Experimental design for mixed models with application to population pharmacokinetic studies [Elektronische Ressource] / von Thomas Schmelter

Sujets

• Mathematics

Informations

• Publié par: otto-von-guericke-universitat_magdeburg
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 24
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

ExperimentalDesign
forMixedModels
withApplicationto
PopulationPharmacokineticStudies
Dissertation
zurErlangungdesakademischenGrades
doctorrerumnaturalium
(Dr.rer.nat.)
von omasSchmelter
geb.am26.03.1977inMainz
genehmigtdurchdieFakultat¨ fur¨ Mathematik
derOtto-von-Guericke-Universitat¨ Magdeburg
Gutachter: Prof.Dr.RainerSchwabe
Dr.BarbaraBogacka
eingereichtam: 22.12.2006
Verteidigungam: 25.05.20072Acknowledgment
isPhDthesiswouldnothavebeenpossiblewithoutthehelpofmanypeople,whomIwould
liketothank.
IwouldliketoexpressmydeepgratitudetomyadvisorProf.Dr.RainerSchwabeforallhis
supportthroughoutmyPhDproject. Iamverygratefulforhisencouragement,hishelpful
suggestions,andthefruitfuldiscussionswehad.
Iwouldliketothankthewhole“Institutfur¨ MathematischeStochastik”fortheniceatmosphere
andforthecross-wordpuzzlesduringthecoeebreaks.
SincethisPhDthesiswasajointprojecttogetherwithScheringAG,Ihadthelucktohave
Dr.NorbertBenda(nowworkingatNovartis)asanadditionaladvisor,whomIwouldreally
liketothankforhismotivation,enthusiam,andhelpfuldiscussions.
SpecialthanksalsogotoMarcVandemeulebroecke.Icouldreallybene tfromtheexperiences
hehadgatheredwithinhisown“project”.Wehadmanyenlighteningdiscussions.
Furthermore,IwouldliketothankthewholeClinicalStatisticsEuropedepartmentatSchering
¨AG,whereIwasimmediatelywarmlywelcomed.EspeciallyIwouldliketothankDr.Jurgen
Dinger,Dr.HermannKulmann,andDr.ChristophGerlingerforgivingmeanysupportI
needed.
Inaddition,IwouldliketothanktwokineticistsfromScheringAG,Dr.StefanieReifand
Dr.GabrieleFliß,forgivingmeaninsightintothepracticalaspectsofpharmacokineticstudies
andmodeling.
Iwouldliketothankallmyfriendsforalifebesideswork.Besidesthis,specialthanksgoto
ChristinaWunderforalast-minuteproofreadingofthisthesisandTobiasDussa,whomIwant
tothanknotonlyforsolvingmyTXnicalproblems.E
Iwouldliketoexpressmygratitudetomyparentsfortheirloveandsupportandfornever
pushingme.
MostofallIwanttothankSonjaSchlauch. Shedidnotonlyhelpmepracticallywiththis
thesis,butwasalwaysthereformeduringthelastyearswithloveand(sometimesnecessary)
encouragement.
e nancialsupportofthisprojectbyScheringAGisgratefullyacknowledged.
iiiSummary
Inthisthesistopicsofoptimalexperimentaldesignforlinearandnon-linearmixedmodels
areconsidered. isismotivatedbythe eldofapplicationofpopulationpharmacokinetics
indrugdevelopment. us,examplesfromthisareawillbeusedthroughoutthisthesisfor
illustrationpurposes.
Firstanintroductiontothewell-knowntopicofoptimalexperimentaldesignsfortheordinary
linearmodelisgiven. enthelinearandnon-linearmixedmodelsthatareconsideredwithin
thisthesisareintroduced.Focusis,ononehand,putontheso-calledrandomcoe cientre-
gressionmodel,whichisaregressionmodelwithrandomparameters,and,ontheotherhand,
onamoregeneralmixedmodel,whereadditionalfactorsthatarenottobecontrolledbythe
investigatorareincludedintothemodel.
A?erthis,ageneralde nitionofdesignsinmixedmodelsisgiven. edesignsarede ned
intwostages: e rststagearetheelementarydesigns,whichspecifythesettingsforsingle
individuals,whilethesecondstagearepopulationdesigns,bywhichthesettingsforthewhole
samplepopulationarede ned.Onbothlevelsweallowapproximatedesigns.
Asdesignsareusuallyevaluatedbyusingreal-valuedfunctionsoftherespectiveinformation
matrices,wederivedi erentrepresentationsoftheinformationmatricesfortheintroduced
designs,whichallowtheircalculationalsoforapproximatedesigns.
Twoextremecasesofclassesofpopulationdesignsareconsidered. eseare,ononehand,the
single-groupdesigns,whereallindividualsareobservedunderthesameexperimentalsettings
and,ontheotherhand,generalpopulationdesigns,wheredi erentsettingsareallowedfor
di erentindividuals.
Weshowthatthedesignoptimizationcanberestrictedtotheclassofsinglegroupdesignsifthe
meannumberofobservationsperindividualisprespeci edandcriteriaareconsideredthatare
onlybasedonthepopulationparametervectorandnotonthevarianceparameters. elarger
classofgeneralpopulationdesignsthendoesnotcontainbetterdesigns. isresultisextended
totheconsideredgeneralmixedmodels.Inthiscase,however,oneelementarydesignforeach
distinctvalueoftheuncontrolledfactorisnecessary.
Besidesthis,equivalencetheorems,similartotheonesknownfortheordinarylinearmodel,
arederivedforvarioussituations. eyallowtochecktheoptimalityofgivendesigns.
ethesiscloseswithadiscussion,inwhichalsopracticalaspectsofexperimentaldesignsfor
populationpharmacokineticstudiesareaddressed.
