Experimental therapy and detection of glioblastoma [Elektronische Ressource] : investigation of nanoparticles, ABCG2 modulators and optical imaging of intracerebral xenografts / vorgelegt von Matthias Kühnle

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• Publié par: universitat_regensburg
• Publié le: 01 janvier 2010
• Nombre de lectures: 27
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 6 Mo

Extrait

Experimental therapy and detection of glioblastoma:
investigation of nanoparticles, ABCG2 modulators and
optical imaging of intracerebral xenografts







Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.)
der Naturwissenschaftlichen Fakultät IV - Chemie und Pharmazie -
der Universität Regensburg










vorgelegt von
Matthias Kühnle
aus Tübingen

2010
 
Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von September 2006 bis Januar 2010 unter der
Leitung von Herrn Prof. Dr. Armin Buschauer und Herrn Prof. Dr. Günther Bernhardt am
Institut für Pharmazie der Naturwissenschaftlichen Fakultät IV - Chemie und Pharmazie - der
Universität Regensburg.

















Das Promotionsgesuch wurde eingereicht im Januar 2010.

Tag der mündlichen Prüfung: 16. Februar 2010


Prüfungsausschuss:

Prof. Dr. Frank-Michael Matysik (Vorsitzender)
Prof. Dr. Armin Buschauer (Erstgutachter)
Prof. Dr. Günther Bernhardt (Zweitgutachter)
Prof. Dr. Jörg Heilmann (Prüfer)


















Für meine Familie

















 
Danksagungen

An dieser Stelle möchte ich mich bedanken bei:

Herrn Prof. Dr. Armin Buschauer für die Gelegenheit, an diesem interessanten Projekt
arbeiten zu dürfen, für die Vielfalt an Arbeitsmöglichkeiten sowie seine wissenschaftlichen
Anregungen und die konstruktive Kritik bei der Durchsicht der Arbeit.

Herrn Prof. Dr. Günther Bernhardt für seine wissenschaftliche Anleitung und ausführliche
Betreuung, seine allzeit umfassende Unterstützung bei der Lösung von Alltagsproblemen im
Labor, sein stetes Interesse am Fortgang der Experimente sowie die kritische Durchsicht
dieser Arbeit.

Herrn Dr. Thilo Spruß für die intensive Beratung und Betreuung bei den tierexperimentellen
Versuchen sowie für die zahlreichen histologischen Untersuchungen.

Herrn Franz Wiesenmayer und Herrn Oskar Baumann für die umfangreiche Unterstützung bei
der Durchführung der tierexperimentellen Versuche und die jahrelange äußerst gute
Zusammenarbeit in den Tierlaboratorien.

Frau Petra Pistor für die Anfertigung der histologischen Schnittserien und den entsprechenden
Färbungen.

Herrn Prof. Dr. Burkhard König, Herrn Dr. Michael Egger, Herrn Cristian Ochoa Puentes,
Frau Xuqin Lin und Frau Carolin Fischer für die Synthese der Tariquidar Derivate und die
hervorragende Zusammenarbeit.

Herrn Prof. Dr. Achim Göpferich für die Möglichkeit zur Nutzung des
Fluoreszenzmikroskops.

Herrn Prof. Dr. Jörg Heilmann und Frau Dr. Birgit Kraus für die Möglichkeit zur Nutzung des
Carl Zeiss Cell Observers.

Herrn Dr. U. Bogner für die Bereitstellung der PCO sensicam™ CCD Kamera sowie diverser
Glasfiltersätze.

Herrn Peter Richthammer für die Planung und tatkräftige Unterstützung bei der Einrichtung
des neuen „In vivo Imaging“-Labors.

Frau Susanne Bollwein, Frau Elvira Schreiber und Frau Brigitte Wenzl für die Unterstützung
bei den Arbeiten mit der Zellkultur.

Herrn Prof. Dr. Jörg Kreuter (Universität Frankfurt) für die Bereitstellung der Doxorubicin-
beladenen Nanopartikelformulierungen.


Herrn Prof. Dr. Rainer Schobert für die Synthese der Doxorubicin Derivate Sb-59 und Sb-
63b.

Frau Anne Mahringer (Universität Heidelberg) für die Untersuchungen zur Modulation der
Tariquidar Derivate am ABCC2 Transporter.

den Elektronik- und Feinmechanikwerkstätten der Universität Regensburg für die zahlreichen
Modifikationen am „In vivo Imaging“-System und dem „In vivo Imaging“-Labor.

