Etude des paramètres physico-chimiques impliqués dans les séparations énantiosélectives de xénobiotiques chiraux : applications en toxicologie clinique et médico-légale, Evaluation of the physicochemical parameters influencing the enantioselective separations of chiral xenobiotics : applications in clinical and forensic toxicology
208 pages
Français

Découvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement

Je m'inscris

Etude des paramètres physico-chimiques impliqués dans les séparations énantiosélectives de xénobiotiques chiraux : applications en toxicologie clinique et médico-légale, Evaluation of the physicochemical parameters influencing the enantioselective separations of chiral xenobiotics : applications in clinical and forensic toxicology

-

Découvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement

Je m'inscris
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus
208 pages
Français
Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus

Description

Sous la direction de Robert Wennig
Thèse soutenue le 18 septembre 2007: Nancy 1
Les stimulants de type amphétaminique (STA) et la méthadone sont des drogues chirales dont les énantiomères possèdent des propriétés pharmacologiques différentes. Ainsi, la détermination des rapports énantiomériques de ces substances peut s’avérer utile dans l’interprétation d’examens toxicologiques dans un contexte clinique et médico-légal. Les STA ont été dosés dans les cheveux en utilisant un nouvel agent de dérivation chiral, le chlorure de (2S,4R)-4-heptafluorobutoyloxy-N-heptafluorobutyryl-prolyle. Les diastéréoisomères ont été séparés et quantifiés par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse en mode d’ionisation chimique négative. Les limites de détection ont nettement été améliorées par rapport à d’autres méthodes. Les rapports R/S des STA les plus courants ont été calculés dans les cheveux de consommateurs connus. Les expériences ont permis de montrer que le mécanisme d’incorporation des STA dans les cheveux n’était pas énantiosélectif et que les rapports R/S restaient stables le long d’une mèche. La quantification énantiosélective de la méthadone (MTD) et de son métabolite principal, l’EDDP dans la salive a été étudiée par électrophorèse capillaire (EC), en utilisant la cyclodextrine ? hautement sulfatée comme sélecteur chiral. Les résultats ont montré une prépondérance de la (R)-MTD et de la (S)-EDDP dans la salive. Finalement, les simulations par ordinateur ont montré que la modélisation moléculaire est un outil supplémentaire permettant de prévoir l’ordre de migration des énantiomères des STA, de la MTD ou de l’EDDP, séparés par des cyclodextrines en EC.
-Séparation énantiosélective
-Chromatographie gazeuse
The amphetamine-type stimulants (ATS) and methadone (MTD) are chiral drugs of abuse, whose enantiomers present different pharmacological properties. Thus, the determination of the R/S ratios of these analytes could be helpful for the interpretation of toxicological results in clinical and forensic cases. The enantiomers of ATS extracted from the hair matrix have been quantified by gas chromatography-mass spectrometry using a new chiral derivatization agent, (2S,4R)-N-heptafluorobutyryl-(4-heptafluorobutoyloxy)-prolyl chloride. The method showed excellent limits of detection compared to former studies. This study permitted us to determine the enantiomeric ratios of the ATS in hair. The results pointed out that the incorporation mechanism of ATS into hair matrix seems not to be enantioselective. Furthermore, the R/S ratios remained relatively stable along hair shafts. The enantioselective quantification of methadone and its primary metabolite EDDP in oral fluid was studied using capillary electrophoresis (CE). Separations were obtained using highly sulphated ?-cyclodextrins as chiral selectors. A predominance of (R)-MTD and (S)-EDDP were observed in oral fluid. Finally, computational simulations showed that molecular modelling is an additional tool for the prevision of the migration order of enantiomers such as ATS, MTD or EDDP separated by CE using cyclodextrins as chiral selectors.
Source: http://www.theses.fr/2007NAN10056/document

Informations

Publié par
Nombre de lectures 141
Langue Français
Poids de l'ouvrage 1 Mo

Extrait




AVERTISSEMENT

Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le
jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.

Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
implique une obligation de citation et de référencement lors
de l’utilisation de ce document.

Toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une
poursuite pénale.


➢ Contact SCD Nancy 1 : theses.sciences@scd.uhp-nancy.fr




LIENS


Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4
Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10
http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm UNIVERSITE HENRI POINCARE – NANCY I
___________________________________________________________________
ECOLE DOCTORALE SESAMES


THESE


présentée pour l’obtention du titre de


DOCTEUR DE L’UNIVERSITE
HENRI POINCARE - NANCY I

MENTION CHIMIE ET PHYSICO-CHIMIE MOLECULAIRES

par

Liliane MARTINS FERREIRA


Etude des paramètres physico-chimiques impliqués dans les
séparations énantiosélectives de xénobiotiques chiraux.
Applications en toxicologie clinique et médico-légale



Soutenue publiquement le 18 septembre 2007




Membres du jury

Rapporteurs
Monsieur le Docteur Pascal Kintz, Laboratoire ChemTox de Strasbourg
Monsieur le Docteur Christian Staub, Institut Universitaire de Médecine Légale de Genève
Examinateurs
Monsieur le Professeur Robert Wennig, Laboratoire National de Santé de Luxembourg
Monsieur le Professeur Daniel Canet, Université de Nancy I
Monsieur le Professeur Alain Verstraete, Université de Gent
Monsieur le Professeur Gérald Monard, Université de Nancy I


i




















Vom Himmel fordert er die schönsten Sterne
Und von der Erde jede höchste Lust,
Und alle Näh und alle Ferne
Befriedigt nicht die tiefbewegte Brust“




Faust, Der Tragödie erster Teil, Goethe, 1808


ii





Para




Miguel,
minha melhor metade




e


Maria da Piedade e Joaquim,
meus queridos pais








Obrigada por tudo, obrigada por vocês existirem ! Nunca teria ido tão longe se não fossem vocês.


iii Remerciements

Je tiens tout d’abord à remercier mon directeur de thèse, Monsieur le Professeur
Robert Wennig, chef de la division de Toxicologie du Laboratoire National de Santé
du Grand-Duché de Luxembourg, pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire et
pour avoir dirigé mes recherches. Je lui suis très reconnaissante de la confiance qu’il
m’a accordée, ainsi qu’aux moyens qu’il m’a mis à disposition pour la réalisation de
ces travaux. Je le remercie aussi pour tous les conseils dont j’ai pu bénéficier et pour
m’avoir permis de travailler sur les sujets passionnants de cette thèse. Qu’il soit assuré
de ma sincère gratitude.

Je remercie Monsieur le Docteur Michel Yegles, qui m’a guidée et m’a aidée depuis
le DEA et pendant ces années de thèse. Ses compétences scientifiques, sa confiance et
son soutien m’ont permis de mener à bien cette étude. Il a su me communiquer avec
beaucoup d’entrain son savoir-faire et me donner de nombreuses idées. Je voudrais
aussi lui exprimer ma très grande reconnaissance pour ses qualités humaines telles sa
sympathie, sa simplicité, son humour et sa patience. Je dois beaucoup à sa bonne
humeur permanente. Merci aussi d’avoir sauvé le disque dur qui contenait mes
résultats de 6 mois de travaux de recherche ! Je n’oublierai pas non plus les longues
conversations tranquilles que nous avons eues devant l’électrophorèse capillaire ou le
NCI. C’est un vrai plaisir de travailler avec toi Misch!

Je tiens aussi à exprimer mes remerciements à Monsieur le Docteur Guillermo
Mulliert Carlín du Laboratoire de Cristallographie et de Modélisation des Matériaux
Minéraux et Biologiques de l’Université Henri Poincaré de Nancy, pour m’avoir initiée
à la modélisation moléculaire et pour tout l’intérêt qu’il a porté à mon travail. Du
premier au dernier jour, il a toujours été présent pour discuter, étudier mes idées,
remettre en cause mes expériences et proposer une alternative. Je n’oublierai pas tous
les moments de doute où il m’a soutenue et où il a su me redonner confiance en moi
(calma y nos amanecemos !)

