Development and application of fast fuzzy pharmacophore-based virtual screening methods for scaffold hopping [Elektronische Ressource] / von Steffen Renner

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• Publié le: 01 janvier 2006
• Nombre de lectures: 37
• Langue: Deutsch
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Extrait

Development and application of fast fuzzy
pharmacophore-based virtual screening methods
for scaffold hopping



Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften



vorgelegt beim Fachbereich
Biochemie, Chemie und Pharmazie
der Johann Wolfgang Goethe–Universität
in Frankfurt am Main


von
Steffen Renner
aus Freiburg im Breisgau


Frankfurt 2006
(DF1)

















vom Fachbereich Biochemie, Chemie und Pharmazie der
Johann Wolfgang Goethe–Universität als Dissertation angenommen.











Dekan: Prof. Dr. Harald Schwalbe
erster Gutachter: Prof. Dr. Gisbert Schneider
zweiter Gutachter: Prof. Dr. Ernst Egert
Datum der Disputation: 4. Mai 2006 Danksagung

Ich möchte mich an dieser Stelle herzlich bei Prof. Dr. Gisbert Schneider bedanken, für eine
sehr schöne, interessante und lehrreiche Zeit, die ich in seiner Arbeitsgruppe verbringen
durfte.

Weiterer Dank gilt der Merz Pharmaceuticals GmbH für die Vergabe eines Stipendiums,
besonders meiner dortigen Betreuerin Dr. Tanja Weil für eine sehr angenehme und fruchtbare
Zusammenarbeit.

Der Arbeitsgruppe danke ich für die schöne Zeit in Frankfurt, viel Hilfe und manchen
Programmcode. Vielen Dank vor allem an Uli Fechner, Michael Schmucker, Lutz Franke,
Evgeny Byvatov, Tobias Noeske, Alexander Böcker, Andreas Schüller, Michael Meissner,
Tina Grabowski, Manuel Nietert, Swetlana Derksen, Petra Schneider, Norbert Dichter,
Alireza Givehchi und Brigitte Scheidemantel-Geiß. Vielen Dank auch an Obdulia Rabal und
Yusuf Tanrikulu für die Fortführung meiner Arbeit an SQUID. An dieser Stelle geht auch
Dank an das Beilstein-Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, das die
„Beilstein Stiftungsprofessur“ erst ermöglicht hat.

Bei Tobias Noeske, Dr. Mirko Hechenberger und Dr. Chris Parsons möchte ich mich für die
experimentellen Messungen im mGluR Projekt bedanken. Dank gilt in diesem
Zusammenhang auch Dr. Gabriele Costantio für die angenehme Zusammenarbeit bei der
Homologie-Modellierung der mGluRs, auch wenn es dieses Projekt leider nicht mehr
rechtzeitig in die Doktorarbeit geschafft hat.

Für die gemeinsame Arbeit an den Inhibitoren der TAR-RNA möchte ich Prof. Dr. Michael
Göbel, Verena Ludwig, Oliver Boden und Dr. Ute Scheffer danken.

Prof. Dr. Rolf Marschalek und Jens Rabenstein möchte ich für die Zusammenarbeit an den
Taspase1 Liganden danken.

Prof. Dr. Johnny Gasteiger und Dr. Christof Schwab danke ich für die interessante
Zusammenarbeit in der Untersuchung der Konformations-Abhängigkeit meiner Deskriptoren.

Besonders möchte ich mich noch bei meiner Frau Katharina, bei meinen Eltern und meinen
Schwiegereltern bedanken, die mit ihrer großen Unterstützung einen großen Anteil am
Gelingen dieser Arbeit hatten. Der größte Dank geht aber an meine Tochter Lena Maria, die
noch gar nicht weiß, was eine Doktorarbeit ist und so viel zur effizienten Fertigstellung
derselben beigetragen hat, wenn mal Zeit dafür war.

Publications resulting from this thesis:

Contributions to scientific journals and books:

(1) Fechner, U., Franke, L., Renner, S., Schneider, P., and Schneider, G. (2003) Comparison
of correlation vector methods for ligand-based similarity searching. J. Comput. Aided Mol.
Des. 17, 687-698.
(2) Paetz, J., Fechner, U., Franke, L., Renner, S., Schneider, P., and Schneider, G. (2004)
Pharmacophore feature selection with a neuro-fuzzy system. In: Proceedings of the 4th
Europ. Symp. on Intelligent Technologies, Hybrid Systems and their Implementation on
Smart Adaptive Systems (EUNITE 2004), (Ed. Elite-Foundation), Aachen, Mainz
Wissenschaftsverlag, pp. 179-184.
(3) Renner, S., and Schneider, G. (2004) Fuzzy pharmacophore models from molecular
alignments for correlation-vector based virtual screening. J. Med. Chem. 47, 4653-4664.
(4) Renner, S., Noeske, T., Parsons, C. P., Schneider, P., Weil, T., and Schneider, G. (2005)
New allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) found by
ligand-based virtual screening. ChemBioChem, 6, 620-625.
(5) Renner, S., Ludwig, V., Boden, O., Scheffer, U., Göbel, M., and Schneider, G. (2005)
New inhibitors of the Tat-TAR RNA interaction found with a “fuzzy” pharmacophore
model, ChemBioChem, 6, 1119-1125.
(6) Schneider, G., Renner, S., and Fechner, U. (2005) Navigation in chemical space based on
correlation-vector representations of molecules. Proceedings of the Beilstein-Workshop
2004 (Kettner, K., Hicks, M.; Eds.), Logos Verlag, Berlin.
(7) Renner, S., Fechner, U., and Schneider, G. (2006) Alignment-free pharmacophore patterns
– A correlation-vector approach. In: Pharmacophores and Pharmacophore Searches
(Langer, T. and Hoffmann, E.; Eds), Wiley-VCH, Weinheim, 49-79.
(8) Renner, S., and Schneider, G. (2006) Scaffold-hopping potential of ligand-based
similarity concepts, ChemMedChem, 1, 181-185.
(9) Schüller, A.P., Fechner, U., Renner, S., Franke, L., Weber, L., and Schneider, G. (2006) A
pseudo-ligand approach to virtual screening, Comb. Chem. High-Throughput Screen , 9,
359-364.
(10) Renner, S., Schwab, C., Gasteiger, J., and Schneider, G. (2006) Impact of
conformational flexibility on three-dimensional similarity searching using correlation
vectors, J. Chem. Inf. Model., 46, 2324-2332.

Talks:

(1) Renner, S. (2003) Enhancing MOE‘s Pharmacophore Capabilities, MOE Usergroup
Meeting, Frankfurt am Main.
(2) Renner, S. (2003) Fuzzy Pharmacophore Models for Rapid Virtual Screening, Bayer
Workshop „Computational Chemistry“, Wuppertal.
(3) Renner, S., (2005) Successful Virtual Screening for Tat-TAR Interaction Inhibitors with a
th
Fuzzy Pharmacophore Model, 7 International Conference on Chemical Structures,
Noordwijkerhout, Niederlande.


Posters:

(1) Renner, S., Fechner, U., and Schneider, G. (2004) Correlation Vector Approaches for
rdLigand-Based Similarity Searching. 3 Joint Sheffield Conference on Cheminformatics,
Sheffield.
(2) Parsons, C.G., Noeske, T., Bauer, T., Renner, S., Schneider, G., and Weil, T. (2004) Non-
competitive antagonists of mGluR5 – Assay development and molecular modeling
investigations, Neuroscience, San Diego.
(3) Renner, S., and Schneider, G. (2005) Correlation vector-based virtual screening
approaches for scaffold hopping, MGMS Annual International Meeting, Dublin.
(4) Renner, S., Noeske, T., Böcker, A., Weil, T., and Schneider, G. (2005) Combining
supervised and unsupervised neural networks for the identification of novel scaffolds of
stmetabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) modulators, 1 German Conference on
Chemoinformatics, Goslar.
(5) Hechenberger, M., Renner, S., Baude, A., Schneider, G., Parsons, C. G., and Weil, T.
(2005) Characterization of the MPEP-binding site by computer modeling and functional
expression of mGluR5 mutants, Neuroscience, Washington.




Abbreviations

2D Two-dimensional
3D Three-dimensional
ACE Angiotensin converting enzyme
ACHE Acetylcholinesterase
ADMET Absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity
ANN Artificial neural network
ATS Autocorrelation of a topological structure
BACE Beta-amyloid converting enzyme
BLAST Basic local alignment search tool
CAII Carbonic anhydrase II
CATS Chemically advanced template search
CATS3D Chemically advanced template search 3D
cc Matthews correlation coefficient
COBRA Collection of bioactive reference analogues
COX2 Cyclooxygenase 2
CRD Cystein-rich domain
CRF Corticotropin releasing factor
CV Correlation-vector
D Manhattan distance 1
D Euclidean distance 2
DNA Desoxyribonucleic acid
DPP Dipeptidyl-peptidase
ef Enrichment factor
ELA Elastase
ES Evolutionary strategy
FEPOPS Feature point pharmacophores
FMN Flavin mononucleotide
FRET Fluorescence resonance energy transfer
FXA Factor Xa
GPCR G-protein coupled receptor
GRIND Grid independent descriptors
HE Heptahelical domain
HIV Human imunodeficiency virus
HIVP Human imficiency virus protease
HTS High-throughput screening
IC Concentration of a drug that is required for 50 % inhibition 50
IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
K Binding constant i
LFD Local feature density
M5vsCO mGluR5 vs. COBRA
M5vsCOpca Principle components of M5vsCO
M5vsM1 mGluR5 vs. mGluR1
M5vsM1pca Principle components of M5vsM1
MACCS Molecular access system
Meqi Molecular equivalence indices
mGluR Metabotropic glutamate receptor
MLL Mixed lineage leukemia
MMP Matrix metalloprotease
MOE Molecular operating environment
MSE Mean square error
NEU Nauraminidase
NIPALS Nonlinear iterative partial least square