Identification of structure activity relationships in primary screening data of high-throughput screening assays [Elektronische Ressource] / von Alexander Dietmar Böcker-Felbek

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• Publié par: goethe_universitat_frankfurt_am_main
• Publié le: 01 janvier 2007
• Nombre de lectures: 59
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 2 Mo

Extrait

Identification of Structure Activity Relationships
in Primary Screening Data of High-Throughput
Screening Assays


Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften

vorgelegt beim Fachbereich
Biochemie, Chemie und Pharmazie
der Johann Wolfgang Goethe-Universität
in Frankfurt am Main


von
Alexander Dietmar Böcker-Felbek
aus Laupheim


Frankfurt am Main, 2006
(D30)











vom Fachbereich Biochemie, Chemie und Pharmazie der Johann Wolfgang
Goethe–Universität als Dissertation angenommen.












Dekan: Prof. Dr. Harald Schwalbe
erster Gutachter: Prof. Dr. Gisbert Schneider
zweiter Gutachter: Prof. Dr. Holger Stark


Datum der Disputation: 17. April 2007, 11:00 Uhr

Danksagung

An dieser Stelle gilt mein Dank Professor Dr. Gisbert Schneider, für seine vorbildliche und
stimulierende wissenschaftliche Betreuung. Er hat mich in allen Phasen dieser Arbeit
gefördert und stand mir stets mit anregenden Diskussionen zur Seite. Ich danke ihm für die
schöne und lehrreiche Zeit, die ich mit ihm verbringen durfte.

Ebenso geht mein Dank an Dr. Andreas Teckentrup von der Firma Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co. KG. Sein wissenschaftlicher Rat war mir immer von größter
Wichtigkeit, und seine herausragende wissenschaftliche Betreuung hat mir geholfen, die
vielen Hürden dieser Arbeit erfolgreich zu meistern. Vielen Dank.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG möchte ich danken für die großzügige
Finanzierung meiner Arbeit. Besonders hervorheben möchte ich Dr. Ulrike Küfner-Mühl und
Dr. Herbert Köppen, die mir ihr Vertrauen entgegengebracht haben und mir einen Platz in
ihrem Team zur Verfügung gestellt haben.

Mein besonderer Dank geht an Prof. Dr. Holger Stark für seine wissenschaftliche
Unterstützung, seine hervorragenden Anregungen und sein mir entgegengebrachtes Vertrauen
beim virtuellen Screening nach Dopaminrezeptorantagonisten. Mein Dank gilt Britta Sasse für
die pharmakologische Testung der Liganden am Dopamin D - und D -Rezeptor, für ihre 2 3
Geduld mit mir und für ihre wissenschaftliche Leistung mit der sie das gemeinsame
wissenschaftliche Projekt bereichert und belebt hat.

Mein herzlichster Dank gilt meinen Biberacher Kollegen Dr. Bernd Beck, Michael Bieler, Dr.
Thomas Fox, Dr. Sandra Handschuh, Dr. Kai Hasselbach, Kerstin Höhfeld, Dr. Anne
Joergensen, Johannes Koppe, Dr. Jan Kriegl, Dr. Uta Lessel, Dr. Peter Stauffert, Dr.
Christofer Tautermann, Dr. Bernd Wellenzohn, Dr. Oliver Wissdorf und den unzähligen
Diplomanden und Praktikanten. Es war mir eine große Ehre in einem Team solch exzellenter
Wissenschaftler zu forschen. An dieser Stelle geht mein Dank auch an die Gruppe High-
Throughput Screening für die Bereitstellung der HTS-Ergebnisse und das Näherbringen der
Versuche.



Mein besonderer Dank geht an meine Frankfurter Kollegen Dr. Evgeny Byvatov, Norbert
Dichter, Uli Fechner, Lutz Franke, Alireza Givehchi, Tina Grabowski, Michael Meissner,
Manuel Nietert, Tobias Noeske, Dr. Steffen Renner, Brigitte Scheidemantel-Geiß, Michael
Schmucker, Dr. Petra Schneider und Andreas Schüller, die mir stets mit Rat und Tat zur Seite
gestanden haben und mich so liebevoll während meiner Frankfurter Zeit in ihren Kreis
aufgenommen haben. Besonders hervorheben möchte ich Svetlana Derksen und Elena
Schmidt für deren herausragende Leistung bei der Implementierung des hierarchischen k-
means Algorithmus. Ich möchte auch dem Beilstein-Institut zur Förderung der Chemischen
Wissenschaften meinen Dank aussprechen.

Inniger Dank geht an meine Familie, meine Freunde und das Biberacher Laufteam, die mir
stets eine große Stütze während dieser Arbeit waren.


