Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors [Elektronische Ressource] : from virtual screening to experimental validation / Tobias Noeske

Noeske

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• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 21
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 6 Mo

Extrait

Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate
Receptors: From Virtual Screening to Experimental
Validation


Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften



vorgelegt beim Fachbereich
Biochemie, Chemie und Pharmazie
der Johann Wolfgang Goethe-Universität
in Frankfurt am Main


von
Tobias Noeske
aus Frankfurt am Main


Frankfurt 2007
(D30)



















vom Fachbereich Biochemie, Chemie und Pharmazie der
Johann Wolfgang Goethe-Universität als Dissertation angenommen.











Dekan: Prof. Dr. Harald Schwalbe
Erster Gutachter: Prof. Dr. Gisbert Schneider
Zweiter Gutachter: Prof. Dr. Theodor Dingermann
Datum der Disputation: 19. Juni 2007









Im Fachbereich Biochemie, Chemie und Pharmazie der Johann Wolfgang
Goethe-Universität wurde diese Arbeit im Zeitraum von Juli 2003 bis Dezember
2006 am Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie in der
Arbeitsgruppe Chemie- und Bioinformatik (Prof. Dr. Gisbert Schneider)
angefertigt.
















































„Felix, qui potuit rerum cognoscere causas.”
(Vergil, Georgica 2, 490)














Danksagung

In erster Linie bedanke ich mich an dieser Stelle bei meinem Doktorvater Professor Dr.
Gisbert Schneider, unter dessen Leitung ich die Gelegenheit gehabt habe, diese Dissertation
anzufertigen. Er hat mir in allen Situationen mit Rat und Tat zur Seite gestanden und oftmals
für die nötige Aufmunterung gesorgt.

Besonders möchte ich mich aber auch bei meinen unmittelbaren Betreuern, Dr. Tanja Weil
und Dr. Christopher Parsons von Merz Pharmaceuticals GmbH bedanken, wo ich die
Doktorarbeit durchgeführt habe. Sie haben mich in der notwendigen Weise in die
wissenschaftliche Arbeit eingeführt und mit ihrer Unterstützung für ein erfolgreiches
Gelingen derselben gesorgt.

Bei meinen Arbeitskollegen in der in-vitro Pharmakologie und in der Medizinischen
Chemie von Merz Pharmaceuticals GmbH bedanke ich mich für die schöne gemeinsame Zeit
und Unterstützung. Vielen Dank an Andrea Baude, Swetlana Derksen, Dr. Kate Gilling, Dr.
Mirko Hechenberger, Dr. Manuela Lopez de la Paz, Meik Sladek und Sylvia Willi. Im
einzelnen danke ich Tanja Bauer, Sabine Denk und Christina Wollenburg dafür, dass sie so
manche Testsubstanz im funktionalen mGluR1-Assay oder im mGluR5 Bindungs-Assay für
mich gemessen haben. Dr. Claudia Jatzke hat mir besonders in den ersten Monaten vielerorts
bei der Eingewöhnung in das neue Tätigkeitsfeld geholfen sowie wichtige
Substanzmessungen bei den Rezeptorinteraktionsstudien von mGluR1/5 Antagonisten
durchgeführt.

Ein nicht unwesentlicher Dank gilt auch Dr. Steffen Renner für die fruchtbare
Zusammenarbeit beim mGluR1/5-Projekt. Nach seinem Wechsel zu Merz Pharmaceuticals
GmbH hat er mir bei relevanten Software-Problemen geholfen und mich mit so manchem
brauchbaren Skript versorgt.

Alireza Givehchi, einem Mitarbeiter aus dem Arbeitskreis von Professor Dr. Gisbert
Schneider, danke ich für seine Hilfe bei bei der Suche nach neuen mGluR1/5-Antagonisten
mittels der von ihm entwickelten Software ChemSpaceShuttle. Er hat mir bei mancher
anregenden Diskussion zu interessanten Ideen verholfen. In diesem Zusammenhang bedanke
ich mich auch bei den übrigen Arbeitskreis-Angehörigen für ihre freundliche Unterstützung:
Dr. Alexander Böcker, Dr. Evgeny Byvatov, Norbert Dichter, Uli Fechner, Lutz Franke, Tina
Grabowski, Michael Meissner, Manuel Nietert, Brigitte Scheidemantel-Geiß, Michael
Schmucker, Dr. Petra Schneider und Andreas Schüller.

Dr. Aigars Jirgensons vom Institut für Organische Synthese (IOS) in Riga, Lettland danke
ich für die erfolgreiche Zusammenarbeit bei der Leitstruktur-Optimierung der Cumarin-
Derivate als mGluR1 Antagonisten. Darüber hinaus danke ich Dr. Alexandrs Gutcaits,
ebenfalls vom IOS, für interessante Diskussionen bezüglich unseres gemeinsamen
Übersichtsartikels sowie für wertvolle Anregungen und große Hilfe bei software-spezifischen
Fragen.

