THESIS Submitted to The University Louis Pasteur of Strasbourg in fulfilment of the requirements for the degree of DOCTOR of PHILOSOPHY Discipline: chemical science Christian TOCK Towards dynamic multirotaxanes: A nanopress to mimic the activity of molecular chaperones Defended in public on October 5th in front of the following jury: Prof Mir Wais HOSSEINI President Prof Olivia REINAUD External referee Prof Peter BELSER External referee Dr Jean Pierre SAUVAGE Supervisor Dr Jean Paul COLLIN Supervisor In collaboration with Dr Julien Frey and Dr Valérie Heitz

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
I THESIS Submitted to The University Louis Pasteur of Strasbourg in fulfilment of the requirements for the degree of DOCTOR of PHILOSOPHY Discipline: chemical science Christian TOCK Towards dynamic multirotaxanes: A nanopress to mimic the activity of molecular chaperones Defended in public on October 5th, 2007, in front of the following jury: Prof. Mir Wais HOSSEINI President Prof. Olivia REINAUD External referee Prof. Peter BELSER External referee Dr. Jean-Pierre SAUVAGE Supervisor Dr. Jean-Paul COLLIN Supervisor In collaboration with Dr. Julien Frey and Dr. Valérie Heitz

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THESIS

Submitted to The University Louis Pasteur of Strasbourg
in fulfilment of the requirements for the degree of

DOCTOR of PHILOSOPHY


Discipline: chemical science


Christian TOCK




Towards dynamic multirotaxanes:
A nanopress to mimic the activity of molecular
chaperones


thDefended in public on October 5 , 2007, in front of the following jury:


Prof. Mir Wais HOSSEINI President

Prof. Olivia REINAUD External referee

Prof. Peter BELSER External referee

Dr. Jean-Pierre SAUVAGE Supervisor

Dr. Jean-Paul COLLIN Supervisor




In collaboration with Dr. Julien Frey and Dr. Valérie Heitz
I THESE

présentée pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR

DE STRASBOURG

par


Christian TOCK




Vers des multirotaxanes dynamiques:
Vers une nano-presse pour mimer les chaperons
moléculaires




Soutenue publiquement le 5 octobre 2007 devant la commission d’examen :


Prof. Mir Wais HOSSEINI Président du jury

Prof. Olivia REINAUD Rapporteur

Prof. Peter BELSER Rapporteur

Dr. Jean-Pierre SAUVAGE Directeur de Thèse

Dr. Jean-Paul COLLIN Directeur de Thèse




En collaboration avec Dr. Julien Frey et Dr. Valérie Heitz





II











Der Mima Elsi


Dem Georges B.









III Remerciements
(Acknowledgements)



Je tiens à remercier particulièrement Jean-Pierre Sauvage de m’avoir accepté en tant
que thésard dans son laboratoire. Il m’a ainsi permis de réaliser mon travail dans un
environnement scientifique exceptionnel et dans des conditions de travail privilégiées,
aussi bien par les moyens matériels mis à disposition de l’équipe que par la bonne
ambiance dont il n’est pas le dernier responsable.


Un très grand merci également à Jean-Paul Collin, pour sa bonne humeur, sa
incroyable disponibilité, ses précieux conseils et son soutien de tous les jours, aussi bien
à la paillasse qu’au bureau. Nos discussions ont toujours été simples et donc très
efficaces. Merci Jean-Paul, c’était un plaisir de travailler avec toi.


Je remercie Madame Olivia Reinaud, Professeur à l’Université de Paris V, Monsieur
Peter Belser, Professeur à l’Université de Fribourg (Suisse) et Monsieur Wais Hosseini,
Professeur à l’Université Louis Pasteur Strasbourg, d’avoir accepté de juger ce travail et
pour la discussion scientifique enrichissante que nous avons pu avoir durant la
soutenance.

Un grand merci également aux ministères de la recherche français et luxembourgeois
d’avoir financé mon travail de recherche.

Merci à tous les membres des services communs d’analyse de l’ULP, particulièrement
à Patrick Wehrung et Lionel Allouche.

