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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON I FACULTE DE PHARMACIE

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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
6 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES 2000 THESE nº 20 T H E S E pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 20 mars 2000 par Mlle Blandine COSTILLE Née le 3 mai 1973 à Roussillon ****** LES MEDICAMENTS ORPHELINS A L'HEURE DE L'EUROPE : UNE LONGUE HISTOIRE ****** JURY M. François LOCHER, Professeur Mme Catherine MAURAIN, Professeur Mme Marine GRIOT, Maître de conférences Mme Corinne DONIZEAU, Docteur en Pharmacie

  • industriel

  • procédures incitatives

  • générale de la santé dhhs

  • règlement européen

  • accélération de la procédure de développement

  • programme européen pour la recherche

  • développement des médicaments orphelins

  • version finale du règlement

  • situation des medicaments orphelins dans les pays


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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2000 THESE nº 20




T H E S E

pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE


présentée et soutenue publiquement le 20 mars 2000

par

Mlle Blandine COSTILLE

Née le 3 mai 1973
à Roussillon




******

LES MEDICAMENTS ORPHELINS A L'HEURE DE L'EUROPE :
UNE LONGUE HISTOIRE

******





JURY

M. François LOCHER, Professeur
Mme Catherine MAURAIN, Professeur
Mme Marine GRIOT, Maître de conférences
Mme Corinne DONIZEAU, Docteur en Pharmacie
6 INTRODUCTION.............................................................................................................................................................11
PARTIE PRELIMINAIRE................................................................................................................................................12
PARTIE I LA SITUATION DES MEDICAMENTS ORPHELINS DANS LES PAYS INDUS TRIALISES .......16
CHAPITRE I DEUX ETATS PRECURSEURS : LES ETATS-UNIS ET LE JAPON....................................................... 17
Section 1 Le modèle américain : l’ORPHAN DRUG ACT.............................................17
A La naissance de l’Orphan Drug Act.................................................... 17
B Le texte initial...................................................................................... 18
1 Le statut de médicament orphelin.................................................... 18
a Définition................................ 18
b La qualification du produit......................................................... 18
c L’enregistrement des médicaments orphelins aux USA .............................................. 19
2 Des mesures et des procédures incitatives ...................................................................... 20
a L’exclusivité commerciale ........................................................................................... 20
b Le dispositif scientifique............................ 21
c Les avantages financiers.............................................................. 23
C Les modifications apportées au texte.................................................................................. 23
1 Le contenu des amendements.......................... 23
2 La version actuellement en vigueur................................................. 27
3 Les conséquences économiques de la législation sur les médicaments orphelins ........................................... 27
D Défis et réussite.................................................................................. 28
1 Bilan quantitatif des 15 premières années de l'ODA....................................................................................... 28
2 Un bilan contrasté........... 30
a Bilan positif pour les maladies rares ................................................................................................ 30
b Les maladies tropicales non concernées...... 32
Section 2 Le modèle japonais ..............................................................................................................................33
A Définition............................................................ 33
1 L'ancien système.............................................................................................................. 33
2 Le nouveau système mis en place en 1993...... 34
B Les mesures et les procédures incitatives........... 35
1 L’aide administrative – l’exclusivité commerciale .......................................................................................... 35
2 Le soutien financier – l’avantage fiscal........................................... 36
3 L’accélération de la procédure de développement 36
C Discussion : comparaison au modèle américain.................................................................. 37