Herrn J. Kiermaier für die HPLC-MS Analyse der Tariquidar Derivate im Rahmen der
Stabilitätsuntersuchungen.

Frau Dr. Christine Ertelt (geb. Müller) für die Unterstützung der Untersuchungen zur
inhibitorischen Aktivität neuer Tariquidarderivate.

Frau Nathalie Pop für die Unterstützung bei den CLSM-Versuchen.

meinen Kollegen Dr. Christine Ertelt (geb. Müller), Dr. Dietmar Gross und Dr. Peter Jarzyna
für die ausführliche Einweisung und Unterstützung beim Erlernen der verschiedenen
Arbeitstechniken und Methoden, insbesondere zu Beginn meiner Promotion.

meinem Laborkollegen Peter Höcherl für die jahrelange gute Zusammenarbeit mit anregenden
Diskussionen, seine stete Hilfsbereitschaft und seine Untersuchungen zur Modulation der
Tariquidar Derivate am ABCB1 Transporter.

allen studentischen Hilfskräften, insbesondere I. Bartelt, J. Bock, S. Gunaratman, P. Kos, K.
Schmid, A. Drinhaus, V. Thalhammer für Ihre engagierte Mitarbeit an einigen Projekten
dieser Arbeit im Rahmen diverser Forschungspraktika.

meinen Kollegen und Freunden Dr. Christine Ertelt (geb. Müller), Dr. Patrick Igel, Dr. Max
Keller, Uwe Nordemann sowie Peter Höcherl für viele anregende Diskussionen und eine
wunderschöne Zeit in Regensburg.

allen Lehrstuhlmitgliedern für die Kollegialität und angenehme Arbeitsatmosphäre.



Mein weiterer Dank gilt:

meinen Schulkameraden und Freunden G. Sigel und S. Lutz für Ihren moralischen Beistand.

meiner wunderbaren Familie, auf deren großartige Unterstützung ich mich immer verlassen
konnte, sowie insbesondere meiner Freundin Maria für Ihre Liebe, Geduld und Verständnis
während unserer gemeinsamen Zeit in Regensburg.



 












































Abstracts and publications

Prior to submission of this thesis, results were published in part or presented as posters or
short lectures.


Publication:

Kühnle, Matthias; Egger, Michael; Müller, Christine; Mahringer, Anne; Bernhardt, Günther;
Fricker, Gert; König, Burkhard and Buschauer, Armin (2009) Potent and selective inhibitors
of breast cancer resistance protein (ABCG2) derived from the p-glycoprotein (ABCB1)
modulator tariquidar. Journal of Medicinal Chemistry 52 (4), pages 1190-1197.


Poster Presentations:

Frontiers in Medicinal Chemistry (2008), Regensburg, March 2-5:
Kühnle, M.; Müller, C.; Egger, M.; König, B.; Bernhardt, G. and Buschauer, A.
Hoechst 33342 dye uptake: a rapid and sensitive method for the characterization of putative
ABCG2 modulators in the 96-well formate.

th4 Summer School Medicinal Chemistry (2008), Regensburg, September 29 – October 1:
Kühnle, M.; Müller, C.; Egger, M.; Fischer, C.; König, B.; Bernhardt, G. and Buschauer, A.
Two rapid fluorescence-based microtiter assays for the characterization of putative ABCG2
inhibitors.


Poster Award:

Frontiers in Medicinal Chemistry (2009), Heidelberg, March 15 - 18:
Kühnle, M.; Egger, M.; König, B.; Bernhardt, G. and Buschauer, A.
Optical imaging of orthotopic human brain tumors in nude mice to investigate the potential of
ABCG2 modulators in the chemotherapy of glioblastoma.


Short Lectures:

BHS 2008, 10. Treffen der Blut-Hirn Schranke Experten und CaCo2-Anwender, Bad
Herrenalb (Germany), May 19 – 21:
Charakterisierung neuer ABCG2-Modulatoren im Mikrotiterplattenformat.

DPhG Doktorandentagung 2009, Pichlarn (Austria), November 18 – 21:
Optical imaging of human orthotopic brain tumors in nude mice.
 
I
Contents

Chapter 1

1 Introduction ............................................................................................................. 1
1.1 Malignant brain tumors ........................................................................................... 2
1.1.1 Classification ........................................................................................................... 2
1.1.2 Diagnosis procedure of brain tumors ....................................................................... 3
1.1.2.1 Imaging techniques .................................................................................................. 3
1.1.2.2 Histopathology ......................................................................................................... 4
1.1.2.3 Molecular classification of tumor types .............................................