Je remercie particulièrement Julien Frey, avec qui j’ai eu le bonheur de travailler en
collaboration. Certes, il est têtu, mais son dynamisme, ses connaissances en chimie, sa
pelle et sa friteuse (ou celle de sa mère), ont fortement contribué à ce que notre projet
soit une réussite. Merci Juju !
Une grande part de cette réussite revient également à la ″porphyriniste″ Valérie Heitz
qui pendant ces dernières années a su dompter Julien (ou vice-versa ?) avec un humour
remarquable.

J’ai eu la chance d’encadrer deux stagiaires sympathiques pendant ma thèse. Thanks
Mandy (Amanda Hargrove) for the huge amount of work you accomplished in only two
month time. Merci aussi à Julien Taesch de s’être battu avec mes produits insolubles et
dans la bonne humeur en plus.

Il ne faut pas non plus oublier les gens qui m’ont initié à l’enseignement,
particulièrement Jean-Marc Weibel, mon tuteur, connu pour ses qualités d’enseignant
aussi bien que pour ses pots de fin d’année légendaires. Merci aussi à tous les
moniteurs avec qui j’ai partagé cette expérience.
IV


Un merci particulier à Benoît Champin, qui m’a été (et le sera toujours j’espère) un ami
et un soutien sur tous les fronts, que ce soit la recherche, l’enseignement ou les
problèmes de la ″vraie vie″. Merci Benoît.

Un labo c’est avant tout un groupe d’amis. Parce que cette phrase s’applique
particulièrement bien au labo Sauvage, j’aimerais remercier tous les anciens et actuels
membres du LCOM. Damien, Pierre, Jack (jolly good, jolly good) et Sylvestre (tu ne
peux pas dire ça), merci pour les discussions scientifiques et toutes ces soirées
mémorables. Merci, Safaa, merci Valérie, David, Thomas et William pour la bonne
ambiance.
Ein großes Dankeschön auch an Ulla, Pirmin und Oliver, es hat Spaß gemacht mit
euch zu arbeiten. Merci aussi à Stéphanie, Angélique, Cécile, Jacques, Fabien, Nathan
et Fred. Puisqu’il n’y a pas que le labo dans la vie, mais aussi le bureau ; merci à Sasha
et Delphine, merci surtout à Yann (bonne chance avec les terpys, que la force soit avec
toi) et à John, thanks for having been a pleasant office mate and a living english
dictionary (God save IKEA). Merci aux Valérinettes: Julie et Maryline (c’est vrai, tu es
une fille en or).
Merci à Patrice, Louise et à Geneviève pour avoir réglé les problèmes non-chimiques
au labo.

Heureusement il n’y a eu pas que le labo, merci aux chimistes de ″l’extérieur″, Marie,
Stéphane, Nadia, Carole, Nathanaelle, Annabelle, Jean-Luc, Catherine, Sophie et
Hélène. Un merci particulier à Gégé et Lida qui m’ont accompagné pendant tout mon
cursus ou presque, merci pour leur gentillesse et leur bonne humeur légendaires.

Merci aussi aux non-chimistes de Strasbourg. Notamment les gens de la CASA et
affiliés, merci, Frissi, Vincent, Aurélie, Florian, Marc, Jabier, Emélie et Manette, pour
ces nombreux restos et soirées. Une dédicace spéciale pour Luc, merci pour le temps
perdu à l’espace gym, merci pour les bières et la bouffe (pour contrebalancer le fitness),
ton vélo et tout le reste.

Merci och den Jongen an Meedercher zu Letzebuerg, merci dem CHEV Diekrich,
Flepp, Gab, Schalli, Chris, Andy, Stracko, Hans an den Recht, merci fir dei 21000 km
ouni eemol ze wannen. Sou weit gefuer fir dee Sch…, mee gut gelacht. Speziellen Merci
dem Julien (an dem Mops) an sengem Canapé(en), ouni sein Hard Rock Kaffi wëllen
ze vergeesen. D’Leewen as eng räu Biicht, et kennt wéi et kennt an et geet wéi et geet,
an wann et nik geet dann geet et nik, mee der sidd Balsam fir d’Séil.

Et finallement, merci à ma famille, surtout MERCI à mes parents Marc et Irène; que ce
soit clair, ils sont les meilleurs. Merci Mamm an Papp, fir all dei Ennerstëtzung all dei
Joren, et kann een sich nik mei wënschen. Merci Pol, Patrick an Christine, an groussen
merci och fir de Pëpp an d’Mima.


Merci à tous et à toutes que j’ai pu oublier.