CHAPITRE II LA FRANCE : MOTEUR DE LA REFLEXION EN EUROPE. 40
Section 1 La prise de conscience du problème des médicaments orphelins en Europe...........................40
A Les dispositions des directives de 1975, 1986 et 1991 ...................................................................................... 40
B La position de la France...................................................................................................................................... 41
1 Les premières discussions en France.............. 41
2 Les dispositions législatives et réglementaires 43
a Avant 1992 ................................................................................................................................................. 43
b La loi du 8 décembre 1992 : dérogation à l’obligation d’AMM ................................................................. 43
c Les Autorisations Temporaires d’Utilisation............................................................. 45
d Le rôle de la Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris............ 47
3 Le rapport sur les médicaments orphelins...................................................................... 48
a Son contenu................................................................................. 48
b La question des maladies tropicales............ 49
C Les premières discussions européennes en 1995................................................................................................ 50
1 La Mission des Médicaments Orphelins......... 50
2 Les travaux engagés au niveau européen....... 51
3 Le mémorandum présenté par la présidence de l'Europe............................................................................... 51
7 4 Le rapport du SNIP......................................................................................................................................... 52
Section 2 Les initiatives européennes.................54
A Pour le développement des médicaments orphelins........................................................................................... 54
1 La création du statut de médicament orphelin................................. 55
2 Les aides financières et juridiques................................................... 56
a Au niveau européen .................................................................... 56
b Au niveau français...................................................................... 56
3 La mise en place d’une procédure de consultation avec les autorités............................. 57
4 La mise à disposition d'un médicament orphelin avant l'AMM ...................................... 57
B La création d'un bureau européen........................................................................................ 58
C La base de données ORPHANET....................................................... 60
PARTIE II L’EUROPE ADOPTE LES MEDICAMENTS ORPHELINS..................................63
EME
CHAPITRE I LA NAISSANCE D'UN REGLEMENT EUROPEEN A L'AUBE DU 21 SIECLE.. 65
Section 1 La proposition initiale de la Commission.......................................................................................65
A Historique........................................................................................... 65
1 L’environnement............. 65
2 Le choix juridique du règlement...................................................................................... 66
B Le contenu de la proposition [COM(1998)450 final - 98/0240(COD)]............................. 67
1 La désignation de médicament orphelin.......................................................................................................... 68
a Les conditions d'obtention.......................................................................................................................... 68
b La procédure d'obtention et l’évaluation des demandes............. 69
2 L'assistance à l'élaboration de protocoles..................................... 71
3 La procédure d'enregistrement ....................................................................................................................... 71
4 L’exclusivité commerciale............................... 72
5 Les autres incitations....................................................................................................................................... 74
C L'avis des instances européennes........................ 74
1 La position de l'EFPIA.... 74
2 L’avis du comité économique et social requis par le Conseil des ministres européens ................................. 75
D Les questions qui restent en suspens ................................................................................................................. 76
Section 2 La version finale du règlement..........77
A Les amendements proposés au projet de la Commission................... 78
B Le contenu du nouveau texte [COM (98)0450-C4-0470/98-98/0240(COD)].................................................... 79
1 Analyse détaillée .............................................................................................................. 80
2 Les propositions non retenues......................... 83
C Un problème soulevé par cette nouvelle proposition......................................................... 84
D L’adoption définitive du règlement européen et sa mise en oeuvre.................................... 85

CHAPITRE 2 L’ENJEU POUR TOUS LES ACTEURS DU SYSTEME DE SANTE........................................................ 88
Section 1 La problématique des médicaments orphelins vue par les industriels......................................88
A Les différents enjeux........................................................................................................... 88
B Les difficultés financières du développement des médicaments orphelins......................................................... 89
C Le développement des médicaments orphelins : un intérêt pour les industriels................................................. 90
D Les besoins des industriels ................................................................................................. 91
Section 2 L'appui des autres acteurs de santé..................................91
A Le poids des associations de patients au niveau de l'Union européenne............................ 91
1 Les associations françaises ............................................................................................. 92
2 Naissance d'une coordination européenne : EURORDIS............................................... 94
3 L'Alliance maladies rares................................ 95
B Le programme européen Maladies rares 1999-2003........................................................... 95
1 Le contexte....................................................................................... 95
2 Le contenu du programme.............................................................. 96
3 Son fonctionnement.......................................................................................................... 98
C Le programme européen pour la recherche et le développement technologique :
8 ème V programme-cadre 1998-2002 ..................................................................................................................... 99
Section 3 Apport du règlement aux industriels............................. 100
A Des mesures encourageantes 100
B Principaux bénéficiaires : les PME.................................................................................................................... 101
C Accompagner le règlement européen par des mesures nationales..... 102
CONCLUSIONS............................................................................................................................................................ 104
BIBLIOGRAPHIE......................... 105
9 ABREVIATIONS


AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ATU Autorisation Temporaire d'Utilisation
CSP Code de la Santé Publique
DGS Direction Générale de la Santé
DHHS Department of Health and Human Services
EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and
Associations
EMEA European Medicines Evaluation Agency
EURORDIS European Organization for Rare Disorders
FDA Food and Drug Administration
IND Investigational New Drug
MHW Minister of Health and Welfare
NDA New Drug Application
NORD National Organization for Rare Disorders
ODA Orphan Drug Act
OOPD Office of Orphan Products Development
OPSR Organization for Pharmaceutical Safety and Research
PCHP Pharmacie Centrale des Hôpitaux de Paris
SNIP Syndicat National de l'Industrie Pharmaceutique
TDR Tropical Disease Research
TGA Therapeutic Goods Administration
UE Union Européenne

10 INTRODUCTION

Compte tenu des progrès continus de la médecine et de leurs effets positifs sur la durée et la
qualité de vie, dont les médicaments constituent un des éléments fondamentaux, il est aujourd'hui
inacceptable qu'une partie de la population soit exclue de ce processus. Pourtant, l'industrie
pharmaceutique est peu encline à répondre aux besoins de patients, trop peu nombreux pour
espérer un retour sur investissement par le développement de médicaments destinés à traiter des
maladies rares, sans la mise en place d'aides financières.