Je remercie vivement Monsieur le Docteur Pascal Kintz du Laboratoire de
développement, d'analyse et d'expertise en Toxicologie (ChemTox) de Strasbourg et
Monsieur le Docteur Christian Staub, responsable de l’Unité de Toxicologie de
l’Institut Universitaire de Médecine Légale de Genève, qui me font un grand honneur
de juger ce travail et d’être les rapporteurs scientifiques de ma thèse.

Je remercie avec le même élan Monsieur le Professeur Daniel Canet, responsable
du Laboratoire de Méthodologie en Résonance Magnétique Nucléaire de l’Université
Henri Poincaré de Nancy et directeur de l’école doctorale SESAMES, qui me fait
l’honneur de participer à ce jury de thèse. C’est grâce à sa détermination, sa force de
persuasion et son soutien que j’ai fait cette thèse. Je le remercie particulièrement de
m’avoir fait pleurer autant cet après-midi de juillet 2004 et de m’avoir redonné
confiance en moi. Je n’oublierai jamais tout l’intérêt qu’il a porté à mon travail.

J’adresse également mes remerciements à Monsieur le Professeur Alain Verstraete,
responsable du Laboratoire de Toxicologie de l’Hôpital Universitaire de Gent et le

iv Docteur Gérald Monard, Maître de Conférences à l’Université Henri Poincaré de
Nancy, pour l’honneur qu’ils me font d’être examinateurs de ce travail.

J’exprime toute ma sympathie à Monsieur le Professeur Bernard Vitoux du
Laboratoire de Cristallographie et de Modélisation des Matériaux Minéraux et
Biologiques de l’Université Henri Poincaré de Nancy, qui m’a fait découvrir la
modélisation moléculaire en DEA et qui m’aidée à réaliser une partie de mon projet
de thèse au sein de ce laboratoire. Merci pour la lecture et pour les commentaires
relatifs à la préparation de ce manuscrit.

J’exprime toute ma sympathie à Monsieur le Professeur Marc Hébrant du
Laboratoire de Chimie Physique et Microbiologie pour l’Environnement de
l’Université Henri Poincaré, pour ses encouragements et ses conseils depuis ces 4
dernières années.

Je remercie aussi particulièrement Agnès Labarthe, technicienne au Laboratoire de
Toxicologie, qui, à une époque où elle était très occupée, n’a pas hésité à corriger les
fautes de français et les tournures des phrases de ce pavé indigeste.

Je tiens à remercier Claude Schummer, que j’ai surnommé Claudii, avec qui j’ai
partagé le bureau pendant cette dernière année. Il a toujours été à mon écoute,
notamment lors des préparations des mes conférences orales, il n’a pas hésité à relire
mon travail et à y rajouter toutes les virgules. J’espère pouvoir aussi être là pour lui
pour sa soutenance (c’est une belle amitié qui a commencé !).

Merci à tous ceux du labo de toxicologie qui, à un moment ou un autre, m’ont
prodigué des conseils scientifiques, fourni une aide matérielle et technique, ou tout
simplement humaine :
Andrée Ruden, la maman du labo, la seule à avoir eu le privilège de voir mes fesses
en l’air au labo lors d’une séance de couture sur mes pantalons, juste après mon petit
accident avec une spatule; Dany Ulçün-Weyland, l’artiste cachée du labo, pour son
amitié et ses blagues; Estelle Panarotto, Mistinguett, pour les crises de fou rire, sa
bonne humeur, son amitié et pour avoir partagé avec moi mes crises de boulimie de
chocolat (le chocolat c’est bon pour le moral !); Joelle Stein-Krippes pour ses conseils
avisés sur les hommes et son humour; Maria Falco-Schwickerath, la Sicilienne ou
encore ma Tata, pour

  • Univers Univers
  • Ebooks Ebooks
  • Livres audio Livres audio
  • Presse Presse
  • Podcasts Podcasts
  • BD BD
  • Documents Documents