02 PL-7155 Cours Mastère 2007-2008 (PREUVES)

Marylene

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¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾UNIVERSITE RENE DESCARTESFaculté de Pharmacie – MASTERE 2007-2008ECONOMIE DE LA SANTEL’Evaluation des Technologies L’Evaluation des Technologies Médicales: Les PREUVESProfesseur Robert LAUNOISREES Réseau d’Evaluation en Economie de la Santé28, rue d’Assas75006 Paris – FranceTel . 01 44 39 16 90 – Fax [phone]E-mail : [e-mail] - Web : www.rees-france.comPlaPlann du du CoursCoursLES PREUVESUne médecine fondée sur des preuves…Mais de quelles preuves s’agit il ?L’impasseChanger de paradigme ?LES METRIQUES Le traitement est-il efficace ?Est il utile pour le patient ?Combien ça coûte ?LES CRITERES DE JUGEMENTL’amélioration de la qualité des soinsLe retour sur investissementL’intérêt net de santé publique COMMENT ECLAIRER LA DECISION POLITIQUE ?Master Faculté de Pharmacie Paris V PL-7155/07-Robert Launois 21) UNE MÉDECINE FONDÉE SUR LES PREUVES…1SélectionLes Lois De La Preuve MédicaleForce des recommandationsQuestion poséeFaisceauRecherche de preuvesDocumentaireEtat actuel disponiblessystématiquedes connaissances des articlespertinentsmédicalesHiérarchie desSchémas d’étudesQuantité d’effet , convergence, pertinenceclinique des preuvesRapport B/RTransposabilitéJugements de valeursMaster Faculté de Pharmacie Paris V PL-7155/07-Robert Launois 4Stratégie de Recherche Stratégie de Recherche Revue Systématique Définir la question poséeExpliciter les critères d’éligibilité : PICO Population ...

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UNIVERSITE RENE DESCARTES Faculté de Pharmacie –MASTERE 2007-2008 ECONOMIE DE LA SANTE L’E M v é al d u ic at a i l o e n s: d  L e e s  s T  P ec R h E n U o V lo E g S ies   Professeur Robert LAUNOIS REES Réseau d’Evaluationen Economiede la Santé 28, rue d’Assas 75006 Paris –France Tel . [phone] –Fax [phone] E-mail: [e-mail]-Web : www.rees-france.com Plan du Cours LES PREUVES ¾ Une médecine fondée sur des preuves… ¾ Mais de quelles preuves s’agit il ? ¾ L’impasse ¾ Changer de paradigme ? LES METRIQUES ¾ Le traitement est-il efficace ? ¾ Est il utile pour le patient ? ¾ Combien ça coûte ? LES CRITERES DE JUGEMENT ¾ L’amélioration de la qualité des soins ¾ Le retour sur investissement ¾ L’intérêt net de santé publique Master Faculté C de O Phar M ma M cie E Par N is V T ECLAIRER LA PL D -71 E 55/ C 07 I -R S o I ber O t L N au   no P is OLITIQUE ? 1) UNE L M E É S D   E P C R I E N U E V  F E O S N … DÉE SUR 2 1

Les Lois De La Preuve Médicale Force des recommandations Question posée Faisceau Recherche de preuves Etat actuelDocumentaire disponibles systématique des connaissances des articles médicales pertinents Hiérarchie des Schémas d’études Quantité d’effet , convergence, pertinence clinique des preuves Rapport B/R Transposabilité Jugements de valeurs Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois4 Stratégie de Recherche Revue Systématique Définir la question posée Expliciter les critères d’éligibilité : PICO Population, intervention, comparateur, outcome Exploiter les bases documentaires Sélectionner les articles pertinents : deux lecteurs Apprécier la qualité de l’étude (validité interne-externe) Extraction des données selon une grille standardisée •Tables de données probantes Si nécessaire - •Synthèse Quantitative: •Estimation de l’hétèrogénéité •Recherche des Biais Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Indices d’Efficacité Thérapeutique Différence de risque Risque relatif Rapport des côtes Différences de Log OR Nombre de sujets à traiter Rapport de risques instantanés Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois 5 6 2

Les Risques de Conclusions Fausses En REALITE H A est vraie H  0 est vraie ( différence) (pas de différence) C O On rejette Bonne décision Probabilité  α/ Erreur N (1- β = Puissance) de 1èreespèce  H C 0 L(Différence) (fausse joie) U S I On ne rejette pas Probabilité β/ Erreur emè H de 2espèce Bonne décision O 0 N (pas de différence) (vraie frayeur)  (1- α ) S H A hypothèse contradictoire de ce que l’on veut démontrer : pas dedifférence Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois7 Diagramme de Sélection des Etudes Articlesidentifiés àla lecture du titre(n=959) exclus (n=796) Articles retenus pour la lecture de l’abstract (n=163) exclus (n=111) Articles sélectionnés pour lecture (n=52) exclus (n=23) Articles sélectionnés pour évaluation (n=29) Articles exclus RCTs retenus par critère de jugement, Survie globale (n=20), Temps jusqu’àprogression (n=14), Réponse (n=29), Survie à1an (n=24) Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Essais Randomisés Retenus Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois 29 essais 14,060 patients 8 9 3