Il y aurait aujourd'hui plus de 5 000 maladies rares pour lesquelles il n'existe pas de traitement.
Cette absence de réponse thérapeutique pose des problèmes à de nombreux intervenants sur le
plan éthique, sur le plan médical et pharmaceutique, et enfin sur le plan social.

Les Etats-Unis ont été les premiers à se doter de textes réglementaires sous la pression conjointe
des associations de patients et de laboratoires, afin de favoriser le développement et la
commercialisation de médicaments destinés à traiter les maladies rares. Le Japon a ensuite mis en
place une politique des médicaments orphelins en adoptant une loi largement inspirée de la loi
américaine.

Jusqu'à présent, ni l'Union européenne ni aucun Etat membre ne disposaient de législation
particulière relative aux médicaments orphelins. Pourtant, 30 millions d'européens sont
potentiellement affectés par des maladies rares. Devant ce grave problème de santé publique,
une démarche de prise en charge globale des patients atteints de maladies rares est devenue
urgente en Europe. Un règlement relatif aux médicaments orphelins vient de voir le jour, laissant
entrevoir un grand espoir pour ces malades encore trop laissés pour compte.

Après avoir rappelé l'environnement des maladies orphelines, nous présenterons dans une
première partie le système existant depuis le début des années 80 aux Etats-Unis : l'Orphan Drug
Act, qui a été le point de départ d'une véritable prise de conscience mondiale du problème des
maladies rares. En Europe, plus de quinze ans après, la France a joué un rôle moteur dans la
reconnaissance européenne des médicaments orphelins, et a ainsi permis à l'Union européenne
de combler son retard.

La deuxième partie de ce travail est consacrée à l'étude du règlement européen concernant les
médicaments orphelins et aux divers enjeux qui s'offrent à des marchés qui ne pourront plus être
écartés parce que jugés trop étroits.
11 PARTIE PRELIMINAIRE

Afin de bien comprendre le contexte de la réflexion mondiale sur le problème des maladies rares,
nous allons présenter leur environnement et définir les médicaments destinés à les traiter : les
médicaments orphelins.

Les maladies rares

Les maladies dites "rares" n'affectent qu'un pourcentage très faible de la population. Pourtant, on
recense aujourd'hui quelques 5 000 maladies rares identifiées, dont 80% sont d'origine génétique
selon l'Organisation Mondiale de la Santé (Acar et al., 1999). Au total, l'ensemble de ces
affections concerne près de 30 millions d'individus en Europe et 4 millions en France (soit de 6 à
8%). Ces maladies sont souvent graves, lourdement invalidantes, mortelles à plus ou moins long
terme et, à l'heure actuelle, incurables.
Pour définir la notion de maladie rare, il ne semble pas exister de dénominateur commun : ces
maladies sont fondées sur le syndrome, sur des anomalies isolées ou des affections non
associées.

Les familles témoignent de leur parcours du combattant pour arriver au diagnostic, du manque de
coordination entre les médecins et de leur exclusion. Ces maladies rares, longtemps ignorées des
médecins, des chercheurs et des politiques, ont été notamment révélées récemment au grand
public par le Téléthon.
Si elles commencent à faire l'objet d'une prise de conscience collective, il faut néanmoins garder à
l'esprit que seules 1 200 d'entre elles sont à peu près cernées. Et chaque semaine, une maladie
nouvelle est décrite dans les revues scientifiques. Il est ainsi bien difficile de poser un diagnostic
quand la maladie elle-même n'est pas identifiée.

Si l'on considère les maladies dont l'origine génétique a été démontrée, on peut recenser en
France :
- 300 000 personnes atteintes de maladies monogénétiques héréditaires (comme les
myopathies, la mucoviscidose…)
- des millions de personnes atteintes de maladies multifactorielles pour lesquelles les
prédispositions génétiques ont été récemment établies (diabète non insulino-dépendant,
asthme, migraines, hypercholestérolémie, dépressions, anorexies, hypertension artérielle…)
- 4 millions de personnes qui souffrent, avec des degrés divers de gravité, de maladies rares.
Ce chiffre est estimé à 30 millions en Europe, à 20 millions aux Etats-Unis
- 3 millions de personnes (mucoviscidose, myopathies, cancers, diabète, SIDA, Alzheimer…)
12 concernées par la mise au point de la thérapie génique.

Sur plus de 8 000 maladies génétiques connues, on peut recenser 5 000 maladies rares. Il y a
donc une identité de problème :
- des maladies touchant peu de personnes
- des recherches très coûteuses (car les maladies sont peu connues) et peu rentables pour les
industriels
- une législation inadaptée pour la production de médicaments
- des incitations financières à la recherche insuffisantes.


