UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON I

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES 2001 THESE n° 54 THESE Pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement le 15 juin 2001 par Mlle FORNAS Delphine Née le 29 août 1973 à Lyon 8ème * * * * * SOLUTION DE PRESERVATION D'ORGANE : DESCRIPTIF, STATUT REGLEMENTAIRE ET ENREGISTREMENT EN EUROPE * * * * * JURY Mr le Professeur F. LOCHER (Droit et Economie Pharmaceutiques, Université Claude Bernard Lyon I) Mr le Professeur P. MENASCHE (Chirurgien des Hôpitaux, Groupe Hospitalier Bichat – Claude Bernard) Mme T-N. TRUONG TRAN (Directeur Affaires Réglementaires, IMTIX-SangStat) Mr B. SALAUN (Pharmacien Consultant, ANNIE CHICOYE ECONOMIC)

  • solution de préservation d'organe au regard des lésions d'ischémie- reperfusion ……………………………

  • solution de preservation d'organe

  • conséquences …………………………………………

  • statut réglementaire

  • solutions ……………………………………………………………

  • solution de préservation d'organe


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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON I
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2001 THESE n° 54




THESE

Pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE


Présentée et soutenue publiquement le 15 juin 2001

par

Mlle FORNAS Delphine
Née le 29 août 1973
èmeà Lyon 8



* * * * *

SOLUTION DE PRESERVATION D’ORGANE :
DESCRIPTIF, STATUT REGLEMENTAIRE ET ENREGISTREMENT
EN EUROPE

* * * * *



JURY

Mr le Professeur F. LOCHER
(Droit et Economie Pharmaceutiques, Université Claude Bernard Lyon I)
Mr le Professeur P. MENASCHE
(Chirurgien des Hôpitaux, Groupe Hospitalier Bichat – Claude Bernard)
Mme T-N. TRUONG TRAN
(Directeur Affaires Réglementaires, IMTIX-SangStat)
Mr B. SALAUN
(Pharmacien Consultant, ANNIE CHICOYE ECONOMIC)PLAN
Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe. SOMMAIRE SOMMAIRE



INTRODUCTION ……………………………………………………………… Page 1

PARTIE 1 : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES : LA SOLUTION DE PRESERVATION
D’ORGANE ………………………………………………. Page 4
1- Historique ...………………………………………………………………... Page 5
2- La solution de préservation d’organe au regard des lésions d’ischémie-
reperfusion ……………………………...……………………… Page 11
2.1 Composition – Principes fondamentaux …………….………………
2.2 Une nécessité : l’hypothermie ………………………………………… Page 15
2.3 Prévenir le gonflement cellulaire et l’œdème .…………… Page 16
2.3.1 Les causes et conséquences ………………………………………….
2.3.2 Les solutions ……………………………………….. Page 18
2.3.3 Les imperméants et colloïdes …………………………………………. Page 20
2.4 Prévenir la surcharge calcique …………………..………… Page 21
2.4.1 Les causes et conséquences ………………………………………….
2.4.2 Les solutions ……………………………………….. Page 24
2.5 Prévenir la perte énergétique …………………………………………. Page 25
2.5.1 Les causes et conséquences …………………….
2.5.2 Les solutions …………………………………………………………….. Page 26
2.6 Prévenir l’acidose intracellulaire ……………………………………... Page 27
2.6.1 Les causes et conséquences …………………………………………. Page 27
2.6.2 Les solutions ……………………………………….. Page 29
Page 29 2.7 Prévenir les lésions oxydatives ……………………………………….
2.7.1 Les causes et conséquences ……………………. Page 29
2.7.2 Les solutions …………………………………………………………….. Page 37
2.7.3 Les antioxydants ………………………...
Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe.
2.8 Phénomène inflammatoire …………………………………………….. Page 38
2.8.1 Les causes et conséquences …………………….
2.8.2 Les solutions …………………………………………………………….. Page 41
2.9 Autres propriétés de la solution de préservation ………………….
2.9.1 Autres composants ……………………………………………………... Page 41
2.9.2 Propriétés physico-chimiques ……………………. Page 43
2.10 Composition finale …………………………………………………….. Page 45
3- Conclusion …………………………………. Page 51

