La lecture à portée de main
Découvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement
Je m'inscrisDécouvre YouScribe en t'inscrivant gratuitement
Je m'inscrisDescription
Sujets
Informations
Publié par | humboldt-universitat_zu_berlin |
Publié le | 01 janvier 2011 |
Nombre de lectures | 45 |
Langue | Deutsch |
Poids de l'ouvrage | 11 Mo |
Extrait
In
SilicoMoSacchadelingofromycesCationcerevisiaeHomeostasis
Dissertation
GradesakademischendesErlangungzur
naturaliumrerumrctodonat.)rer.(Dr.BiophysikachFim
deraneingereichtFMathematisch-NaturwissenschaftlichenakultätBerlinzuitätoldt-UniversHumb
vonM.Sc.erGerbSusanne
Prof.PräsidentDr.derJanHumb-HendrikOlboldt-UniversitäertztzuBerlin:
Prof.DekanDr.derAndreasHerrmannMathematisch-Naturwissenschaftlichen
Gutachter:2.1.Prof.Ph.D.Dr.HellaDr.h.c.LichtenbEddaerg-FKlippraté
SchütteChristofDr.Prof.3.
24.03.2011am:eingereichtTagdermündlichenPrüfung:27.07.2011
akultätF
I:
I
in
Ich
für
zu
widme
eIhr
diese
eitrbA
dingungsloseeb
derje
Zeit
und
auf
in
dem
meinen
Eltern
Unterstützung
derje
geW
enslageebL
sbi
hierher.
Danksagung
AnersterStellemöchteichmichbeiProf.Dr.Dr.h.c.EddaKlippbedanken,für
dieÜberlassungdeshochinteressantenThemas,diewissenschaftlicheBetreuungunddie
wertvollenRatschlägendiesehrzumGelingendieserArbeitbeigetragenhaben.Die
gleichzeitiggroßeFreiheit,dieichwährenddergesamtenZeithatte,ermöglichteesmir
auchweitereinteressanteFragestellungendiesichimRahmendesForschungsprojektes
aufgetanhabenzuverfolgenunddabeineueInteressenundFertigkeitenzugewinnen.
GenausosehrmöchteichauchmeinerZweit-Betreuerin,PDDr.HellaLichten-
berg-Frate´danken,diemichseitmeinemStartimTranslucent-ProjektinvielerleiHin-
sichtunterstütztundgeförderthat.Siewarjederzeitbereitwissenschaft-
licheDiskussionenzuführenundvonihrenkritischenundgleichzeitigäußerstkonstruk-
tivenRatschlägendurfteichviellernen.
DankAllenKausspreolleginnenchen,undadKmitollegenihnenimsowProohljektaufTagungeTRANSLUCENTnundwmöährendchtederichProauchjekttreffenmeinen
alsauchelektronischimmereinoffener,freundlicherundinderSacheweiterführender
Austauschmöglichwar.
BeimeinerFreundinundKolleginMartinaFröhlichmöchteichmichinvielerleiHinsicht
bedanken:diewissenschaftlicheZusammenarbeit,ihreHilfebeiderParameterschätzung
unddieunzähligenzusammenverbrachtenStunden.
IchmöchtemichbeidergesamtenArbeitsgruppeTheoretischeBiophysikfürdiean-
genehmeundkollegialeAtmosphärebedanken.InsbesonderebeiSzymonStomaund
ChristianDienerfürZusammenarbeit,HilfeundguteIdeen,sowieChristianWalter-
mann,dermirfast3Jahrelangdirektgegenübersaß,undzujedemZeitpunktein
humorvollerundgernegesehenerZimmergenossewar.
EinenbesonderswichtigenDankmöchteichandieserStellemeinenElternaussprechen,
diemirinjeglicherHinsichtimStudiumundwährendderZeitderDoktorarbeitRück-
haltgebotenhabenundohnediebeidesnichtmöglichgewesenwäre.