Parmi ces maladies considérées comme rares, on peut citer :
- la maladie de Gaucher : avec une prévalence de 1/100 000, c'est une maladie autosomique,
récessive, dont le diagnostic prénatal est possible. Elle est due à un déficit en
glucocérébrosidase. Elle débute dans la petite enfance et se présente comme une hépato-
splénomégalie accompagnée de fatigabilité, retard de croissance, signes hématologiques et
signes osseux : le traitement consiste en une greffe de moelle osseuse allogénique et une
thérapeutique enzymatique distributive.

- le syndrome de Gilles de la Tourette, qui est la plus connue et la plus sévère des maladies à
tics multiples, correspondants à des mouvements stéréotypés, sans but, irréguliers et
répétitifs. C'est un trouble neuropsychiatrique comportant des anomalies motrices et du
comportement. Son étiologie est inconnue et sa physiopathologie reste obscure : il y aurait
une incidence familiale, sauf dans quelques cas sporadiques. Quelques 20 000 personnes en
France sont touchées, ce syndrome ne peut se guérir mais un traitement symptomatique est
possible.

- le syndrome de l'X fragile : cette maladie a été recensée chez plus de 25 000 personnes en
France, mais on estime que plus du double serait concerné (ALM, 1999). Cette maladie
provoque des troubles mentaux plus ou moins graves. Lorsque le malade est bien pris en
charge, les incapacités résultant d'une anomalie sur le chromosome X sont considérablement
réduites, ce qui favorise le développement personnel du malade et donc son intégration
sociale. En revanche, une absence de diagnostic se solde généralement par un traitement
médicamenteux inapproprié, un isolement social, voire un confinement dans une structure
psychiatrique. Ce témoignage d'un homme de 41 ans atteint de ce syndrome confirme toute
la méconnaissance de ces maladies rares et ses répercussions sur la qualité de vie des
patients : "l'annonce du diagnostic a été un choc merveilleux pour moi car j'apprenais
que j'étais handicapé mental... j'ai compris vingt ans d'errements médicaux, vingt ans
13 de "nullitude" : pas de dépistage alors qu'il existait, impasses psychiatriques et
®thérapeutiques, inutile "gavage" au VALIUM ... depuis 3 ans, je peux enfin vivre !"
(ALM, 1999).
Il était donc devenu urgent que l'Europe se dote d'une réglementation pour les médicaments
orphelins, laissant un espoir à ces nombreux malades impuissants devant de telles maladies, et se
sentant condamnés à une exclusion, ajoutant aux difficultés de la maladie des vulnérabilités
matérielles, culturelles et sociales.

Comme le dit très justement le Docteur BOUILLET (Favereau, 1999), "ce n'est pas un
règlement qui va fabriquer des traitements pour les maladies rares. Mais sans règlement,
on n'aura pas de traitement... L'industrie pharmaceutique peut sortir de sa timidité. Ceux
qui travailleront sur ces maladies, et qui auront une molécule, ne perdront pas d'argent".



Les médicaments orphelins

Un médicament orphelin peut se définir comme un produit dont l’efficacité est reconnue pour
traiter une affection, mais qu’aucun industriel ne développe car il n’est pas rentable.

Plusieurs cas de figures peuvent se présenter :
- le cas le plus fréquent est celui d’une maladie trop rare pour que les ventes du médicament
amortissent les frais de recherche et développement. Ceci est par exemple le cas des
maladies dues à des déficiences enzymatiques ;
- la notion d’orphelin peut aussi s’appliquer à des produits indispensables pour certaines
indications mais retirés du marché pour des raisons économiques (prix de vente insuffisant ou
baisse de la consommation) ou parce que leur utilisation comporte un risque. Dans cette
catégorie, on peut citer la thalidomide, utilisée comme hypnotique puis retirée du marché du
fait de son pouvoir tératogène, alors que ses propriétés anti-inflammatoires constituent une
thérapeutique majeure pour la maladie du greffon contre l'hôte, par exemple, pour laquelle il
n’existe aucun traitement, ou encore pour le traitement de la lèpre ;
- enfin, on peut aussi considérer comme médicaments orphelins des produits non développés,
soit parce qu’ils sont difficiles à breveter du fait de leur origine biologique, soit parce qu’ils
concernent des marchés importants mais non solvables comme les pays en voie de
développement.

On peut alors proposer une définition plus globale des médicaments orphelins : ce sont des
médicaments abandonnés par l’industrie pour des raisons de rentabilité ou de toxicité, mais qui
14 répondent à un besoin de santé publique. Il serait ainsi plus juste de parler d’indications
orphelines. En effet, un produit peut être commercialisé pour une maladie fréquente mais non
développé pour une indication rare.
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