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Informations
Publié par | Thesee |
Nombre de lectures | 53 |
Langue | Français |
Poids de l'ouvrage | 3 Mo |
Extrait
Universitatea
din Bacău
UNIVERSITE D'ORLEANS
UNIVERSITE DE BACAU
ÉCOLE DOCTORALE SCIENCES ET TECHNOLOGIES
LABORATOIRE ICOA
THÈSE présentée par :
Eduard BADARAU
Soutenue le : 2 avril 2009
Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université d’Orléans
Discipline : Chimie et Physicochimie des Composés d’Intérêt Biologique
Conception, synthèse et évaluation
biologique de nouvelles classes de ligands
sérotoninergiques 5-HT 7
THÈSE dirigée par :
Gérald GUILLAUMET Professeur à l’Université d’Orléans, France
Adriana FINARU Professeur à l’Université de Bacau, Roumanie
RAPPORTEURS :
Jean-Jacques BOURGUIGNON Directeur de Recherches CNRS, Université de Strasbourg, France
Mircea IOVU Professeur à l’Université de Médecine et de Pharmacie de
Bucarest, Roumanie
_____________________________________________________________________________________
JURY:
Jean-Jacques BOURGUIGNON Directeur de Recherches CNRS, Université de Strasbourg, France
Mircea IOVU Professeur à l’Université de Médecine et de Pharmacie de
Bucarest, Roumanie
Liane Raluca STAN Professeur à l’Université Polytechnique de Bucarest, Roumanie
Andrzej BOJARSKI Professeur à l’Académie de Sciences de Cracovie, Pologne
Franck SUZENET Maître de Conférences HDR à l’Université d’Orléans, France
Adriana FINARU Professeur à l’Université de Bacau, Roumanie
Gérald GUILLAUMET Professeur à l’Université d’Orléans, France
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A ma sœur,
A mes parents,
A ma chère épouse
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Ce travail a été réalisé au sein de l’Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA, UMR CNRS
6005), à l’Université d’Orléans sous la direction des Professeurs Gérald Guillaumet et Adriana
Fînaru et du Docteur Franck Suzenet.
Je tiens à exprimer ma très vive reconnaissance au Professeur Gérald Guillaumet pour m’avoir
accueilli au sein de son Institut, me permettant ainsi d’effectuer ce travail de recherche dans les
meilleures conditions. Je lui remercie également d’avoir accepté la direction de ces travaux durant
lesquels il m’a offert sa confiance, son soutien et ses conseils, tout en restant l’exemple absolu du
travailleur infatigable, avec un sens aigu pour le détail, ce qui m’a toujours motivé pendant ce projet.
J’adresse ma profonde gratitude au Professeur Adriana Fînaru qui m’a encouragé dans cette voie
scientifique et qui m’a permis ainsi de connaître la recherche de haut niveau que j’ai découvert à
Orléans. Merci pour toute la confiance qu’elle m’a accordée, ainsi que pour ses conseils sur le plan
professionnel et personnel.
Mes plus vifs remerciements vont au Docteur Franck Suzenet qui m’a encadré pendant ma formation
de chimiste à ICOA. Merci de m’avoir transmis de nouveaux principes scientifiques fondés sur une
base de créativité, de rigueur et de motivation. J’ai beaucoup apprécié son esprit ouvert aux nouvelles
initiatives, ce qui traduit ainsi sa vision sur la formation d’un chercheur autonome pour la suite.
Merci pour m’avoir donné un exemple unique de bonne humeur dans toutes les circonstances.
Mes remerciements tous particuliers s’adressent au Professeur Andrzej Bojarski pour les tests
pharmacologiques effectués au sein de son Institut, mais également pour les discussions scientifiques
très enrichissantes que nous avons portées tout au long de ce projet de recherche.
Je tiens à remercier le Docteur Jean-Jacques Bourguignon, ainsi que les Professeurs Mircea Iovu et
Raluca Stan pour avoir aimablement accepté de juger ce travail et d’honorer de leur présence le jury de
ma thèse.
Mes remerciements les plus chaleureux sont dédiés à toutes les personnes de l’ICOA qui, au cours de
ces années m’ont stimulé et aidé dans une ambiance très agréable et toute particulièrement aux
collègues du Labo 2: Oana P., Irina A., Carine B., Mathieu L., Myriam L., Christelle P., Carole C.,
Francis C., Allan U., Safiyat A., Aurelien R., Jean-Cedric F., Youssef H., Jeremy T., Vincent C.,
Fabien C., Qi S., ainsi que : Raluca C., Sandrine S., Julie S., Ana S., Laëtitia J.-B., Nicolas L.,
Mathieux (le Petit et le Grand), Fabien B., Stephane S., Said K., Cathrine G., Jamal K, Ahmed A.,
Elise C., Virginie L., Sylvestre T., Alphert C., Aude V., Abdellatif T., Rajaa B., Cleopatra N.,
Laurent P., Mateo C., sans oublier Jérôme B., Jean-Marie R., Alain-Michel C., Marie-Madelaine
L.F., Jean-Yves C., Laurent R. et Nathalie P. Un merci tout particulier à mes sources non-
commerciales de palladium tétrakis : Carine D. et Pamela K. Merci à vous tous, car vous avez modelé
mon esprit et mon caractère pendant ces quatre derniers années.
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tel-00480279, version 1 - 3 May 2010ABREVIATIONS
5-HT 5-hydroxytryptamine, sérotonine
5-HTR(s) récepteur(s) de la sérotonine
APTS acide para-toluène sulfonique
Ar aryle
Boc O anhydride di-tert-butyldicarbonique 2
Bn benzyle
CCM chromatographie sur couche mince
C carbone aromatique (CH) ar
DCM dichlorométhane
DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone
DME diméthoxyéthane
DMP dimethoxypropane
HRMS spectrométrie de masse à haute résolution
J constante de couplage
d doublet
dd doublet dédoublé
DMF N,N-diméthylformamide
DMSO diméthylsulfoxyde
EP éther de pétrole
H proton aromatique ar
LDA diisopropylamidure de lithium
LiAlH alumino hydrure de lithium 4
m multiplet
M masse moléculaire
m-CPBA acide méta-chlorperbenzoïque
PNO pyridine-N-oxyde
ppm partie par million
q quadruplet
qt quintuplet
RMN résonance magnétique nucléaire
sa singulet apparent
sl singulet large
sx sextuplet
t triplet
ta triplet apparent
td triplet dédoublé
t.a. température ambiante
TEA triéthylamine
TEMPO tétraméthylpyridine-oxyde
TFA acide trifluoroacétique
THF tétrahydrofurane
TMS triméthylsilyle
tel-00480279, version 1 - 3 May 2010
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SOMMAIRE
CHAPITRE I. LE SYSTEME SEROTONINERGIQUE DES RECEPTUERS 5-HT 7
I.1 La sérotonine, le début d’une histoire encore vivante ...................................................... 15
I.2 Biosynthèse de la sérotonine ............................................................................................... 16
I.3 Transduction du signal pour les récepteurs couplés aux protéines G ............................ 18
I.4 Récepteurs sérotoninergiques ............................................................................................. 21
I.5 Les récepteurs 5-HT ........................................................................................................... 22 7
I.6 Distribution des récepteurs 5-HT ...................................................................................... 25 7
I.7 Rôles physiologiques des récepteurs 5-HT ....................................................................... 27 7
I.7.1 Thermorégulation ............................................................................................................ 27
I.7.2 Apprentissage et fonctionnement de la mémoire ............................................................ 28
I.7.3 Dépression et anxiété ........................