List of Publications

Publications:

Böcker, A.; Schneider, G.; Teckentrup, A. Status of HTS Data Mining Approaches. QSAR
Comb. Sci. 2004, 23, 207-213.
Böcker, A., Derksen, S., Schmidt, E., Teckentrup, A., Schneider, G. A Hierarchical Clustering
Approach for Large Compound Libraries. J. Chem. Inf. Model. 2005, 45, 807-815.
Böcker, A., Schneider, G., Teckentrup, A. NIPALSTREE: A New Hierarchical Clustering
Approach for Large Compound Libraries and its Application in Virtual Screening. J.
Chem. Inf. Model. 2006, 46, 2220-2229.
Böcker, A., Sasse, B. C., Nietert, M., Stark, H. and Schneider, G. GPCR Targeted Library
Design: Novel Dopamine D Receptor Ligands, Chemmedchem, 2007, accepted. 3
Renner, S., Noeske, T., Böcker, A., Schmucker, M., Parsons, C. G., Weil, T., Schneider, G.
Scaffold-Hopping by 3D-Pharmacophores and Neural Network Ensembles. Angew.
Chem. Int. Ed Engl., 2007, accepted.
Oral Presentations:

Böcker, A., Schneider, G., Teckentrup, A. Hierarchical Clustering of Huge Compound
Libraries: Theory and Application. 19. Darmstädter Molecular Modelling Workshop,
May 2005, Erlangen, Germany.

Poster Presentations:

Böcker, A., Teckentrup, A., Schneider, G. NIPALSTREE: A New Approach for Clustering
Large Data Sets. 18. Darmstädter Molecular Modelling Workshop, May 2004,
Erlangen, Germany. roach for Clustering
thLarge Data Sets. 6 . Boehringer Ingelheim Structural Research and Computational
Chemistry Meeting, June 2004, Biberach, Germany.
Böcker, A., Schneider, G., Teckentrup, A. Hierarchical Clustering of Huge Compound
Libraries: Interactive SAR Analyses. 19. Darmstädter Molecular Modelling
Workshop, May 2005, Erlangen, Germany.

Böcker, A., Schneider, G., Teckentrup, A. Hierarchical Clustering of Large Compound
Libraries: Theory and Application. 1. German Conference on Chemoinformatics,
November 2005, Goslar, Germany.
Renner, S., Noeske, T., Böcker, A., Weil, T., Schneider, G. Combining Supervised and
Unsupervised Neural Networks for the Identification of Novel Scaffolds of
Metabotropic Glutamate Receptor 5 (mGluR5) Modulators. 1. German Conference on
Chemoinformatics, November 2005, Goslar, Germany.
Sasse, B.C., Böcker, A., Schneider, G., Stark, H. Classification Techniques in
Chemoinformatics: Lead Identification Strategies for Dopamine D Receptor Ligands. 3
Frontiers in Medicinal Chemistry, March 2006, Frankfurt am Main, Germany.

List of Abbreviations
+H Positive Hydrophobic
1D One Dimensional
2D Two Dimensional
3D Three Dimensional
4D Four Dimensional
ACD Advanced Chemical Directory
ACE Angiotensin Converting Enzyme
ADME-T Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion - Toxicity
AH Acceptor Hydrophobic
Ala Alanine
ALK Activin-like Kinase
AMP Adenosine-Mono-Phosphate
ANN Artificial Neural Network
Asp Aspartic Acid
ATP Adenosine Tri-Phosphate
BRANN Bayesian Regularized Artificial Neutral Network
CATS Chemically Advanced Template Search
CHO Chinese Hamster Ovary
CNS Central Nervous System
COBRA Collection Of Bioactive Reference Analogues
CoMFA Comparative Molecular Field Analysis
COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
COX Cyclo-Oxygenase
CPU Central Processing Unit
CR Confirmation Rate
CTL Control
CV Cross Validation
DA Dopamine
DMSO Di-Methyl-Sulf-Oxide
DPP Dipeptidyl Peptidase
DTT Di-Thio-Treitole
EC Concentration of a ligand that is required for a 50% effect 50

EF Enrichment Factor
EGTA Ethyleneglycotetraacetic Acid
EMT Epithel-Mesenchym Transition
FLIPR Fluorometric Imaging Plate Reader
FN False-Negatives
FNR False-Negative Rate
FP False-Positives
FPR False-Positive Rate
FRET Fluorescence Resonance Energy Transfer
GABA Gamma Amino Butyric Acid
Glu Glutamic acid
Gly Glycine
GOLD Genetic Optimization for Ligand Docking
GPCR G-Protein Coupled Receptor
GUI Graphical User Interface
HH Hydrophobic Hydrophobic
His Histamine
HIV Human Immunodeficiency Virus
HOBT Hydroxybenzotriazole
HTS High-Throughput Screening
IU IUPAC Units
IC Concentration of a ligand that is required for a 50% inhibition 50
ICE Interleukin 1 Cleaving Enzyme
KBD Kullback Leibler Distance
K Equilibrium constant for dissociation D
K Binding constant i
logD Logarithm of the octanole water distribution coefficient
logP of the octanole water partition coefficient
LSC LEADseeker Count
Lys Lysine
MAPK Mitogene Activated Protein Kinase
MB Megabyte
MCS Maximum Common Substructure
MDDR MDL Drug Data Report

MMFF Merck Molecular Force Field