Knowledge-based Optimization of Protein-Ligand-Complex Geometries [Elektronische Ressource] / Andreas Spitzmüller. Betreuer: Gerhard Klebe

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• Publié par: philipps-universitat_marburg
• Publié le: 01 janvier 2011
• Nombre de lectures: 36
• Langue: Deutsch
• Poids de l'ouvrage: 30 Mo

Extrait

Knowledge-based Optimization of
Protein-Ligand-Complex Geometries
Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
dem
Fachbereich Pharmazie
der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Andreas Spitzmüller
aus Leonberg
Marburg/Lahn 2011Vom Fachbereich Pharmazie der Philipps-Universität Marburg als
Dissertation am 12.07.2011 angenommen.
Erstgutachter Prof. Dr. Gerhard Klebe,
Institut für Pharmazeutische Chemie,
Philipps-Universität Marburg
Zweitgutachter Prof. Dr. Eyke Hüllermeier,
Institut für Mathematik und Informatik,
Philipps-Universität Marburg
Tag der mündlichen Prüfung: 13.07.2011
iiDie Untersuchungen zur vorliegenden Arbeit wurden auf Anregung von
Herrn Prof. Dr. Gerhard Klebe am Institut füur Pharmazeutische Chemie
des Fachbereichs Pharmazie der Philipps-Universität Marburg in der Zeit
von März 2007 bis Juni 2011 durchgeführt.
iiiMeinen ElternKurzfassung
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines Programms zur Optimierung
in-silico generierter Protein-Ligand Komplexe auf Grund der DrugScoreX
Potentiale. Die Scoringfunktion DrugScoreX wird typischerweise für die
Nachbewertung gebundener Ligandgeometrien genutzt, die von Docking
Programmen erzeugt wurden. Daher sind diese Geometrien zunächst für
die intern verwendete Scoringfunktion des gewählten Docking Algorithmus
optimiert. Wird DrugScore auf eine solche Geometrie angewandt, so ist
nicht automatisch eine aussagekräftige Bewertung garantiert, selbst wenn
die gedockte Pose sehr nahe an einem DrugScore Optimum liegt. Bedenkt
man die Steilheit der DrugScoreX Potentiale, so können bereits kleine Ab-
weichungenderAtompositionenzugroßenUnterschiedeninderBewertung
führen. Im allgemeinen gilt dies für jede Nachbewertung, so dass eine lo-
kale Optimierung anhand der verwendeten Scoringfunktion ausdrücklich
empfohlen wird.
2009 wurde von O’Boyle et al. ausgeführt, dass eine lokale Optimierung
grundsätzlich auf das jeweilige Tal der Potentialoberfläche beschränkt ist,
in dem sich die Ausgangspose bereits befindet. Das heißt, es könnte ein
tieferes Tal in der Nähe geben, das bei einer lokalen Optimierung nicht
berücksichtigt wird, obwohl es ebenso eine zulässige Lösung darstellen
würde. Das in dieser Arbeit entwickelte Programm MiniMuDS soll die-
sem Problem gerecht werden. Andererseits soll aber keine globale Opti-
mierung durchführen, da dies eine vollständige Suche nach dem insgesamt
bestbewerteten Bindemodus bedeutet, und damit zu einem neuen Docking
Algorithmus führen würde. Stattdessen soll der neue Algorithmus nahe an
der ursprünglich erzeugten Pose bleiben und diese nur an die DrugScoreX
Funktion anpassen.
viiDas in dieser Arbeit entwickelte Programm sollte beide Anforderungen
erfüllen, indem es eine streng lokale Optimierung vermeidet, ohne dabei
jedoch eine globale Suche durchzuführen. Hierzu wurde eine Suchstrategie
implementiert, die Elemente einer globalen Suche enthält, sich aber den-
noch auf einen abgegrenzten Teil des vollständigen Suchraums beschränkt.