Synthèse Quantitative Analyse Statistique des Réseaux de Preuves GC  GTC XP  GVP  2 GP  4 GV       VI  PV 2 VG GT  DC   2 DP GD  P  3  EP  2 VC  2  TP TC IP   2   2   CTB 3 # d’essais en comparaison directe X Comparateurs pertinents Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois10 Pourquoi des Comparaisons Indirectes La plupart des essais réalisés pour obtenir l’AMM sont faits contre Placebo. Toute les études économiques comparent des traitements actifs. Il est irréaliste d’imaginer que l’on puisse disposer à court terme d’essais comparant les 4 ou 5 traitements les plus couramment utilisés simultanément. La littérature scientifique admet le bien fondé de leur utilisation (Song 2003, Cadwell2005) Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois11 Typologie des Comparaisons Indirectes Comparaisons indirectes «naïves» ¾ On prend un bras dans deux essais différents et on les rapproche comme s’ils étaient issus d’un même essai ¾ «Raboutage» à éviter Comparaisons indirectes ajustées sur un dénominateur commun ¾ On travaille sur les différences d’effet par rapport à un comparateur commun, ce qui neutralise l’hétérogénéité des populations ¾ On mesure l’efficacité relative plutôt que le bénéfice absolu Mélange de comparaisons de traitements Méta analyse Bayésienne: différences d’effet + probabilités a priori + effet aléatoire Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois12 4

Comparaisons Indirectes Naïves Mesure des différences absolues de risques à partir de bras extraits d’ essais différents Par rapport à un comparateur identique dont les performances varient suivant les essais. Le résultat de référence choisi est arbitraire La randomisation est brisée A proscrire Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Comparaisons Indirectes Ajustées Estimation du risque  Comparaison indirecte Exemple relatif en termes de rapport de différence d’effet par rapport à un 3 essais randomisés traitement commun 2 comparant VP vs GP utilisé dans les différents 1 comparant VP vs DP essais exploités VP DPGP VPPermettent d’estimer la quantité d’effet DP vs GP Le risque relatif de G(P) vs D (P)et son IC  à  95% est calculé La méthode exige que le même traitement de référence V soit présent dans tout les essais Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois 31 41 Comparaisons Indirectes Ajustées d VD G V d GVd GD = d GV –d DV d DG D GD V On recherche l’efficacité relative de G par rapport à D en l’absence d’essai les comparant en tête à tête On peut les comparer indirectement en chaînant les informationsqui sont contenues dans les essais disponibles ¾ G vs V ¾ D vs V Par rapport à un comparateur pivot : la vinorelbine(Bucheret al) ¾ Log OR[GD]) = Log OR [GV] –Log OR [DV] Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois51 5

Mélanges de Comparaisons de  Traitements [ MCT] Analyse statistique d’un réseau de preuves Les risques relatifs et leur CI à 95% sont estimés par rapport à un numéraire défini par l’analysteen utilisant l’ensemble de l’information directement ou indirectement disponible dans les essais B vsC est estimé en utilisant A vsB –A vsC ; A vsB –A vsD –D vsC … Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois16 Comparaisons Directes ETIndirectes = MTC Comparaison directe Comparaison indirecte A B C ABC Mélange  t d r e a   it C e o m m e p nt a s r   aisons de  Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Conditions de Mise en Oeuvre 71 Les caractéristiques des essais analysés doivent être proches : ¾ Age, sexe ratio, performance statut ¾ Stade de gravité ¾ Schéma de l’étude, qualité méthodologique, durée du traitement ¾ Comparateur commun en termes de dose, de durée La taille absolue des effets observés doit être proche Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois81 6