ZumSchlussmöchteichmichnochbeimeinemFreundIlliabedanken,fürRückhalt,
ZuversichtundUnterstützung.
v
vi
Abstract
ThepresentthesiswasconductedinframeoftheEuropeanTRANSLUCENT
projectentitledGeneinteractionnetworksandmodelsofcationhomeostasisinSac-
charomycescerevisiaeattheTheoreticalBiophysicsgroupatHumboldtUniversity
ofBerlinunderthesupervisionofProfessorDr.E.Klipp.
medicalCationicphentoxicitomenayissucrelhevasantforcationicansurfumbeactanrofts,saltqualitativandelyheavydifferenmetaltstrebiologicssinalplanandts
andanumberofpathologicalconditionswhichsharesimilarcriticalmetabolicpro-
cesses(i.e.proteinaggregationandoxidativestress).Inlinewiththeoverallproject
thegoalsresptheectivscienetificassessmenworktconofsptributedecifictoi)genomictheanalysis,promoter-regions,graphicalii)prtheesencontationversion,and
evaluationandgenomewideanalysisofmicro-arrayexperimentsontheeffectsof
expositionofS.cerevisiaetoheavymetals,iii)asimulationenvironmentcompris-
ingmodulesfordigitalization,presentation,analysisandmathematicalmodelingof
thehomeostasisspatio-tempmooraldelingdistributionapproachofbasedonbiologicallytherelevnon-linearantthermomolecules,dynamicsandiv)atheorycation.
Thebioinformaticalworkfocusedonaniterativeprocessinwhichavailableexper-
imentalresultsweretransferredintomeaningfulmodelsorapplicationsandresults
ofmodelingorpredictionintocorrespondingnewexperimentaldesigns.Thesoft-
warespatio-tempfortheoralpromoter-andistributionalysisofandthebiologicallysimrulationelevantenmoleculesvironmentlikforeinlabeledtegrationsignalof
moleculeshavealreadybeenpublishedandsuccessfullyimplemented.Theresults
ofthegenome-wideanalysis-basedonexperimentsofaprojectpartner-provide
tioninsightotsvinariousthe(heaindividualvy)metalsmecinhanismstoxicandconcenstrategietrations.softhTheeyeasttheoreticalcellupboniophexpysicosi-al-
thermodynamicapproachprovidesafundamentalmodelofcationhomeostasisin
S.cerevisiaeofthemajorcations:potassium,sodiumandprotons.Themodel-
confrontedwithexperimentaldata-iscapabletoreproducetheobserveduptake
ratestoareasonabledegree.Perspectivesforfurtherdevelopmentofthemodelare
discussed.
Zusammenfassung
moDiedelsvofcorliegendeationhomeDisostasissertationinSaccwurdeharomzumycesThemacerevisiaeGeneiminteractionRahmendesnetworkseuropäi-and
schenTRANSLUCENTProjektsinderArbeitsgruppeTheoretischeBiophysikan
derHumboldtUniversitätzuBerlinunterAnleitungvonProfessorDr.Dr.h.c.Edda
angefertigt.KlippDietopathologiscxischeherWirkungErscheinvonungen.KationZuendenistvüberantwergreifendenortlichfürZieeinelendesReiheGesambiologisctvorhherabunensd
daraufwurdenalsbasierendwissensceGewichaftlichhetungArbspeitenezifisci)herdiegenomiscAnalyse,hergraphischePromotor-Regionen,Darstellungii)diunde
Verarbeitung,AuswertungundgenomweiteAnalysevonMikro-ArrayExperimenten
überdieAuswirkungverschiedenerSchwermetalleaufS.cerevisiae,iii)Mitarbeitan
einerSimulations-UmgebungmitModulenzurDigitalisierung,Präsentation,Analy-
seMoleküleundsowiemathematisciv)einherMoAnsatzzurdellierungModerdellierungräumlicderhenVerteKationen-HomöilungbiologiscostasehunreletervanVterer-
wendungderTheoriederNichtgleichge-
tenwichtsstandThermodabeiderdynamikiterativbeeigetragen.Prozess,IminVdemordergrundverfügbarederexpbioinformatorerimentelleischenErgebnisseArbei-
inaussagefähigeModelleoderAnwendungenübertragenwurdenunddieResulta-
tederModellierungoderVorhersagewiederuminneueentsprechendeExperimente
mumgesetztulationsumgebungwurden.DiezurAnwräumlichenVendungsumgebungerteilungzurbiologischPromotoranalyserelevantersowieMolekülediewieSi-
zumeingesetzt.BeispielDieErmarkiertegebnissederSignalmolekülegenomweitenwurdebAnalyseereitsvlieferneröffenErktlichenntundtnisseüberfolgreicerdihe
toxiscindividuellenherKonzenMectrationhanismenzuundreagieren.StrategienderHefeaufverschiedeneMetallionenin
Dertheoretischebiophysikalisch-thermodynamischeAnsatzlieferteinfundamenta-
lesModellderKationen-HomöostasederzahlenmäßigbedeutendstenKationen:Ka-
undlium,konnteNatriumdieseundreproduziProtonen.eren.DasEnMotsprecdellhendewurPdeerspaneexpktivenerimenfürdietellenWDateneiterentwicgetestk-
lungdesModellswerdendiskutiert.