V Abstract


The work presented in this thesis belongs to the field of chemical topology as well as
nanotechnology, more precisely the domain of molecular machines. The project is
based on the synthesis of 4,7-phenanthroline based bis-bipyridine ligands, used as bis-
chelate ligands for two copper(I) metal centres. Major problems related to the very
poor solubility of this compounds could be overcome by adding ethyl groups to the
molecules.
These ligands were used as threads to assemble catenanes and rotaxanes in
combination with bis-macrocycles, synthesised by Julien Frey and Valérie Heitz and
which contain a 1,10-phenanthroline chelate in each ring. By taking advantage of the
gathering and threading effect of copper(I), we obtained a [4]pseudorotaxane
containing four copper(I) centres, two threads and two bis-macrocycles as proven by
its crystal structure. The two threads were then functionalized with triethyleneglycol
chains bearing an allyl group. After a similar threading reaction with two bis-
macrocycles, the threads were linked by Ring Closing Metathesis with a first
generation Grubbs catalyst, thus representing one huge macrocycle. The resulting
[3]catenane was examined in its metallated and demetallated form. Unfortunately up
to this date, it could not be obtained in an entirely pure form.
The bis-bipyridine thread was also used as an axle for a molecular press. It was
threaded through two macrocylces, each one attached to a Zn(II)-porphyrin (Julien
Frey, Valérie Heitz), using the copper(I) template effect. Bulky groups were then
added to the endings of the axle by the “Meldal-Sharpless” click reaction. This
stoppering leads to a [3]rotaxane (molecular press), that was studied in its metallated
(contracted) form and in its demetallated (relaxed) situation, in which the macrocycles
and hence the porphyrins are free to move on the axle. A 1,10-di-4-pyridyldecane
guest molecule was synthesised and its interactions with the porphyrins of the
[3]rotaxane host, metallated and demetallated, were studied in detail.
Different tridentate terpyridines were synthesised in order to be linked to the endings
of the bis-bipyridine axle. This should allow us to move the macrocycles, hence the
porphyrins, in a controlled manner from the inside of the axle to its outsides by taking
advantage of the different coordination requirements of copper (Cu(I)
tetracoordinated and Cu(II) pentacoordinated). Work on this more sophisticated
molecular press is still underway.


Keywords

Organic synthesis, complex formation, coordination chemistry, copper (I), chemical
topology, molecular machines, nanotechnology, molecular press, catenane, rotaxane,
phenanthroline, bipyridine, terpyridine, porphyrin, host-guest interaction, DOSY,
1,2,3-triazols
VI Contents

Abstract VI
Contents VII
List of Figures X
Nomenclature XIV

General Introduction 1
About nanoscale machines

I. Setting in motion 1
II. Natural molecular machines 2
II.1 Muscle fibres 2
II.2 Chaperones 4
III. How to design machines the size of a molecule 8
III.1 General Definition 8
III.1.1 The Brownian motion 9
III.1.2 External stimuli to control molecular motion 11
III.2 Catenanes and rotaxanes 12
IV. Examples of artificial molecular machines 13
IV.1 Molecular muscle, a dynamic linear rotaxane dimer 14
IV.2 Autonomous artificial nanomotor triggered by sunlight 16
IV.3 A kinesin mimicking DNA walker 19
V. Nanomachines at work 20
V.1 Bending a microcantilever beam 21
V.2 Molecular machines in liquid crystals 22

Chapter 1 26
Towards a molecular chaperones mimicking nano-press

I. Mimicking nature 26
I.1 Cavitand-based systems 26
I.2 Rotaxane-based systems: our project 28
VII Chapter 2 32
The central part of the thread and first pseudorotaxanes

I.The heart of the thread 32
I.1 The choice of the bidentate ligands 32
I.2 Synthesis 34
II. The first pseudorotaxanes 39
II.1 [3]pseudorotaxane 39
II.2 [4]pseudorotaxane 42

Chapter 3 48
Solubility problems and how to solve them

I. Solubility problems 48
II. Ruthenium complex as possible solution 50
III. Small but powerful ethyl chains 51

Chapter 4 55
A four copper [3]catenane obtained by Ring Closing Metathesis

I. Topology 55
II. A [3]catenane 57
II.1 From a rotaxane to a catenane 57
II.2 Synthesis 58
II.3 Impossible purification of the [3]catenane? 64