PARTIE 2 : STATUT REGLEMENTAIRE ET ENREGISTREMENT EN EUROPE
.…………………………………………………………………...….. Page 53
1- Statut juridique : dispositif médical ou médicament ? ……… Page 54
1.1 Introduction ………………………………….……………………………
1.2 Situation réglementaire ambiguë en Europe …………….. Page 55
1.2.1 Réglementation en faveur du médicament …………………………...
1.2.2 Réglementation en faveur du dispositif médical ………….. Page 56
1.2.3 Comparaison synthétique des deux définitions ……………………... Page 58
1.2.4 Démarcation entre médicament et dispositif médical ………………. Page 59
1.2.5 Le statut réglementaire de la solution de préservation d’organe ….. Page 61
Page 64 1.3 Conclusion ………………………………………………………………..
Page 66 2- Statut et enregistrement ……………………………
Page 66 2.1 Introduction ……………………………………………………………….
2.2 Evaluation d’un médicament …………………….. Page 66
2.2.1 Le dossier d’enregistrement …………………………………………… Page 67
2.2.2 Les procédures d’évaluation ……………………... Page 68
2.2.3 La pharmacovigilance ………………………………………………….. Page 72
Page 72 2.3 Evaluation d’un dispositif médical …………………………
2.3.1 Les exigences essentielles et les normes harmonisées …………… Page 73
2.3.2 Le dossier de marquage CE …..…….………………………………… Page 74
2.3.3 Les procédures d’évaluation de la conformité ……………………….
2.3.4 La procédure de consultation …………………………………………. Page 80
2.3.5 La matériovigilance ………………………………..
Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe.
Page 81 2.4 Comparaison des modes d’évaluation ………………………………
Page 83 2.5 Conclusion ……………………………………………………..
3- Conséquences pour la solution de préservation d’organe …….…. Page 85

Page 93 CONCLUSIONS .………………………………………………………………

ANNEXES ……………………………………………………………………… Page 96

BIBLIOGRAPHIE ……………………………………………………………... Page 115


Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe. LISTE DES ANNEXES LISTE DES ANNEXES



Annexe 1 : Is it a medicine ... or not ? Page 97
Annexe 2 : The cosmetic/medical device borderline and CE marking. Page 102
Annexe 3 : Comparative design management. Page 107
Annexe 4 : Exemple du système français d’évaluation globale du Page 113
médicament et du dispositif médical.

Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe. LISTE DES TABLEAUX LISTE DES TABLEAUX



Tableau 1 : Quelques solutions de préservation d’organe disponibles sur le Page 47
marché.
Tableau 2 : Spécificités métaboliques des organes et incidence sur la formulation Page 50
de la solution de préservation (HERVE et al., 1994).
Tableau 3 : Comparaison synthétique des définitions européennes du Page 58
médicament et du dispositif médical.
Tableau 4 : Définitions du médicament et du dispositif médical versus la solution Page 62
de préservation.
Tableau 5 : Statuts juridiques des solutions de préservation d’organe dans Page 63
différents pays européens communautaires ou non (novembre 2000).
Tableau 6 : Les étapes de la procédure centralisée (d’après la Notice To Page 69
Applicants, 1998).
Tableau 7 : Démarche AMM versus Marquage CE. Page 82
erTableau 8 : Taux de TVA applicables dans les Etats membres au 1 mai 2000 Page 88
(d‘après la circulaire du SNIP n°01-0168).


Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe. LISTE DES FIGURES LISTE DES FIGURES



Figure 1 : Les différentes étapes du processus de transplantation. Page 8
Figure 2a : Physiopathologie du syndrome d’ischémie-reperfusion. Page 12
Figure 2b : Exemple pour le greffon cardiaque : Séquence des altérations induites Page 13
par l’ischémie myocardique (d’après LERIS et CHARLON 1986).