vii
olsSymbofList
AcidmDFGJiJi,eqJqJSJchKkLijniPipQqvRSSdiSdessvTtU
Affinityofachemicalreaction
Molarconcentrationofcomponenti
Thicknessofthemembrane
DiffusioncoefficientuiRT
Faradayconstant,9.6485∙104coulombs/mol
energyfreeGibbsAbsoluteflowofcomponentiinmolesperunitareaperunittime
Flowofcomponentiunderequilibriumconditions(X=0)
heatofwFloFlowofentropy
Rateofchemicalreactionperunitflow
Equilibriumconstantforachemicalreaction
Boltzmannconstant,1.3806504∙10−23J/K
Phenomenologicalcoefficientrelatingtheithflowtothejthforce
Numberofmolesofcomponenti
Permeabilitycoefficientofcomponenti
PressureHeatHeatinasmallsubvolume
Gasconstant,8.314472molJ∙K
ytropEnEntropyproducedwithinasystem
Entropyexchangedwiththeenvironmentofasystem
Entropyofasmallsubvolume
Localentropyperunitvolume
eraturetempAbsoluteTimeenergyternalIn
ix
uuvuiVvviziWXiαiβiηiµiµ0ϕσΦψωi
Energyofasmallsubvolume
Localinternalenergyperunitvolume
Mobilityofanioni
olumeVolumevSubycitelovReactionValenceofachargesionsi
orkWThermodynamicforceactingoncomponenti
Deviationoftheithparameterofasystemfromitsequilibriumvalue
tefficiencoartitionPElectrochemicalpotentialofcomponenti
Chemicalpotentialofcomponenti
Standardchemicalpotentialofcomponenti
tialotenpElectricEntropyproductiondensity
functiondissipationcalLoLocalelectricpotential
Mobilityofcomponenti
Abbreviationsandacronyms
triphosphatedenosinATPApbcProtonbuffercapacity
FCSFluorescenceCorrelationSpectroscopy
FLIMFluorescencelifetimeimagingmicroscopy
proteintFluorescenFPproteintfluorescenGreenGFPterfaceinuserGraphicalGUItrationconceninhibitoryMinimalMICMIFEMicroelectrodeionfluxmeasuring
mesholygonalPPMfactorriptionranscTTFTFbsTranscriptionfactorbindingsite
STSESpatioTemporalSimulationEnvironment
eypTWildWT
x
Inordertodiscriminateconsistentlybetweengenenamesandtheassociatedgene-products
thefollowingnotationwillbeused:
•
•
•
namesGeneletters.
Protein
tMutan
names
names
(e.g.
(e.g.
(e.g.
TRK1,2,ENA1,BMH1,2,TOK,ENA1...)arewrittenincapital
Trk1,2,Ena1,Bmh1,2,Tok,Ena1,....)startwithacapitalletter.
trk1,2Δ,
,ena1Δ
,bmh1,2Δ
,tokΔ
Δ)ena1
are
nwritte
small
e.ypt
xi
Contents
duc