Chapter 5 68
A first simplified press based on a [3]rotaxane

I. The system 68
II. The synthesis 71
II.1 Williamson reaction 72
VIII II.2 Huisgen reaction, “click”-chemistry 76
II.3 Synthesis 76
II.4. Cyclic voltammetry 89
II.5. DOSY NMR analysis 92
III. Host-guest chemistry 97
III.1. UV/vis titration experiments 99
III.1.1 Reference titration with plain pyridine 99
III.1.2 Titration of demetallated rotaxane 45 with guest
molecule 46 102
III.1.3 Titration of metallated rotaxane 44 with guest molecule
46 104
III.2 Mass spectrometry 106
III.3 NMR analysis 107
III.3.1 Demetallated rotaxane 45 – guest 46 complex 107
III.3.2 Metallated rotaxane 44 – guest 46 complex 108

Chapter 6 112
Towards a four station thread by adding terpyridines

I. Strategy and choice of the building block 112
II. Synthesis 113
II.1 Dissymetric terpyridine 113
II.2 Preparing the terpyridine for future coupling to the thread 115
II.3 Coupling to the thread 119
II.4 Williamson reaction 122
III. Conclusion and future prospective 124
General Conclusion 126
References 128
Experimental part 133
Publications 163
Résumé en français 164
Index 174
IX List of Figures
(Schemes, Tables and Figures)


Figure 1. The giant mining excavator, Bagger 288, built by Krupp.

Figure 2. Muslce myosin :a) catalytic core (blue), b) lever arm (yellow), c) thick filament, d)
coiled coil, e) binding site (green), f) actin (thin filament)

Figure 3: Muscle myosin at work. The catalytic head binds to actin (2), releasing Pi,
performing the resulting power stroke (3), before releasing ADP and binding ATP, and
detaching from actin (4). Then the ATP hydrolysis provokes the backstroke and the head
returns to the ADP-Pi bond state starting position (1). Scale bar: 60 Å.

Figure 4. Schematic drawing and structure of a complex between GroES (blue) and GroEL
(green), including a cross-section through the GroEL part

Figure 5. The GroE chaperone cycle (D = ADP, T=ATP). Two cavities are involved in the
process, but description will be limited to the bottom one (lilac) for clarity. During the first step,
the hydrophilic protein enters the polar cavity of GroEL, such being prevented from
aggregation. Binding of GroES and ATP (step 2) induces structural changes that will liberate
the protein inside the cavity (red) where it starts to fold. The following hydrolyzes of the ATP
triggers new conformational changes that will allow the second cavity (lilac) to bind a protein
and start a new cycle. This second cavity will bind GroES and ATP (step2), this will detach
GroES of the first cavity (orange) and liberate the folded protein so far trapped inside.

Figure 6. A type of a ratchet mechanism, able to transport a particle along a potential-energy
surface. a) The particle is in equilibrium between the potential minima A and B, moving back
and forth, powered by Brownian motion. Potential maximum C avoiding any further motion to
potential minimum D. b) If the particle is in the potential minimum B, rising potential A and
lowering potential C allows the trapping of the particle between B and C. No backwards
motion to A is possible anymore. By continuous variation of the potential-energy surface, one
can thus move the particle in a unidirectional way.

Figure 7: Representation of a a) catenane, b) rotaxane.

Figure 8. Schematic drawing of an elementary muscle unit.

Figure 9. Reversible chemically controlled motion between the extended and the contracted
position.

2+ 2+
Figure 10. Structural drawing of the rotaxane containing a [Ru(bipy) ] station P , a spacer a 3
2+ 2+
S, 2 electron acceptor stations A and A , a bulky stopper T and an electron donor 1 2
macrocycle R.

2+
Figure 11. The light-powered nanomotor: A) photoexcitation of P , followed by electron
2+ 2+ +
transfer to A , B) shuttling of the macrocycle to A , C) electron back transfer from A to 1 2 1
3+ 2+
P , and final D) reset to the starting situation by motion back to A of the ring. 2

Figure 12. A DNA walker, based on a walking unit, a track with different docking stations,

Figure 13. Structure of the dynamic [3]rotaxane. TTF stations (green), NP stations (red),
4+
CBPQT rings (blue)

Figure 14. Bending and relaxing of a cantilever beam by oxidising and reducing a
[3]rotaxane.

X