Professor Dr. Holger Stark und seiner wissenschaftlichen Mitarbeiterin Dr. Britta Sasse
vom Lehrstuhl der Pharmazeutischen Chemie an der Goethe-Universität danke ich für die
ebenfalls von Erfolg gekrönte Zusammenarbeit bei den Studien zur Rezeptorinteraktion von
Gruppe I mGluR-Antagonisten.

Zuletzt möchte ich mich bei meinen Eltern bedanken, die mir durch ihre finanzielle Hilfe
das Studium der Pharmazie ermöglicht haben und somit für den Grundstein der hier
vorgelegten Doktorarbeit gesorgt haben.

Diese Doktorarbeit wurde über ein Forschungs-Stipendium der Firma Merz
Pharmaceuticals GmbH finanziert. Publications resulting from this thesis:


Contributions to scientific journals:

(1) Renner, S., Noeske, T., Parsons, C.G., Schneider, P., Weil, T. and Schneider, G.
(2005) New allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5)
found by ligand-based virtual screening. ChemBioChem, 6, 620-625.
(2) Noeske, T., Gutcaits, A., Parsons, C.G. and Weil, T. (2006) Allosteric modulation of
family 3 GPCRs. QSAR & Comb. Sci., 25, 134-146.
(3) Noeske, T., Sasse, C.B., Stark, H., Parsons, C.G., Weil, T. and Schneider G. (2006)
Predicting Compound Selectivity by Self-Organizing Maps: Cross-Activities of
Metabotropic Glutamate Receptor Antagonists. ChemMedChem, 1, 1066-1068.
(4) Noeske, T., Jirgensons, A., Starchenkovs, I., Renner, S., Jaunzeme, I., Trifanova, D.,
Bauer, T., Schneider, G., Parsons, C.G. and Weil, T. (2007) Virtual Screening for
Selective Allosteric mGluR1 Antagonists and Structure-Activity Relationship
Investigations for Coumarine Derivatives. Submitted
(5) Renner, S., Hechenberger, M., Noeske, T., Böcker, A., Jatzke, C., Schmuker, M.,
Parsons, C.G., Weil, T. and Schneider, G. (2007) Scaffold-Hopping by 3D-
Pharmacophores and Neural Network Ensembles. In press
(6) Noeske, T., Trifanova, D., Renner, S., Parsons, C.G., Schneider, G. and Weil, T.
(2007) Self-Organizing Maps to Cluster Compound-Libraries: Identification and
Optimization of Allosteric Metabotropic Glutamate Receptor 1 Antagonists. Submitted

Abstracts on scientific meetings:

(1) Noeske, T., Bauer, T., Givehchi, A., Schneider, G., Parsons, C.G., Weil, T., Non-
competitive antagonists of mGluR1 – Assay development and molecular modeling
thinvestigations. #627.2, Society for Neuroscience 34 Annual Meeting, October 23-27,
2004, San Diego, CA, USA.
(2) Jatzke, C., Wollenburg, C., Liepina, I., Noeske, T., Parsons, C.G., The influence of N-
acetyl-aspartyl-Glutamate (NAAG) concentration on the potency of N-acetylated
alpha-linked L-Amino dipeptidase (Naaladase) Inhibitors. #627.3, Society for
thNeuroscience 34 Annual Meeting, October 23-27, 2004, San Diego, CA, USA.
(3) Parsons, C.G., Noeske, T., Bauer, T., Renner, S., Schneider, G., Weil, T., Non-
competitive antagonists of mGluR5 – Assay development and molecular modeling
thinvestigations. #627.11, Society for Neuroscience 34 Annual Meeting, October 23-27,
2004, San Diego, CA, USA.
(4) Renner, S., Noeske, T., Böcker, A., Weil, T., Schneider, G., Combining supervised
and unsupervised neural networks for the identification of novel scaffolds of
stMetabotropic Glutamate Receptors 5 (mGluR5) modulators. #P008, 1 German
Conference on Chemoinformatics, November 13-15, 2005, Goslar, Germany.
(5) Noeske, T., Derksen, S., Sasse, BC., Stark, H., Parsons, CG., Weil, T., Schneider, G.,
ndSelectivity Profiles for Ligands of Family C GPCRs. #CDD20, 2 German , November 12-14, 2006, Goslar, Germany.
(6) Noeske, T., Renner, S., Parsons, CG., Schneider, G., Weil, T., Successful scaffold-
hopping to novel selective allosteric mGluR1 antagonists using a topological atom-
ndpair descriptor. #CDD21, 2 German Conference on Chemoinformatics, November
12-14, 2006, Goslar, Germany.

Patents:

(1) Parsons, C.G., Jirgensons, A., Trifanova, D., Kalvinsh, I., Starchenkovs, I., Henrich,
M., Noeske, T., Weil, T., Kauss, V., Danysz, W. Chromenones and their use as
modulators of Metabotropic Glutamate Receptors. PCT Int. Application 2007,
WO2007045876. Abbreviations

2D Two-dimensional
3D Three-dimensional
ACPD 1S,3R-1-Aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid
AD Alzheimer disease
ADME Absorption, distribution, metabolism and excretion
AMMPP 1-Adamantan-1-yl-3-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-propenone
ANN Artificial neural