Directeur de thèse : M. Jacques HAIECH Directeur de thèse : Mme Claire PIGAULT Rapporteur externe : M. Marc MOREAU Rapporteur externe : M. Roland POCHET Rapporteur interne : M. Jean-Luc GALZI Examinateur : M. Hervé CHNEIWEISS

• maître de conférences


• profond respect


• membre de jury


• rapporteur externe


• directeur de la recherche


• pharmacochimie de la communication cellulaire

Sujets

• Louis Pasteur University
• Moreau
• Bonnet
• Loison

Informations

• Publié par: profil-zyak-2012
• Publié le: 01 décembre 2008
• Nombre de lectures: 173
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 4 Mo

Extrait

Thèse présentée
pour obtenir le titre de


Docteur de l’Université Louis Pasteur Strasbourg 1

Discipline : Sciences du Vivant

par

Rania DAGHER

Recherche de petites molécules bioactives
sur la Calmoduline :
Outils de recherche pour analyser son rôle dans le signal calcique



Soutenue publiquement le 12 Décembre 2008 devant le Jury :

Directeur de thèse : M. Jacques HAIECH
meDirecteur de thèse : M Claire PIGAULT
Rapporteur externe : M. Marc MOREAU externe : M. Roland POCHET
Rapporteur interne : M. Jean-Luc GALZI
Examinateur : M. Hervé CHNEIWEISS  
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Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline  
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À mes parents
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Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline  
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QUE SOIENT REMERCIES,
Monsieur Marcel HIBERT, Directeur du département de
Pharmacochimie de la Communication Cellulaire, pour m’avoir accueillie en
thèse dans son département et pour sa gentillesse.
Monsieur Jacques HAIECH, Professeur à l’Université Louis Pasteur
pour m’avoir accueillie au sein de son équipe et pour la confiance qu’il m’a
accordée en dirigeant cette thèse. Ses conseils et ses critiques avisés m’ont
guidé tout au long de ce travail. Que ce travail soit le témoignage de mon
profond respect.
Madame Claire PIGAULT, Maître de Conférences à l’Université Louis
Pasteur, pour tout le temps qu’elle a passé à m’encadrer pendant cette thèse.
Je tiens également à exprimer ma profonde reconnaissance aux
membres du Jury, M. Jean-Luc GALZI, Directeur de Recherche au CNRS, M.
Marc MOREAU, Directeur de Recherche au CNRS, M. Roland POCHET,
Professeur à l'Université Libre de Bruxelles et M. Hervé CHNEIWEISS,
Directeur de Recherche à l'INSERM, pour l’honneur qu’ils me font de juger
cette thèse.
Je remercie également Mme Marie-Claude KILHOFFER pour ses
conseils judicieux qu’elle m’a prodigués et qui a su trouver les mots justes
pour me rassurer dans mes « quelques » moments de doute en cette fin de
thèse.
Mes remerciements vont aussi à tous les membres du département de
Pharmacochimie de la Communication Cellulaire. Je tiens également à
remercier les collègues du laboratoire de Chimie Biologie Intégrative
particulièrement Dominique BONNET pour ses conseils en chimie,
Stéphanie LOISON pour sa gentillesse et Romain HANY pour son aide et sa
sympathie.
Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline  
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J’exprime ma gratitude à Monsieur Pascal VILLA, Responsable de la
Plateforme de criblage et je remercie tous les membres de la Plateforme de
Chimie Biologique Intégrative de Strasbourg (PCBIS) dirigée par M. Jacques
HAIECH. Un grand merci à Adeline pour sa gentillesse, sa disponibilité et
son aide. Mille mercis à Bruno DIDIER, pour ses différents services au
niveau de la chimiothèque, son humour et sa sympathie.
Un énorme MERCI de tout mon cœur à mes parents qui ont permis
que tout cela se réalise. Merci mama Hanane pour ton accompagnement
quotidien par la pensée, avec beaucoup d’amour et avec sagesse malgré les
distances. Merci baba Elie, pour ton amour, ton humour et ta confiance en
moi. Je suis fière de vous et de la famille sur laquelle vous veillez.
Je ne peux que souhaiter à ma sœur Zeina ce qu’elle désire
profondément, qui m’a toujours soutenue. Zeina, je te suis éternellement
reconnaissante et suis fière de toi. « Zayoun ra7 min dall nbawtiss sawa ! ‼ »
Eliane, Alain et Christian pour leurs encouragements que nous avons
échangés via le Messenger et les emails.
Je suis reconnaissante envers mes amis Carole et Jean pour leur
soutien constant et pour l'atmosphère chaleureuse et rassurante qu'ils ont
su créer autour de moi. Merci pour votre fidélité, votre amitié et votre accueil.
Merci pour ces petites complicités, ces attentions discrètes et ces centaines
de sourires qui ont façonné ma vie quotidienne durant les années de ma
thèse. Carole et Jean, je vous souhaite tout deux beaucoup de bons
moments de bonheur avec le « petit PELUSO » qui arrive; je sais que vous
ferez d'excellents parents, courage ! ‼
Un merci spécial à mon amoureux, Laurent, qui m’a aidée à conclure
cette aventure professionnelle et humaine que j’avais commencé toute seule,
afin de pouvoir en entamer une autre à deux...

Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline  
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Recherche de petites molécules bioactives sur la Calmoduline  
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Sommaire 
LISTE DES FIGURES.....................................................................................................................................10 
LISTE DES TABLEAUX..................................................................................................................................12 
ABRÉVIATIONS...........................................................................................................................................14 
AVANT PROPOS.........................................................................................................................................18 
INTRODUCTION.......................22 
I.  Signalisation calcique......................................................................................................................23 
A.  Introduction..................... 23 
B.  Boîte à outils du signal calcium.......................................................................................................... 24 
C.  Mécanisme « ON »............................................................................................................................. 25 
D.  Mécanisme « OFF »............................................................................................................................ 27 
E.  Protéines de liaison du calcium : CaBPs............................................................................................. 28 
F.  Organisation spatio‐temporelle et spécificité du signal calcique....................................................... 30 
G.  Principales fonctions du signal calcique 32 
II.  Famille des protéines à motif EF‐hand............................................................................................34 
A.  Introduction........................................................................................................................................ 34 
B.  Motif EF‐hand : unité structurale de base du site de liaison du calcium........................................... 35 
C.  Dimérisation du motif EF‐hand .......................................................................................................... 44 
D.  Organisation en domaines EF‐hand pour une meilleure flexibilité moléculaire................................ 45 
 E.  Conséquences de la liaison du calciumsur la conformation des protéines de liaison du calcium....47 
F.  Déterminants de l’affinité du motif EF‐hand pour le calcium............................................................ 53 
III.  La calmoduline, une calciprotéine multifonctionnelle64 
A.  Introduction........................................................................................................................................ 64 
B.  Localisation, mobilité et translocation cellulaire................................................................................ 67 
C.  Sites de liaison du calcium.................................................................................................................. 68 
D.  Changements conformationnels induits par la liaison du