WinBUGS (Window Bayesian Inference UsingGibbs Sampling)… PlaceboTraitementTraitementTraitement ABC Smith et alXX Jones et alXX Brown et alXX Green et alXX Possibilité de mobiliser toute les sources de données en exploitant un modèle bayésien de Monte Carlo par Chaîne de Markov ( MCMC) Le logiciel WINBugs moyenne toutes les quantités d’effets observées DIRECTEMENT ET INDIRECTEMENT dans les différents essais et propose une méthode d’approximation numérique des combinaisons d’effets possibles par échantillonnage successif pour simuler la loi de probabilitéà posteriori (La loi des variables cachées conditionnellement aux variables observées) Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois19 …Permet de Situer l’Innovation dans l’Arsenal Thérapeutique Existant P : 0.14 ( 0.03 ; 0.71 ) TP (175mg) : 0.89 ( 0.18 ; 4.32 ) GT : 0.94 ( 0.17 ; 5.10 ) GV : 1.20 ( 0.25 ; 5.68 ) GV-VI : 1.23 ( 0.23 ; 6.54 ) GC : 1.59 ( 0.32 ; 7.60 ) GD : 2.06 ( 0.41 ; 10.55 ) GP : 2.06 ( 0.62 ; 6.81 ) TP (200mg) : 2.99 ( 0.49 ; 18.29 ) VC : 3.17 ( 0.42 ; 23.54 ) TC : 3.35 ( 0.89 ; 12.69 ) DP : 3.44 ( 0.80 ; 14.51 ) VP/GP : 3.56 ( 0.47 ; 26.50 ) GTP : 3.56 ( 0.66 ; 18.98 ) GVP : 3.58 ( 0.82 ; 14.88 ) DC : 3.96 ( 0.73 ; 22.00 ) IP : 4.15 ( 0.81 ; 21.32 ) TP (135mg) : 4.63 ( 0.92 ; 22.89 ) EP : 4.69 ( 0.99 ; 22.14 ) BTC (15mg) : 5.66 ( 0.96 ; 34.82 ) VP : 6.16 ( 1.66 ; 22.85 ) 0.010.1110100 favors comparator favors XP Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Plan du Cours LES PREUVES ¾ Une médecine fondée sur des preuves… ¾ Mais de quelles preuves s’agit il ? ¾ L’impasse ¾ Changer de paradigme ? LES METRIQUES ¾ Le traitement est-il efficace ? ¾ Est il utile pour le patient ? ¾ Combien ça coûte ? LES CRITERES DE JUGEMENT ¾ L’amélioration de la qualité des soins ¾ Le retour sur investissement ¾ L’intérêt net de santé publique Master Faculté C de O Pha M rma M cie E Par N is V T ECLAIRER LA PL D -71 E 55/ C 07 I -R S o I ber O t L N au   no P is OLITIQUE ? 02 12 7

2) … MAIS DE QUELLES PREUVES S’AGIT-IL ? Algorithme de Classification des Etudes Étude descriptive–Étude normative NON Compara i ison     OUI exposée /  n n o o n n     e e x x p p o o s s é é e e     ? ? Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois Algorithme de Classification des Etudes Étude descriptive–Étude normative NON )1( Comparaison OUI exposée / non exposée ?momen A t  u et       s m u ê r  m le e  même Groupe ? NON A des ( m 2) oments différents et sur le même Groupe ? NON  )3( A des moments gr d o if u f p é e r s e   n et t   s  A s t u tr r i   b d u e t u i x o   n contrôlée ? IUO )4( Attribution aléatoire au risque ? IUO )5( Niveau de randomisation Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois 32 42 8

Algorithme de Classification des Etudes Étude descriptive–Étude normative NON )1( Comparaison OUI exposée / non exposée ?momen A t  u et       s m u ê r  m le e  même Groupe ? NON A des ( m 2) oments différents et sur le même Groupe ? NON A des ( m 3) oments différents sur deux groupes et Attribution contrôlée ? IUO NONEssai comparatif non )4( Attribution aléatoire randomisé au risque ? Randomisation OUI Individus par patient )5( Niveau de Randomisation par randomisation Centresgrapes Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois25 Algorithme de Classification des Etudes Étude descriptive–Étude normative NON Comparaison OUI (1) exposée / non exposée ? momen A t  u et       s m u ê r  m le e  même OUI Coupe transversale Étude Avant-Après Groupe ? NON )2( différe A n   t d s e   s e   t  m s o ur m  l e e n   t m s ême OUI Combien de mesures une Seule Groupe ? Avant-Après? plusieurs Séries Temporelles Interrompues NON )3( diff A é   r d e e n s t   s m  s o u m r  e d n e t u s x  NON Quels paramètres les événements ± Étude cas-contrôle groupes et Attribution les d   é g f r in o i u s p se es n   t ?     contrôlée ? les risques ± OUI Schéma d’Étude NON Schémas AAou STI de co d ho ’ r i t n e c   l a u v s e i c o   n c   r ? itères avec groupe contrôle Essai comparatif non (4) NON Attribution aléatoire randomisé au risque ? Randomisation OUI Individus par patient )5( Niveau de Randomisation par randomisation Centresgrapes Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois26 Algorithme de Classification des Etudes Étude descriptive–Étude normative NON )1( Comparaison OUI Au même OUI exposée / non exposée ?moment et sur le même Coupe transversale Étude Avant-Après Groupe ? NON )2( A des moments différents et sur le même OUI Combien de mesures une Seule Groupe ? Avant-Après? Séries Temporelles plusieurs Interrompues NON )3( diff A é   r d e e n s t   s m  s o u m r  e d n e t u s x  NON Quels paramètres les événements ± Étude cas-contrôle définissent groupes et Attribution les groupes ? contrôlée ? les risques ± IUO Schéma d’Étude NONSchémas AAou STI de cohorte avec critèresavec groupe contrôle d’inclusion ? IUO NON Cohorte rétrospective Prospective ? avec contrôle interne IUO (4) NONEssai comparatif non Attribution aléatoire Cohorte prospective  randomisé au risque ?avec contrôle interne Randomisation OUI Individus par patient )5( Niveau de Randomisation par randomisation Centres grapes Master Faculté de Pharmacie Paris VPL-7155/07-Robert Launois27 9