iiiivZusammenfassung
DieseArbeitbescha ¨igtsichmit emenderoptimalenVersuchsplanungf ur¨ lineareundnicht-
linearegemischteModelle.Motiviertwirddieses emadurchdasAnwendungsgebietderPo-
pulationspharmakokinetikinderArzneimittelentwicklung.BeispieleausdiesemFeldwerden
dieganzeArbeithindurchzurIllustrationimmerwiederaufgegri en.
¨ ¨ZunachstwirdinderArbeiteineEinfuhrungindasbekannte emaderoptimalenVersuchs-
planungingewohn¨ lichenlinearenModellengegeben.Anschließendwerdendieimweiteren
VerlaufderArbeitverwendetenlinearenundnicht-linearengemischtenModelleeingefuhr¨ t.
ImVordergrundstehendassogenannteRandom-Coe cient-Regression-Modell“,einRegres-
”
sionsmodellmitzufal¨ligenParametern,undeinallgemeineresgemischtesModell,indemweit-
erenicht-steuerbare,aberbekannteEin ussgroßen¨ zusatzlic¨ hindasModellaufgenommen
werden.
EsfolgteineallgemeineDe nitionderVersuchsplan¨ e(Designs)fur¨ gemischteModelle.Diese
werdeninzweiStufende niert:zumeinenElementar-Designs,diedieVersuchsbedingungen
¨fureinzelneIndividuenvorgeben,undzumanderenPopulationsdesigns,durchdiedieEinstel-
lungenfur¨ allezuuntersuchendenIndividuende niertwerden.AufbeidenEbenenwerden
approximativeDesignszugelassen.
DaDesignsub¨ licherweisedurchreellwertigeFunktionenderzugehor¨igenInformationsma-
trizenbeurteiltwerden,werdenfur¨ diebetrachtetenDesignsverschiedeneDarstellungsweisen
derInformationsmatrizenhergeleitet,dieunteranderemauchderenBerechnungimapproxi-
mativenFallzulassen.
ImweiterenVerlaufderArbeitwerdenzweiExtremfal¨levonPopulationsdesign-Klassenbe-
trachtet,zumeinenEin-Gruppen-Designs,indenenalleIndividuenunterdemgleichenVer-
suchsplanbeobachtetwerden,undzumanderenallgemeinePopulationsdesigns,indenenver-
schiedeneElementardesignsfur¨ dieeinzelnenIndividuenzugelassensind.
Wirzeigen,dassdieOptimierungaufdieKlassederEin-Gruppen-Designseingeschran¨ ktwer-
denkann,wenndiemittlereAnzahlvonBeobachtungenproIndividuumfestvorgegebenwird
undKriterienbetrachtetwerden,dienuraufdenPopulationsparameternundnichtaufden
Varianzparameternbasieren.Diegroßer¨ eMengederallgemeinenPopulationsdesignsbietet
indiesemFallkeinebesserenDesigns.DiesesResultatwirdaufdieallgemeinerengemischten
Modelleausgeweitet.AllerdingsistindiesemFalljeeinElementardesignprounterschiedlicher
Auspragun¨ gderzusatzlic¨ hennichtzusteuerndenEin ussgroße¨ not¨ig.
¨ ¨ ¨DesweiterenwerdenAquivalenzsatze,analogzudenbekanntenausdemgewohnlichenlin-
¨earenModell,fur¨ verschiedeneSituationenhergeleitet,diedieUberpruf¨ungderOptimalitat¨
vonDesignsermog¨lichen.
DieArbeitschließtmiteinerDiskussion,inderunteranderemaufpraktischeBelangederVer-
suchsplanungfur¨ Populationspharmakokinetik-Studieneingegangenwird.
vviContents
1 Introduction 1
2 IntroductiontoPharmacokineticModeling 3
2.1 Models .......................................... 3
2.1.1 One-compartmentmodels.......................... 4
2.1.2 Two-compartmentmodels.......................... 6
2.1.3 Multiple-doseexperiments.......................... 7
2.2 Importantpharmacokineticparameters....................... 9
2.3 epopulationapproach................................ 10
3 ExperimentalDesignintheOrdinaryLinearModel 13
3.1 Model........................................... 13
3.2 Designedexperiments ................................. 14
3.3 Optimalitycriteria ................................... 16
3.4 Convexdesigntheory.................................. 18
4 LinearMixedModels 23
4.1 erandomcoe cientregressionmodel ...................... 23
4.2 Generalmodel...................................... 25
4.3 Estimation ........................................ 27
4.3.1 Estimationof xede ectsforknownvarianceparameters ....... 27
4.3.2 Maximumlikelihoodestimation ...................... 29
4.4 eFisherinformationmatrix ............................ 30
5 NonlinearMixedModels 33
5.1 emodel ........................................ 33
5.2 Estimation ........................................ 34
5.2.1 Two-stageprocedure ............................. 34
5.2.2 Maximumlikelihood ............................. 35
5.3 ApproximationoftheFisherinformation ...................... 36
5.4 Proportionalerrormodels............................... 37
6 Designs,InformationMatricesandCriteria 41
6.1 Designs.......................................... 41
6.1.1 Individual(elementary)designs....................... 41
6.1.2 Populationdesigns............................... 42
viiContents
6.2 Informationmatrices.................................. 43
6.2.1 Populationparameterblock ......................... 43
6.2.2 Varianceparameterblock(fordiagonalD) ................ 47
6.3 Criteria .......................................... 49
6.3.1 Criteriabasedonthepopulationparameterblock ............ 49