ABCA transporters and associated genes in lipid metabolism [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Alexander Sigrüner

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• Publié par: universitat_regensburg
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 28
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 14 Mo

Extrait

ABCA Transporters and Associated Genes
in Lipid Metabolism







Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der
Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) der Naturwissenschaftlichen
Fakultät III – Biologie und Vorklinische Medizin
der Universität Regensburg







vorgelegt von
Alexander Sigrüner
aus Altötting
Februar 2007
Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von April 2002 bis Februar 2007 am Institut für
Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin des Klinikums der Universität Regensburg
unter der Anleitung von Prof. Dr. Gerd Schmitz.



























Promotionsgesuch eingereicht am: 07.02.2007

Prüfungsausschuss: Vorsitzender: Prof. Dr. Reinhard Wirth
1. Gutachter: Prof. Dr. Stephan Schneuwly
2. Gutachter: Prof. Dr. Gerd Schmitz
3. Prüfer: Prof. Dr. Will Minuth
Danksagung

Besonders bedanken möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. Gerd Schmitz, der mir die
Durchführung dieser Doktorarbeit an seinem Institut ermöglicht hat, für seine umfassende
wissenschaftliche Unterstützung, und die vielen informativen Diskussionen und Anregungen.

Bei Herrn Prof. Dr. Stephan Schneuwly möchte ich mich für die Bereitschaft bedanken die
fakultätsinterne Betreuung der Arbeit zu übernehmen.

Besonderer Dank gilt auch Frau PD Dr. Christa Büchler, die mich bei der Planung und
Auswertung von Versuchen unterstützt hat, und die durch zahlreiche wissenschaftliche
Diskussionen und Anregungen wesentlich zum Gelingen der Arbeit beigetragen hat.

Bei Prof. Dr. Charalampos Aslanidis, Dr. Guido Maa Bared, Dr. Alfred Böttcher, Dr. Margot
Grandl und Dr. Christian Rudolph bedanke ich mich für viele interessante und hilfreiche
Diskussionen.

Bedanken möchte ich mich auch bei Louay Jouma für seine Hilfe bei den ABCA7 Promoter-
und Expressions-Analysen und bei Tamas Köbling für seine Unterstützung bei der
Identifizierung TAX1BP3 und Syntaxin 13 interaktiver Proteine.

Vielen Dank an Rudolph Jung für die Durchführung und an Prof. Dr. Arndt Hartmann für die
Auswertung der Immunhistochemie, und an Dr. Peter J. Wild für die statistische Auswertung
dieser Daten und seine Hilfe bei der Formulierung der entsprechenden Abschnitte.

Außerdem danke ich noch meinen Laborkolleginnen Conny und Sylvia und allen anderen
Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Instituts für die angenehme Zusammenarbeit.

Last, but not least, möchte ich mich noch bei meinen Eltern und meinen Freunden für Ihre
Unterstützung bedanken.
Abbreviations

ABC ATP-binding cassette
ABCA1 ABC transporter A1
ABCA7 ABC transporter A7
ABCG1 ABC transporter G1
ACTH adrenocorticotropic hormone
AHR aryl hydrocarbon receptor
AMH anti-Müllerian hormone
AOX1 Aldehyde oxidase 1
AP-3 Adapter Protein-3
apoA-I apolipoprotein A-I
apoE apolipoprotein E
ARL7 ADP-ribosylation factor-like protein 7
ARNT AHR nuclear translocator
Arx Aristaless-related homeobox
ATP adenosintriphosphate
ATRA all-trans retinoic acid
BCA bicinchonic acid
bHLH-Zip basic helix-loop-helix leucine zipper
BLOC Biogenesis of Lysosome- related Organelles Complexe
BSA bovine serum albumin
CC cholesterol crystal
cDNA copy desoxyribonucleic acid
CE cholesterol ester
CYP Cytochrome P450
DAB 3,3‘-diaminobenzidine
Dax1 DSS-AHC-critical region on the X chromosome gene 1
DHEA dehydroepiandrosteron
Dhh Desert hedgehog
DMSO dimethylsulfoxide
dpc days post coitum
dsRNA double stranded RNA
E. coli Escherichia coli
EC enzyme cocktail
E-LDL enzymatically modified LDL
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
ER endoplasmatic reticulum
FACS Fluorescence Activated Cell Sorter
FADD Fas-associated via death domain
Fig. Figure
FLIP FLICE-like inhibitory protein long form L
GIPC1 GAIP C-terminus-interacting protein1
GST gluthation S-transferase
HCC hepatocellular carcinoma
HDL high-density lipoprotein
HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase
HPS Hermansky-Pudlak Syndrome
HSD3B2 3 -hydroxysteroid dehydrogenase
kb kilo base pairs
kDa kilodalton
LB Luria Broth
LCT Leydig cell tumor
LDL low-density lipoprotein
LDLR LDL receptor