Einfach ausgedrückt kann der Algorithmus kleine Hürden auf der Poten-
tialoberfläche überwinden, jedoch nur wenn sich direkt dahinter auch ein
tieferes Tal befindet. Größere energetische Barrieren zwischen grundsätz-
lich unterschiedlichen Konformationen können so nicht passiert werden.
Durch die Validierung von MiniMuDS konnten verschiedene wichtige
Eigenschaften gezeigt werden:
1. Die Optima der angewandten Zielfunktion stimmen beeindruckend
genau mit experimentell bestimmten Komplexstrukturen überein.
Dies wurde durch die Optimierung von original Kristallstrukturen
gezeigt, die in einer mittleren Abweichung von etwa 0,5Å resultier-
ten.DiessinddeutlichkleinereAbweichungenalsimFallvon in-silico
generierten Geometrien. Darüber hinaus fallen diese Abweichungen
etwa in den Bereich der geschätzten Genauigkeit experimenteller
Strukturaufklärung.
2. Das Ziel den vorgegebenen Bindemodus beizubehalten wurde er-
reicht. Die vorgestellte Methode erlaubt Modifikationen bis zu 2Å
rmsd gegenüber der Ausgangspose. Bemerkenswerterweise nutzten
nicht einmal 5% der optimierten Docking Lösungen diesen Raum
aus. Diese zeigten durchschnittliche Abweichungen von etwa 1Å auf.
3. Bezogen auf den rmsd zur Kristallstruktur verbessert MiniMuDS
eine gegebene Konformation um etwa 0,1Å. Die besten Ergebnisse
wurden für bereits gut gedockte Posen mit einem ursprünglichen
rmsd zwischen 1 und 2Å beobachtet, die im Mittel um bis zu 0,3Å
verbessert wurden.
4. Es konnte gezeigt werden, dass die Überwindung der Einschränkun-
gen einer rein lokalen Suche die erzielte Rangliste verbessert wurde.
viiiIm Vergleich zu einer lokalen Optimierung wurden bis zu 4,7% bes-
sere Erfolgsraten bei der Erkennung nativ-ähnlicher Posen unter 2Å
rmsd auf Rang 1 erzielt. Für Posen unter 1Å lag die Verbesserung
bei 9,3%.
5. Betrachtet man nicht nur die bestbewertete Lösung, sonder die ge-
samte Rangliste, so konnte gezeigt werden, dass MiniMuDS die Tren-
nung zwischen nativ-nahen und falsch platzierten Posen deutlich ver-
bessert. Geometrien mit niedrigen rmsd Werten tauchen häufiger auf
den vorderen Positionen der Rangliste auf.
6. Die Berücksichtigung zusätzlicher flexibler Komponenten in der Op-
timierung ist mit MiniMuDS leicht zu bewältigen, wodurch die er-
zielten Ergebnisse deutlich verbessert werden können. Dies wurde
am Beispiel von flexiblen Protein Seitenketten und an der Bindung
beteiligter Wasser Moleküle gezeigt.
7. Es wurde gezeigt, dass es ausreichend ist, die zehn besten Lösungen
eines Docking Experiments zu Optimieren. Dadurch wurden durch-
gängig etwas bessere Ergebnisse erzielt als bei der Optimierung al-
ler fünfzig erzeugten Lösungen. Bei 80% geringerem Rechenaufwand
wurden so bis zu 4,7% bessere Erfolgsraten erzielt.
Besonders der letzte Punkt bestätigt, dass es empfehlenswert ist, sich
auf solche Posen zu konzentrieren, die bereits von einer anderen Scoring-
funktion gut bewertet wurden. So kann zusätzlich von einem Konsensus
Effekt profitiert werden.
Mit Blick auf die erzielten Ergebnisse muss die Anwendung zumindest
einer lokalen Optimierung dringend Empfohlen werden, bevor DrugScore
für Nachbewertungen herangezogen wird. Allerdings wird die Verwendung
einer darüber hinausgehenden Suchstrategie wie sie in MiniMuDS imple-
mentiert wurde nahe gelegt. Insbesondere bei kleineren Leitstrukturen ver-
besserte die vorgestellte Methode die Nachbewertungsergebnisse deutlich.
ix