Figure 3 : Pompe membranaire et homéostasie sodique et potassique. Page 16
Figure 4 : Répartition de l’eau dans les différents compartiments de l’organisme. Page 18
Figure 5 : Pompes membranaires et homéostasie calcique. Page 22
Figure 6 : Glycolyse anaérobie. Page 25
Figure 7 : Production d’ATP en condition anaérobie, à partir du glutamate Page 27
(PISARENKO et al., 1985).
Figure 8 : Effet protecteur d’un pHi modérément acide (d’après GORES et al., Page 28
1989).
Figure 9: Réduction monovalente de l’eau. Page 30
Figure 10 : Réactions de Fenton et Haber Weiss. Page 31
Figure 11 : Lipoperoxydation de la membrane phospholipidique. Page 31
Figure 12 : La flambée oxydative (d’après KUKREJA et HESS 1992). Page 32
Figure 13 : Système de la xanthine-oxydase et production radicalaire. Page 33
Figure 14 : Métabolisme de l’acide arachidonique et production radicalaire. Page 34
Figure 15 : Système oxydase NADPH-dépendant et production radicalaire. Page 35
Figure 16 : Acide nitrique et production radicalaire. Page 35
Figure 17 : Les lésions radicalaires (d’après SOUTHARD, 1997). Page 36
Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe.
Figure 18 : Evènements successifs de la cascade inflammatoire après Page 39
reperfusion, aboutissant finalement à l’invasion des leucocytes
(d’après LE MOINE et al., 1998).
Figure 19 : Impact des lésions post-ischémie-reperfusion au cours de la Page 40
transplantation d’organe (d’après LAND et MEBMER 1998).
Figure 20 : Les étapes de la procédure de reconnaissance mutuelle (d’après la Page 71
Notice To Applicants, 1998).
Figure 21 : Organigramme simplifié des procédures d’évaluation de la conformité Page 75
(d’après le Guide de la Commission européenne, 2000).
Figure 22 : Procédure d’évaluation de la conformité pour les dispositifs médicaux Page 76
de classe I.
Figure 23 : Procédures d’évaluation de la conformité pour les dispositifs médicaux Page 77
de classe IIa.
Figure 24 : Procédures d’évaluation de la conformité pour les dispositifs médicaux Page 78
de classe IIb.
Figure 25 : Procédures d’évaluation de la conformité pour les dispositifs médicaux Page 79
de la liste A.
Figure 26 : Procédures d’évaluation de la conformité pour les dispositifs médicaux Page 80
de classe III, de la liste B et les DMIA.


Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe. LISTE DES ABREVIATIONS LISTE DES ABREVIATIONS



ABO : groupes sanguins A, B et O.
ADN : Acide Désoxyribo Nucléique.
ADP : Adénosine Di Phosphate.
AEEM : Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments.
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé.
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.
AMP : Adénosine Mono Phosphate.
A.Q. : Assurance de la Qualité.
ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu.
ATP : Adénosine Tri Phosphate.
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication.
CD : Classe d’antigènes de Différenciation.
CE (marquage) : Conformité Européenne.
CE (directive et règlement) : Communauté Européenne.
CEE (directive et règlement) : Communauté Economique Européenne.
CMS : Concerned Member State.
CoA : Coenzyme A.
CSP : Comité des Spécialités Pharmaceutiques.
DM : Dispositif Médical.
DMDIV : Dispositif Médical de Diagnostic In Vitro.
DMIA : Dispositif Médical Implantable Actif.
EMC : Etat Membre Concerné.
EMEA : European Medicines Evaluation Agency.
EMR : Etat Membre de Référence.
EN : European Norm.
EPAR : European Public Assessment Report.
FAD/FADH: Flavine adénine dinucléotide (forme oxydée/réduite).
GDP : Guanosine Di Phosphate
G-MED : Groupement pour l’évaluation des dispositifs médicaux.
GSH : Glutathion (forme réduite).
GTP : Guanosine Tri Phosphate.
HBV : Hepatitis B Virus.
HEA : Hydroxy Ethyl Amidon.
HES : HydroxStarch.
HIV : Human Immunodeficiency virus.
HLA : Human Leucocyte Antigen A.
HTK : Histidine Tryptophane Ketoglutarate.
ICAM : Inter Cellular Adhesion Molecule.
ICH : International Conference of Harmonisation.
IFN : Interféron.
IL : InterLeukine.
ISO : International Organisation for Standardisation.
LPD: Low Potassium Dextran.
Mdt : Médicament.
Solution de Préservation d’Organe : Descriptif, Statut Réglementaire et Enregistrement en Europe.