bLRO lysosome-related organelle
LXR liver X receptor
MAGI3 Membrane associated guanylate kinase, WW and PDZ domain containing 3
M-CSF Macrophage-Colony Stimulating Factor
MFE molybdo-flavoenzyme
MLN64 metastatic lymph node 64
mRNA messenger RNA
mTOR mammalian target of Rapamycin
NBD nucleotide binding domain
NPC Niemann-Pick type C disease
Ox-LDL oxidized LDL
PAGE polyacrylamide gel electrophoresis
PBS Phosphate buffered saline
PDGF platelet-derived growth factor
PDGFR PDGF receptor
PDZ PSD-95/Dlg/ZO-1
PI3K phosphoinositide 3-kinase
PPAR peroxisome proliferator activated receptor
Ptc Patched
PUFA polyunsaturated fatty acids
RA retinoic acid
RAR RA receptor
RCC renal cell carcinoma
RNA ribonucleic acid
ROS reactive oxygen species
RT reverse transcription
RXR retinoid X receptor
S. cerevisiae Saccharomyces cerevisiae
SAP shrimp alcaline phosphatase
SCAP SREBP-cleavage-activating protein
SDCBP Syndecan-binding protein
SDS sodium dodecyl sulfate
Sf1 steroidogenic factor 1
SFM serum free medium
siRNA small interfering RNA
SNARE soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor
SNP single-nucleotide polymorphism
SNTA1 1- syntrophin
SNTB1 1-syntrophin
SNTB2 2-syntrophin
SREBP SRE-binding protein
StAR steroidogenic acute regulatory protein
START StAR-related lipid transfer
TAX1BP3 Tax1 (human T-cell leukemia virus type I) binding protein 3
TCDD 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin
TD Tangier disease
TG triglyceride
TMA tissue microarray
TMD transmembrane domain
VSMC vascular smooth muscle cell
Wnt4 wingless-type MMTV integration site family, member 4
Wt1 Wilms tumor 1 gene
XOR xanthine oxidoreductase

ababaTable of Contents

I. INTRODUCTION.................................................................................................................................. 1
1. THE ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTER FAMILY.......................................................................... 1
1.1. The ABCA-Subfamily is Involved in Phospholipid- and Cholesterol-Trafficking ...................... 4
1.1.1. ABCA1.............................................................................................................................................. 5
1.1.1.1. HDL Deficiency Syndromes ...................................................................................................... 7
1.1.1.2. ABCA1 Interacting Proteins....................................................................................................... 9
1.1.2. ABCA7............................................................................................................................................ 10
1.2. ABCG1.................................................................................................................................... 11
2. GENES INVOLVED IN LYSOSOME-RELATED ORGANELLE SYNTHESIS AND/OR TRAFFICKING................... 13
3. CHOLESTEROL UPTAKE, BIOSYNTHESIS AND TRANSPORT TO CELLULAR SITES OF STEROIDOGENESIS . 15
3.1. Uptake and Cellular Processing of Cholesterol...................................................................... 15
3.2. The NPC/Late Endosome Pathway........................................................................................ 16
3.3. SREBP and Sterol Sensing at the ER Level .......................................................................... 17
3.4. Cholesterol Biosynthesis and Relation to Uptake and ER Cholesterol Content .................... 18
3.5. StAR Function and the START Family................................................................................... 19
3.6. The Adrenal Gland as Steroid Hormone Producing Organ.................................................... 20
3.6.1. Adrenal Development..................................................................................................................... 22
3.7. The Gonads as Steroid Hormone Producing Organs ............................................................ 23
3.7.1. Gonadal Development.................................................................................................................... 23
3.7.2. The Role of Leydig Cells in Steroidogenesis .................................................................................. 26
3.8. Genetic Defects Related to Steroid Hormone Metabolism..................................................... 28
3.8.1. Adrenal Disorders................